抗焦慮藥和抗抑郁藥AnxiolyticsandAntidepressants

KuBaoShan2004.2.26抑郁癥和焦慮癥基本知識

EssentialknowledgeofAnxietyandDepression

一.抑郁癥和焦慮相關知識

名詞解釋躁狂-抑郁癥（manic-depressivedisorder）為雙極情感性疾病，通常躁狂相和抑郁相集于一身，交替出現。假如僅呈單相性，則通常稱之為躁狂癥或抑郁癥。單胺學說（monoaminehypothesis）：躁狂癥是腦內單胺（主要指5-HT,NA)增多或活性過高，抑郁癥則是相反。

什么是憂郁癥？

輕微憂郁癥如疲勞、失眠、腸胃不適、持續的頭痛及背痛等等，可能被誤解為其他疾病。憂郁癥患者說話少且音調低、速度慢、動作少且慢、嚴重時僵呆，但有時出現急躁行為，甚或自殺行為。

憂郁的類型有兩種。一種是由于精神上受到打擊，而出現的過度反應；另一種并沒有特別的原因一生中，有三個時期較易得到憂郁癥，即青春期的后段，中年及退休后，老年人也較常出現憂郁癥。憂郁癥是一種可以治愈的疾病。80%至90%的憂郁癥患者可以通過專業治療而痊愈

為何會患上憂郁癥？

1.遺傳：50%經常患憂郁癥的人，有家族史。

2.大腦中的神經遞質失去平衡（單胺學說）：憂郁癥起因于腦部管制情緒的區域受干擾。

3.性格特質：自卑、悲觀、完美主義者及依賴性強者較易得到憂郁癥。

4.環境或社會因素：一連串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦決定，也會引發憂郁癥。

5.飲食習慣：食物顯著地影響腦部的行為。神經沖動傳導物質會受我們所吃的食物影響。6.憂郁癥可能由多種疾病造成：A

女士

我今年35歲，公司職員，近來晨起就覺得渾身不舒服，頭暈、乏力、無食欲。上班打不起精神，注意力不集中，常出紕漏。

自己診斷是得了“抑郁癥”，最近開始偷偷吃抗抑郁癥的藥物，心想：“今后總靠藥物頂著如何是好”。最怕讓公司的同事看出來，盡管內心苦悶，還要強裝什么事也沒有。真恨自己，不時頭腦中會閃出“死了算了，早晚要被這個世道淘汰出局”。B君（高１學生）

從小就一心要做個好孩子、好學生。在父母嚴厲的管教下，愿望很快實現。

小學、中學一直是班級和年級的學生委員，學習、品行無一不是模范，贊揚之聲不絕于耳。

但最近感到很苦惱，壓抑得透不過氣來，完全沒有了自信心，甚至連獨自出門辦一件事的勇氣都沒有。

每天都象在演戲，扮演著一個實在不想再當下去的“好學生”。

焦慮癥的相關知識1.廣泛性焦慮癥2.驚恐發作(1和2為焦慮性神經癥)3.各種恐怖癥4.強迫性神經癥焦慮性神經癥（簡稱焦慮癥）。是以焦慮為主要特征的神經癥。本癥分為廣泛性焦慮和驚恐障礙兩種形式。（1）廣泛性焦慮癥：以經常或持續的，無明確對象或固定內容的緊張不安，或對某些問題過分擔心或煩惱。伴有植物神經功能亢進，運動性緊張和過分警惕。（2）驚恐發作：是以反復出現強烈的驚恐狀態，伴頻死感或失控感，可有嚴重的植物神經癥狀（窒息感，心悸等）。

