化療相關性口腔黏膜炎肖淑欣血液淋巴瘤科化療相關性口腔黏膜炎肖淑欣血液淋巴瘤科1化療相關性口腔黏膜炎(chemotherapy-inducedoralmucositis，OM)：化療所致的口腔黏膜炎癥性和潰瘍性病變，表面有偽膜覆蓋，多見于頰部及咽壁兩側、口唇、口角、牙齦及舌面、舌邊緣等處，是化療中常見的毒副作用之一。定義化療相關性口腔黏膜炎(chemotherapy-indu2發病率接受標準劑量化療的患者約40%發生口腔黏膜炎，而接受大劑量化療的患者超過70%發生口腔黏膜炎，其中有20%以上發展成重度黏膜炎。潰瘍常常引起疼痛，影響患者的生活質量，嚴重者進食、喝水、吞咽困難，甚至無法言語，導致營養不良，機體免疫力下降，繼發全身感染，影響腫瘤治療時機。發病率接受標準劑量化療的患者約40%發生口腔黏膜炎，而接受大3OM高危人群1)惡性血液病患者(如白血病、淋巴瘤)2)使用抗代謝類藥物化療的患者;3)有牙周疾病、口干癥或口腔疾病的患者4)化療期間有腎臟疾病或腎功能差的患者5)營養狀況差的患者。OM高危人群1)惡性血液病患者(如白血病、淋巴瘤)4臨床表現OM初期表現為白斑，繼而出現觸之疼痛的紅斑、黏膜破潰糜爛，形成一個或數個大小不等的潰瘍，其周圍紅腫、疼痛，嚴重時黏膜廣泛糜爛，可達咽及食管，甚至可達肌層，表面覆蓋一層偽膜。其中，口腔潰瘍是口腔黏膜炎的主要表現形式，潰瘍導致部分神經末梢暴露，常使患者感到不同程度的疼痛。臨床表現OM初期表現為白斑，繼而出現觸之疼痛的紅斑、黏膜破潰5發病機制OM的發病機制錯綜復雜，至今仍尚未完全闡明。Sonis等提出黏膜炎的發生是由上皮細胞介導及黏膜下層組織和細胞發生的一系列動態生物行為或反應。黏膜炎的發生分為啟動期、早期損傷反應期、信號放大期、潰瘍期及愈合期。發病機制OM的發病機制錯綜復雜，至今仍尚未完全闡明。61)啟動期黏膜組織暴露于化療藥物中，導致細胞DNA損傷和非DNA損傷。DNA損傷直接破壞上皮細胞和黏膜下組織，釋放活性氧(reactiveoxygenspecies，ＲOS)。ＲOS可以破壞細胞、組織和血管，激活一系列轉錄因子，導致進一步生物學行為或反應。非DNA損傷包括神經酰胺合酶水解細胞膜脂質，破壞細胞膜，高水平的神經酰胺參與細胞凋亡。此外，化療后成纖維細胞內的金屬蛋白酶被釋放出來，導致內皮下基質和內皮細胞遭到破壞。1)啟動期黏膜組織暴露于化療藥物中，導致細胞DNA損傷和非72)早期損傷反應期此期DNA鏈斷裂激活信號轉導途徑，轉錄因子P53和核因子-κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)被激活。NF-κB是最重要的轉錄因子，激活其他轉錄因子導致腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-1β等促炎因子產生，高水平的炎性因子引起組織和內皮的損傷，從而導致內皮細胞受損和死亡。2)早期損傷反應期此期DNA鏈斷裂激活信號轉導途徑，轉錄因83)信號放大期促炎因子不僅破壞內皮細胞的表面，而且通過正反饋調節系統進一步擴大黏膜損傷。TNF-α不僅激活NF-κB，而且激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)，繼而激活兩面神激酶(januskinase，JNK)。JNK可以調節負責轉錄過程的激活子蛋白-1(activatorprotein-1，AP-1)，最終激活caspase3，導致細胞凋亡。TNF-α還可以激活神經磷脂酶，通過神經酰胺途徑導致細胞凋亡。3)信號放大期促炎因子不僅破壞內皮細胞的表面，而且通過正反饋94)潰瘍期損傷和死亡的細胞發生萎縮脫落，潰瘍形成，黏膜屏障破壞，導致細菌感染。細菌的細胞壁可以激活更多的促炎因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6等，導致進一步組織損傷。