C.公司職員去年，在公司突然心慌、心臟似乎要跳出來,呼吸困難、幾乎要憋死,手腳麻木。叫來急救車，送到醫院搶救。醫院檢查未見異常，診斷“神經官能癥”。吃藥能夠控制，停藥就容易犯病。整天生活在恐怖之中。恐懼癥癥的定定義和和分類類：以對某某一特特殊物物體或或情境境產生生持續續的，，不合合理的的恐懼懼的神神經癥癥性障障礙，，常伴伴有植植物神神經功功能紊紊亂，，因回回避害害怕的的對象象，或或情境境。明知知這這種種恐恐懼懼過過分分、、不不正正常常并并且且無無必必要要，，但但不不能能自自制制，，無無法法擺擺脫脫。。恐懼懼癥癥的的分分類類：：廣場場恐恐懼懼懼懼癥癥社交交恐恐懼懼癥癥（（對對視視恐恐怖怖、、赤赤面面恐恐怖怖））學校校恐恐怖怖癥癥恐高高癥癥性恐恐懼懼廣場場恐恐懼懼癥癥廣場場恐恐懼懼癥癥:害害怕怕在在公公共共的的街街道道、、廣廣場場、、商商店店或或公公共共交交通通工工具具中中露露面面,甚甚至至害害怕怕對對這這些些環環境境的的任任何何聯聯想想。。患者者為為回回避避這這些些環環境境,完完全全被被困困在在家家中中，，工工作作生生活活、、社社交交活活動動大大受受影影響響，，痛痛苦苦不不堪堪。。主要要癥癥狀狀：害害怕怕外外出出、、害害怕怕人人群群、、街街道道、、商商店店、、害害怕怕空空曠曠的的廣廣場場、、田田野野、、大大海海；；害害怕怕封封閉閉的的空空間間如如：：電電梯梯、、電電影影院院、、教教堂堂、、課課室室、、地地鐵鐵、、隧隧道道；；害害怕怕火火車車、、公公共共汽汽車車、、輪輪船船或或飛飛機機；；害害怕怕懸懸空空的的長長橋橋或或吊吊橋橋。。最后后是是害害怕怕獨獨自自留留在在家家中中或或獨獨自自離離家家外外出出。。D.大學學二二年年級級學學生生對人人緊緊張張，，越越是是面面對對陌陌生生人人越越嚴嚴重重，，越越是是做做好好準準備備的的談談話話越越狼狼狽狽：：肢體體僵僵硬硬、、臉臉紅紅、、心心跳跳、、口口吃吃、、手手顫顫抖抖。。因因此此，，不不敢敢一一個個人人進進飯飯館館吃吃飯飯，，不不愿愿去去學學生生食食堂堂就就餐餐。。最最近近記記憶憶力力明明顯顯下下降降。。一想想到到將將來來求求職職和和工工作作就就害害怕怕，，惶惶惶惶不不可可終終日日。。求求助助。。兒童童抽抽動動——穢穢語語綜綜合合征征(Tourette’’ssyndrome)又稱稱進進行行性性、、多多發發性性抽抽動動障障礙礙。。主要要以以兒兒童童的的面面部部、、手手足足以以及及身身體體不不由由自自主主地地抽抽動動，，異異常常發發聲聲及及猥猥穢穢語語言言為為特特征征的的綜綜合合征征候候群群。。抽動動部部位位常常見見于于面面部部，，如如擠擠眉眉、、眨眨眼眼、、口口角角抽抽動動、、肩肩部部和和上上下下肢肢體體抽抽動動，，干干咳咳、、吼吼叫叫、、不不自自主主地地發發聲聲、、罵罵人人或或罵罵臟臟話話。。多發發于于5——8歲歲的的兒兒童童，，14——16歲歲的的青青少少年年仍仍有有發發作作。。強迫迫性性神神經經癥癥（（簡簡稱稱強強迫迫癥癥））反復復、、持持久久的的強強迫迫觀觀念念或或強強迫迫動動作作為為主主要要癥癥狀狀。。明明知知是是不不合合理理，，但但不不能能擺擺脫脫，，使使病病人人感感到到痛痛苦苦。。1.強強迫迫癥癥狀狀：強迫迫思思維維、、強強迫迫意意向向、、強強迫迫行行為為等等，，有有的的與與精精神神因因素素有有聯聯系系，，內內容容不不荒荒誕誕離離奇奇，，病病人人自自知知力力存存在在，，無無其其它它精精神神病病和和明明顯顯精精神神衰衰弱弱性性格格特特征征。。2.藥藥物物治治療療(1)首首選選氯氯丙丙咪咪嗪嗪。。（2）SSRI，，如氟西汀汀，帕羅西西汀等。（3）強迫迫癥伴嚴重重焦慮者合合并使用氯氯硝安定。。二抗抑郁藥Antidepressants單胺學說背背景和內容容：1951年年發現抗結結核藥isoniazid（（異煙肼））、iproniazid（（異丙煙肼肼），使抑抑郁癥病人人情緒高漲漲，1952年發現現iproniazid抑制制MAO，，后用于治治療抑郁癥癥；50年代用用利血平治治療高血壓壓，結果25%有抑抑郁狀態，，后證明reserpine是單胺排排空藥；增加腦內單單胺特別是是NE和5-HT的的藥抗抑郁郁有效。提出：抑郁癥是腦腦內NE和和5-HT功能降低低。抗抑郁藥發發展概況：：（1）早期期MAOIisoniazid等，現現在嗎氯貝貝胺。（2）三環環抗抑郁藥藥，抑制NA和5-HT再攝取取，效果好好不良反應應多（與，M，，H1受體阻斷有有關）。常用藥藥有imipramine,amitriptyline,doxepin（3）選擇擇性抑制NA再攝取取（第二代，，或四環類類）。作用用稍弱，但但不良反應應少。mianselin(米安色林林)，maprotiline(馬馬普替林)。（4）選擇擇性5-HT攝取抑抑制劑（SSRI，第三三代）。作作用好，應應用面廣。。氟西汀(fluoxetine),兼有5-HT2激動作用，，食欲抑制制氟伏沙明（fluvoxamine））對強迫癥癥，驚恐性性障礙，社社交恐懼等等有效。影影響受體，有有低血壓，，心動過速速等。帕羅西汀（paroxetine）,對恐懼癥癥有效，但但有M受體體阻斷作用用。舍曲林（sertraline）,對強迫癥癥也有效。。有DA釋釋放作用，，可引起激激越。（5）新型型抗抑郁藥藥NA和特異異5-HT抗抑郁藥藥（NASSA）），促進NA和5-HT突觸傳傳導，效果果好，副作作用少。米氮平（mitrazepine））,促進NA和5-HT釋放放，阻斷5-HT2，3受體。抗抗抑郁，抗抗焦慮，改改善睡眠。。5-HT，，NA再再攝取抑制制劑文拉法新（venlafaxine））,效果類類似三環類類，但不影影響，M，H受體，副副作用少。。但有再生生障礙貧血血報道。5-HT2受體拮抗劑劑奈法唑酮（nafazodone）,效果類似似SSRI，但對抑抑郁癥伴有有焦慮，失失眠，性欲欲下降有優優勢。常用抗抑郁郁藥（Antidepressants））再攝取抑制制劑（Reuptakeinhibitors）:阿米替林（（amitriptyline）,氯氯米帕明（（clomipramine）,地地昔帕明（（desipramine））,米帕帕明（imipramine）,去去甲替林（（nortriptyline）,曲曲唑酮（（trazodone）,氟氟西汀（（fluoxetine）,氟伏沙沙明（fluvoxamine）,奈奈法唑酮酮（nefazodone））,帕羅羅西汀（paroxetine）,舍舍曲林（（sertraline）,西酞普蘭蘭（citalopram）MAO抑制制劑（MAOihibitors））:苯環丙胺（（tranylcypromine））,苯乙肼肼（phenelzine））,嗎氯氯貝胺（moclobemide）其它機制:安非拉酮（（bupropion）,米米爾塔扎扎平（mirtazapine）抗抑郁藥藥藥效的評價價：根據抗抑郁郁藥的基本本藥理作用用，選擇神神經化學、、電生理學學、細胞和和分子生物物學方法進進行綜合評價。(1)單單胺重吸收收阻斷和單單胺氧化酶酶抑制后，，突觸間隙中中單胺遞質濃濃度增高。利用體內、、外的方法法測定單胺及其代代謝物的含含量、釋放放和重吸收收等。采用核團電位測測定法，觀測藥物物對電位的的影響。(2)長長期用藥后后，許多抗抗抑郁藥可可以使腦內內受體，如如β2、α2和5-HT2等受體下調調，用放射性配體體結合法測定受體最最大結合量量。目前研發的的熱點仍在在5-HT受體上1/5-HT1A受體配體藥藥物：以Buspirone為代表表的5-HT1A部分激動劑劑兼具抗抑抑郁和抗焦焦慮作用。。2/5-HT1B/D配體藥物：5-HT1B/D和5-HT1A受體一樣，屬屬于自調前突突觸受體，因因此發展5-HT1B/D受體拮抗劑也也是藥學家發發展抗抑郁劑劑的方向，目目前在研的有有拮抗劑GR127953和反向激激動劑SB222553、SB224289等等。