此期患者癥狀很重，一般發生在中性粒細胞減少時期，即化療后7～14d。4)潰瘍期損傷和死亡的細胞發生萎縮脫落，潰瘍形成，黏膜屏障破105)愈合期黏膜下的細胞外基質發出不同信號，上皮組織遷移、增殖和分化，正常菌群開始重建。5)愈合期黏膜下的細胞外基質發出不同信號，上皮組織遷移、增殖11診斷和鑒別診斷OM的診斷包括臨床表現、化療藥物使用史、潰瘍出現時間及部位。OM臨床表現為口腔黏膜潮紅、水腫、紅斑、水皰、潰瘍和感覺麻木等，一般出現在化療后7～14d，多位于軟腭、舌體及頰黏膜等部位。真菌、病毒感染和移植物抗宿主病(Graft-versus-hostdisease，GVHD)易誤診為OM。潰瘍表面覆蓋一層偽膜，易誤診為念珠菌感染，病毒感染所致黏膜炎部位局限，多位于硬腭、齦溝及舌背，且常伴有發熱。粒細胞減少患者可通過細胞培養及脫落學檢查來明確是黏膜炎還是病毒感染或真菌感染。GVHD病主要發生在異基因造血干細胞移植后造血重建過程中，口腔黏膜呈苔蘚樣改變，常伴隨口干癥狀。診斷和鑒別診斷OM的診斷包括臨床表現、化療藥物使用史、潰瘍出12分級標準世界衛生組織(WorldHealthOrganization，WHO)分級標準WHO制定的抗癌藥急性及亞急性毒性反應分級標準為:0級:口腔黏膜正常;Ⅰ級:口腔黏膜紅斑和咽痛;Ⅱ級:口腔潰瘍，能進食固體食物;Ⅲ級:口腔潰瘍，能進食流食;Ⅳ級:口腔潰瘍，不能進食，需腸外或腸內營養支持。Woo等［8］將上述分級標準改良，半定量分為0～Ⅳ級:0級:口腔黏膜完整，無疼痛;Ⅰ級:口腔黏膜有1～2個直徑＜1．0cm潰瘍，輕度疼痛，不影響進食;Ⅱ級:口腔黏膜有1個直徑＞1．0cm潰瘍和數個小潰瘍，疼痛加重，能進半流質飲食;Ⅲ級:口腔黏膜有2個直徑＞1.0cm潰瘍和數個小潰瘍，疼痛明顯，只能進流質飲食;Ⅳ級:口腔黏膜有2個以上直徑＞1.0cm的潰瘍和(或)融合潰瘍，疼痛劇烈，不能進食。分級標準世界衛生組織(WorldHealthOrga13美國國家癌癥研究所不良事件通用標準分級標準依據美國癌癥協會所建立的抗癌藥物常見毒性不良反應標準將OM分為5級:1級:無痛性紅斑或輕微疼痛，不需要藥物治療;2級:中度疼痛，不需要藥物治療，但患者需改變飲食結構;3級:重度疼痛，需要藥物治療;4級:嚴重威脅生命，急切需要藥物治療;5級:死亡。美國國家癌癥研究所不良事件通用標準分級標準依據美國癌癥協會所14口腔黏膜炎評分分級標準口腔黏膜評分系統常用于評估OM，主要評估上唇、下唇、頰黏膜(左、右側)、舌體(左、右側)、舌底、軟腭、硬腭9個部位的潰瘍面積大小和紅斑嚴重程度，精確度較高，但是比較復雜，耗時耗力。口腔黏膜炎評分分級標準口腔黏膜評分系統常用于評估OM，主要15OM防治進展目前防治OM的措施主要包括:減輕化療藥物對黏膜的損傷、清除氧自由基、抑制炎性介質、促進黏膜愈合、抑制細菌生長及止痛等對癥支持，以減輕OM對患者造成的嚴重影響。OM防治進展目前防治OM的措施主要包括:減輕化療藥物對黏16大多數的標準集中于口腔癥狀、體征和功能障礙。目前尚缺乏客觀評定OM的儀器和方法，這些分級雖然帶有一定的主觀性，但在口腔黏膜炎臨床試驗研究中具有特殊的價值。大多數的標準集中于口腔癥狀、體征和功能障礙。目前尚缺乏客觀評17生長因子和細胞因子帕利夫明(Palifermin)即重組人角質化細胞生長因子1(recombinanthumankeratinocytegrowthfactor-1，rhKGF-1)，能與酪氨酸激酶受體纖維母細胞生長因子受體2b(fibroblastgrowthfactorreceptor2b，FGFＲ2b)特異性結合，刺激上皮細胞增殖、分化。當人體上皮細胞損傷時，角質化細胞生長因子(keratinocytegrowthfactor，KGF)產生增多。KGF可以上調谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽-S轉移酶等解毒酶，減少ＲOS對細胞的損傷，解毒酶激活或上調DNA多聚酶、蛋白酶C和酪氨酸激酶，阻止DNA鏈的破壞。KGF通過調節凋亡和抗凋亡因子抑制上皮細胞凋亡，從而阻止細胞損傷。此外，細胞因子IL1、IL-6和TNF-α也在黏膜炎的形成中發揮重要作用。KGF下調Th1分泌促炎因子TNF-α和干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)，上調Th2分泌的細胞因子IL-4和IL-13。生長因子和細胞因子帕利夫明(Palifermin)即重18帕利夫明是第一個特異性改善大劑量化療所致黏膜毒性的藥物，已被美國食品藥品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批準使用。多國癌癥支持治療協會/國際口腔腫瘤協會(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer/InternationalSocietyforOralOncology，MASCC/ISOO)指南推薦在預處理前3d和移植后3d使用帕利夫明(60μg/kg/d)，預防血液腫瘤患者自體移植中大劑量化療和全身放療(totalbodyirradiation，TBI)所致口腔黏膜炎。在異基因HSCT中，關于帕利夫明的療效仍處于研究觀察中，主要顧慮在于對GVHD病的影響。rhKGF-1是目前最具前景的藥物，但是價格昂貴，僅對自體移植有確切療效，尚未廣泛應用，且缺乏長期隨訪觀察研究。帕利夫明是第一個特異性改善大劑量化療所致黏膜毒性的藥物，已被19重組人粒

/巨噬細胞集落刺激因子(rhGM-CSF)近年來發現rhGM-CSF在黏膜潰瘍創面愈合中發揮重要作用。敬雪明等應用rhGM-CSF混懸液涂布血液腫瘤OM患者潰瘍處，治療效果明顯優于常規替硝唑漱口液。律娜等按照國際循證醫學標準檢索研究文獻進行分析，表明GM-CSF治療口腔黏膜炎可明顯縮短潰瘍愈合時間，總有效率達90%以上。國外關于GM-CSF防治OM的療效一直存在爭議，MASCC/ISOO指南不推薦使用GM-CSF漱口預防HSCT中OM。重組人粒

/巨噬細胞集落刺激因子(rhGM-CSF)近年來20重組人表皮生長因子

(rhEGF)rhEGF能與人表皮細胞膜上的EGF受體結合，加速創面肉芽組織的生成和上皮細胞的增殖，促進上皮細胞遷移、增殖、分化，加速創面愈合。馬姍等將金因肽(主要成分為rhEGF)噴于潰瘍面上，每日4次，治療有效率為95．5%。Kim等發現rhEGF口腔噴霧可減輕3、4級(重度)OM的嚴重程度，3級以上OM發生吞咽和喝水困難明顯減少，使用嗎啡類止痛藥時間明顯縮短。但是，EGF和EGF類似肽在人類腫瘤細胞過度表達，可能參與腫瘤的發病機制。因此，局部使用rhEGF可能有使腫瘤生長的風險。重組人表皮生長因子

(rhEGF)rhEGF能與人表皮細胞21．局部冷凍療法局部冷凍療法能使口腔溫度下降，減緩局部血液流速，使化療藥物從血管中轉移至組織間隙被稀釋，從而減少藥物對黏膜的刺激，減少OM的發生。Katranci等發現口腔冷凍療法可減輕氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)所致OM的嚴重程度，特別是化療第7～14天。Peterson等［18］表明口腔冷凍療法預防-FU和大劑量美法侖所致OM有效。目前尚未見口腔冷凍療法預防除5-FU和馬法蘭外化療所致OM的有效性研究。．