3/5-HT2A受體拮抗劑：抗抑郁劑mianserin(米安色林)和mirtazapine(米爾扎平)都有5-HT2A受體拮抗作用用。它們都有有可增加腦內內單胺水平。。一些學者試試圖從5-HT2A受體拮抗劑中中發展抗抑郁郁劑，在研的的有MDL100907和兼具5-HT重吸收收阻斷作用的的YM992等。4/5-HT2C受體配基藥物物：化合物SD228357、SB-243213在動物模型上顯顯示抗焦慮和和抗抑郁作用用，但它們屬屬于5-HT2C受體反向激動動劑。5/其他5-HT受體配配基藥物：Fibarerin(BIMT-17)是一一個皮層突觸觸后5-HT1A受體激動劑，，兼具5-HT2受體拮抗作用用，在動物模模型上顯示抗抗抑郁和抗焦焦慮作用，起起效時間較快快，正在發展展研究中。6/目前較較受矚目的有有：P物質NK1受體、興奮性性氨基酸受體體特別是NMDA受體，，此外還有CRF、神經經肽Y、GABA受體等等。其中，有人預預測P物質NK1受體拮抗劑可可能是抗抑郁郁劑反展的下下一個突破點點。抑郁癥的機制制研究1/發病與與腦內受體功功能改變有關關，即長期神神經遞質的異異常改變，引引發受體功能能產生適應性性（adaptation）改變。2/受體本本身的數量和和密度的改變變，還會累及及受體后信號號轉導功能,甚至基因轉轉錄過程。3/抑郁癥癥下丘腦—垂垂體—腎上腺腺（HPA）軸負反饋失失調,常伴有有高皮質酮血血癥，地塞米米松（dexamethasone）不能反饋性性降低，表明明郁患者HPA軸功能亢亢奮，且失去去了負反饋調調節機制。4/海馬神神經元存在皮質酮受受體—負反饋饋調節HPA軸功能.受體功能受損損后，HPA軸變成脫抑抑制狀態。長期應激可引發垂體、、腎上腺的肥肥大，海馬受受體密度下調調和海馬細胞胞死亡。高皮質酮血癥癥—減少5-HT合成，降降低5-HT神經功能，，而NE神經經功能增強，，導致二者功功能平衡的失失調。5/抑郁癥的的細胞分子機機制a/信號轉導水平平上，抗抑郁郁劑長期用藥藥后引起G蛋蛋白偶聯受體體的腺苷酸環環化酶AC-cAMP-PKA信號通路活性性增強.PLC-PKC信號通路的活活性降低.據此提出：AC-PKA與PLC-PKC信號號轉導平衡失失調是抑郁癥發發病的機制.b/在基因轉錄水水平上，cAMP做為第第二信使，它它激活相應的的功能蛋白CREB（cAMP反應應元件蛋白）），抗抑郁劑劑慢性用藥后后，海馬中CREB的mRNA含量量增加，腦源源性神經生長長因子（BDNF）受體體mRNA也也增加.抗抑郁藥的其其它臨床應用用OtherClinicalUsesofAntidepressantsTherapeuticusesofantidepressants1.majordepression2.Psychiaticdisorderrelatedtomooddisorder3.Attentiondeficithyperactivitydisorder（注意缺陷障障礙，imipramine,desipramine,nortriptyline））4.Ticdisorder（抽動障礙，，與多動癥和和抽動-穢穢語綜合癥Tourette’ssyndrome有關，desipramine,nortriptyline，有效）5．Severeanxietydisorder：includingpanic-agoraphobiasyndrome,generalizedanxietydisorder（廣泛性焦慮慮障礙）,socialphobia（社交恐怖））andobsessive-compulsivedisorder（強制性障礙礙）6.Managementofpost-traumaticstressdisorder（SSRI最最有效，特點點：anxiety,startle,painfulrecollectionofthetraumaticevent,anddisturbedsleep）7.Panicdisorder：tricyclicantidepressants,MAOIs,high-potencybenzodiazepines（alprazolam,clonazepam,lorazepam））,areeffectiveinblockingtheautonomicexpression8.Chronicpaindisorder：includingdiabeticandotherperipheralneuropathicsyndrome（tricyclicantidepressants:amitriptyline,clomipramine）9.Fibromyalgia（纖維肌肌痛），Pepticulcer,Irritablebowelsyndrome（腸腸道易激綜合合征），Migrain,Sleepapnea（睡眠窒息息）三抗焦慮藥藥Anxiolytics常用抗焦慮藥藥Anxiolytics苯二氮卓類Benzodiazepine(BDZ)丁螺環酮類Buspirone（丁螺環酮））Ipsapirone（伊莎匹隆））Gepirone（吉吡隆）Tiospirone(替螺酮)丁螺環酮類Buspirone:5-HT1Areceptorpartialagonist.特點：用于輕輕度和中度焦焦慮（廣泛性性焦慮），有一定抗抑郁郁作用。對恐怖性焦慮慮和強制性障障礙（強迫觀觀念-強迫癥癥）無效。無抗驚厥作用用，無耐受性性，無成癮性性，對其它藥藥無干擾。其它具有抗焦焦慮的藥物：certainanticholinergicagents,antihistamines,-adrenergicreceptorantagonists.TreatmentofAnxietyAnxiety主要是是精神神經疾疾病伴隨的癥癥狀，以及其其他疾病伴隨隨癥狀，但有有時其他疾病病癥狀不明顯顯。Thehypotheses:Overactivityofadrenergicsystemordysregulationofserotonergicsysteminthebrain.SSRIandBDZsaremostcommonlyusedfor臨床常見焦慮慮-generalizedanxiety。SomehighpotencyBDZs（alprazolam,clonazepam,lorazepam）areeffectiveinsevereanxietywithstrongautonomicoveractivity（panicdisorder）.SSRI:也用于obsessive-compulsivedisorder（強強制性障礙））金絲桃提取物物（hypericum或或St.John’sWortextracts）抗抑郁作用。。逍遙散—抗抑抑郁作用其中兩種中藥藥具有明顯抗抗抑郁作用，，3種成分具有有應用前景。。四抗抑郁郁藥抗焦慮藥藥研究動物模型AnimalModelsforResearchingAntidepressantsandanxiolytics抑郁癥動物模模型動物模型可以以將臨床治療療學與基礎研研究聯系起來來。通過動物模型型對于揭示抑抑郁癥的發病病機制和臨床床表現具有重重要意義.理想的動物模模型有助于尋尋找和篩選治治療抑郁癥的的藥物。到目前為止，，已有20多多種方法可以以用作抑郁動動物模型的制制備：應激模型，孤養動物模型型,神經生生化模型，轉基因動物等，１應激模模型1.1行為為絕望動物模模型，特點:簡單單，快速，敏敏感等，用于于抗抑郁藥的的初篩。1.2獲得得性無助動物物模型，特點:對抗抗抑郁藥高度度敏感，可用用于藥物篩選選，也用于研研究作用機制制。1.3未預預知的長期應應激刺激動物物模型，特點:類似似于人的抑郁郁癥,用于藥藥物篩選及疾疾病和藥物的的機制的研究究。1.5苯丙丙氨戒斷模型型，可以作為研研究躁郁癥動動物模型的基基礎。2神經生化模型型2.1嗅球球切除動物模模型，用于抗抑郁郁藥的次篩選選以及作用機機制的研究。。2.2利血血平拮抗模型型，用于抗抑郁郁藥篩選。2.35－HTP誘誘導的甩頭行行為模型，用于研究篩篩選作用于5－HT系統統的抗抑郁藥藥。2.4小鼠鼠育亨賓增強強模型，用于觀察藥藥物對NE能能神經傳遞的的作用。2.5高劑劑量阿撲嗎啡啡的拮抗模型型，用于篩選抑抑制NA再攝攝取或能興奮奮和－腎上腺能受受體的藥物。。2.6電刺刺激小鼠角膜膜誘發的不動動狀態動物模模型，可作為一種種比較理想的的抗抑郁藥物物研究和篩選選。3.轉基因動物模模型3.1Fawn－Hooded（FH）大鼠鼠，該模型可以以作為抗抑郁郁藥研究和篩篩選。3.2WistarKyoto（wky）大鼠，該模型可以以用來研究抑抑郁癥患者的的基因遺傳。。3.3FlinderResistantLine（FSL）大鼠，此大鼠可以以研究抑郁癥癥的膽堿能假假說。3.4TryonMazeDull（TMD）大鼠鼠，該模型可以以用來研究抑抑郁癥的發病病原因。Isolation-inducedaggressioninmutantmicelackingthe5-HT1Breceptor.Malemicewereisolatedfor4weeks（3種小鼠：：野生型，純純合子，雜合合子）4孤養或分養模模型4.1靈長長目動物母仔仔分離模型，，可作為抗抑抑郁藥的初篩篩。4.2孤養養小雞動物模模型，可作為為抗抑郁藥的的初篩。4.3大鼠鼠的孤養動物物模型，作為為抗抑郁藥的的初篩。5.其他動物模型型5.172s低頻率差差式強化程序序模型，該模模型可用于抗抗抑郁藥的篩篩選和研究。。5.2地鼠鼠的壓抑模型型，此動物模模型用來揭示示抑郁患者腦腦內的神經生生化機能變化化。理想的動物模模型應該對臨床的的有效藥物及及方法有較高高的特異性，，無假陽性，，不受其他中中樞作用藥物物（如阿托品品和苯丙胺在在多種動物模模型中呈假陽陽性反應）影影響，藥物作作用時程（兩兩個星期左右右）接近臨床床。早期的動物模模型,只起著著篩選具有專專一神經化學學作用的抗抑抑郁藥的作用用，只能作為為初篩的手段段。但是目前的動動物模型，也也只能表現抑抑郁癥的某一一方面的癥狀狀，因此進行行對抗抑郁藥藥藥效評價時時，往往要求求多個動物模模型進行實驗驗。抗抑郁藥研究究的動物模型型(舉例)應激模型1.大鼠強強迫游泳實驗驗(forcedswimmingtest)動物物在惡劣環境境下不能逃逸逸時，便出現現行為絕望(behaviouraldespair)，處于一種種不動狀態（（immobility）是一種有有效地評價抗抗抑郁藥的大大鼠抑郁模型型。2.小鼠懸懸尾法（tailsuspensiontest），另一種種行為絕望法法。實驗方法：將將小鼠倒懸在在實驗小室內內，觀察5分分鐘內不動時時間。抗抑郁藥可減減少不動時間間，中樞興奮奮劑在有運動動興奮作用的的劑量下，也也呈假陽性。。３.大鼠獲得得性無助法(learnedhelplessness)大鼠遭受無法法逃避的電擊擊以后，將其其放在可以逃逃避電擊的環環境下，呈現現逃避(escape)行為障礙.檢測抗抑郁藥藥的翻轉效應應（1）實驗裝裝置：電擊訓訓練裝置：不不可逃避電擊擊箱.檢測行為缺欠欠的裝置：可可用大鼠穿箱箱(Shuttlebox)，或或使用跳臺(stepdown)箱．（2）實驗方方法：選用雄雄性大鼠，單單個放在電擊擊箱給予電擊擊，持續40-60分。。電擊后形成成的逃避行為為缺欠，可持持續數日甚至至數周。4-7天給藥藥法檢測藥物物的作用．４.不可予測測性長期應激激實驗（chronicunpredictablcstress）大鼠在遭受長長期應激后出出現一系列情情緒性行為改改變，如自發發活動減少、、學習能力下下降、食欲減減退。、快感缺失（（anhedonia））.（1）應應激儀器：電電擊、振蕩、、光刺激、聲聲、寒冷、禁禁食、禁水、、傾斜45°°的飼養籠、、濕籠等。（2）藥效測測定：自發活活動用開場箱箱（openfieldbox），逃避行行為用穿梭箱箱（shuttlebox），快快感缺失用飲飲蔗糖水量。。應激和用藥時時間特續3－－5周，