局部冷凍療法局部冷凍療法能使口腔溫度下降，減緩局部血液流22低強度激光療法（LLLT）可以促進傷口愈合，顯著減少中性粒細胞浸潤及抑制環氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)表達而發揮抗炎作用，縮短潰瘍持續時間和愈合時間，減輕潰瘍嚴重程度。目前主要應用于造血干細胞移植所致口腔黏膜炎，此技術需要專業培訓的醫師和專門的設備才能開展，在一定程度上限制了其發展。低強度激光療法（LLLT）可以促進傷口愈合，顯著減少中性粒23細胞保護劑氨磷汀是一種含巰基的前體藥物，進入人體內后結合細胞膜上的堿性磷酸酶，轉化為具有游離巰基的活性代謝物WＲ-1065，可以清除ＲOS、活化的鉑類及烷化劑。由于腫瘤多是厭氧代謝，pH值范圍較低，而堿性磷酸酶的活性與pH值成正比，氨磷汀對正常組織具有更好的保護作用。秦童等在化療前應用氨磷汀預防OM，發現氨磷汀組OM發生率為6.9%，對照組為25.0%，表明氨磷汀對OM具有預防效果。但是氨磷汀可以導致高血壓、惡心、嘔吐、發熱、寒戰、呼吸困難、皮疹和蕁麻疹及味覺改變等不良反應。細胞保護劑氨磷汀是一種含巰基的前體藥物，進入人體內后結合細胞24硒劑硒是人體必需的微量元素，是谷胱甘肽過氧化物酶的重要組成部分，具有細胞保護作用。Jahangard-Ｒafsanjani等采用隨機、雙盲、安慰劑對照研究，觀察口服硒防治異基因HSCT預處理所致口腔黏膜炎的療效，結果硒劑組重度口腔黏膜炎(3～4級)的發生率顯著降低(10.8%vs35.1%，P＜0.05)，2～4級口腔黏膜炎持續時間明顯縮短，分別為(3.6±1.8)d和(5.3±2.2)d，表明硒劑可減少HSCT所致口腔黏膜炎的持續時間及嚴重程度。硒劑硒是人體必需的微量元素，是谷胱甘肽過氧化物酶的重要組成部25氯己定又名洗必泰，是一種廣譜的抗菌劑和消毒劑，曾被許多癌癥中心用來預防OM。已證實氯己定雖然具有抗菌作用，但可導致黏膜脫落、延遲傷口愈合及影響成纖維細胞接觸牙齒表面，使牙齒著色，改變味覺敏感度。目前，氯己定已不被推薦用于治療口腔黏膜炎。氯己定又名洗必泰，是一種廣譜的抗菌劑和消毒劑，曾被許多癌癥中26止痛治療利多卡因是強而持久的局麻藥，能穿透黏膜，阻斷末梢神經傳導減輕疼痛，MASCC/ISOO指南指出，可以使用局部麻醉藥減輕潰瘍疼痛，必要時可使用阿片類鎮痛藥物。止痛治療利多卡因是強而持久的局麻藥，能穿透黏膜，阻斷末梢神經27

目前OM已有許多防治方法，在一定程度上改善了其嚴重程度，但是仍缺乏安全有效的方法根治OM。從分子水平上理解黏膜炎的發病機制將有助于進一步的研究和產生新的有效治療措施。此外，健康宣教和心理護理在OM治療過程中亦很重要，及時給予患者心理疏導，向患者講解OM發生的原因及預后，消除患者的恐懼、焦慮及悲觀心理，提高患者的認知水平及治療的順從性，對降低OM的發生率及嚴重程度有積極影響。目前OM已有許多防治方法，在一定程度上改善了其嚴重28化療相關性口腔黏膜炎肖淑欣血液淋巴瘤科化療相關性口腔黏膜炎肖淑欣血液淋巴瘤科29化療相關性口腔黏膜炎(chemotherapy-inducedoralmucositis，OM)：化療所致的口腔黏膜炎癥性和潰瘍性病變，表面有偽膜覆蓋，多見于頰部及咽壁兩側、口唇、口角、牙齦及舌面、舌邊緣等處，是化療中常見的毒副作用之一。定義化療相關性口腔黏膜炎(chemotherapy-indu30發病率接受標準劑量化療的患者約40%發生口腔黏膜炎，而接受大劑量化療的患者超過70%發生口腔黏膜炎，其中有20%以上發展成重度黏膜炎。潰瘍常常引起疼痛，影響患者的生活質量，嚴重者進食、喝水、吞咽困難，甚至無法言語，導致營養不良，機體免疫力下降，繼發全身感染，影響腫瘤治療時機。發病率接受標準劑量化療的患者約40%發生口腔黏膜炎，而接受大31OM高危人群1)惡性血液病患者(如白血病、淋巴瘤)2)使用抗代謝類藥物化療的患者;3)有牙周疾病、口干癥或口腔疾病的患者4)化療期間有腎臟疾病或腎功能差的患者5)營養狀況差的患者。OM高危人群1)惡性血液病患者(如白血病、淋巴瘤)32臨床表現OM初期表現為白斑，繼而出現觸之疼痛的紅斑、黏膜破潰糜爛，形成一個或數個大小不等的潰瘍，其周圍紅腫、疼痛，嚴重時黏膜廣泛糜爛，可達咽及食管，甚至可達肌層，表面覆蓋一層偽膜。其中，口腔潰瘍是口腔黏膜炎的主要表現形式，潰瘍導致部分神經末梢暴露，常使患者感到不同程度的疼痛。臨床表現OM初期表現為白斑，繼而出現觸之疼痛的紅斑、黏膜破潰33發病機制OM的發病機制錯綜復雜，至今仍尚未完全闡明。Sonis等提出黏膜炎的發生是由上皮細胞介導及黏膜下層組織和細胞發生的一系列動態生物行為或反應。黏膜炎的發生分為啟動期、早期損傷反應期、信號放大期、潰瘍期及愈合期。發病機制OM的發病機制錯綜復雜，至今仍尚未完全闡明。341)啟動期黏膜組織暴露于化療藥物中，導致細胞DNA損傷和非DNA損傷。DNA損傷直接破壞上皮細胞和黏膜下組織，釋放活性氧(reactiveoxygenspecies，ＲOS)。ＲOS可以破壞細胞、組織和血管，激活一系列轉錄因子，導致進一步生物學行為或反應。非DNA損傷包括神經酰胺合酶水解細胞膜脂質，破壞細胞膜，高水平的神經酰胺參與細胞凋亡。此外，化療后成纖維細胞內的金屬蛋白酶被釋放出來，導致內皮下基質和內皮細胞遭到破壞。1)啟動期黏膜組織暴露于化療藥物中，導致細胞DNA損傷和非352)早期損傷反應期此期DNA鏈斷裂激活信號轉導途徑，轉錄因子P53和核因子-κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)被激活。NF-κB是最重要的轉錄因子，激活其他轉錄因子導致腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-1β等促炎因子產生，高水平的炎性因子引起組織和內皮的損傷，從而導致內皮細胞受損和死亡。2)早期損傷反應期此期DNA鏈斷裂激活信號轉導途徑，轉錄因363)信號放大期促炎因子不僅破壞內皮細胞的表面，而且通過正反饋調節系統進一步擴大黏膜損傷。TNF-α不僅激活NF-κB，而且激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)，繼而激活兩面神激酶(januskinase，JNK)。JNK可以調節負責轉錄過程的激活子蛋白-1(activatorprotein-1，AP-1)，最終激活caspase3，導致細胞凋亡。TNF-α還可以激活神經磷脂酶，通過神經酰胺途徑導致細胞凋亡。3)信號放大期促炎因子不僅破壞內皮細胞的表面，而且通過正反饋374)潰瘍期損傷和死亡的細胞發生萎縮脫落，潰瘍形成，黏膜屏障破壞，導致細菌感染。細菌的細胞壁可以激活更多的促炎因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6等，導致進一步組織損傷。此期患者癥狀很重，一般發生在中性粒細胞減少時期，即化療后7～14d。4)潰瘍期損傷和死亡的細胞發生萎縮脫落，潰瘍形成，黏膜屏障破385)愈合期黏膜下的細胞外基質發出不同信號，上皮組織遷移、增殖和分化，正常菌群開始重建。5)愈合期黏膜下的細胞外基質發出不同信號，上皮組織遷移、增殖39診斷和鑒別診斷OM的診斷包括臨床表現、化療藥物使用史、潰瘍出現時間及部位。OM臨床表現為口腔黏膜潮紅、水腫、紅斑、水皰、潰瘍和感覺麻木等，一般出現在化療后7～14d，多位于軟腭、舌體及頰黏膜等部位。真菌、病毒感染和移植物抗宿主病(Graft-versus-hostdisease，GVHD)易誤診為OM。潰瘍表面覆蓋一層偽膜，易誤診為念珠菌感染，病毒感染所致黏膜炎部位局限，多位于硬腭、齦溝及舌背，且常伴有發熱。粒細胞減少患者可通過細胞培養及脫落學檢查來明確是黏膜炎還是病毒感染或真菌感染。GVHD病主要發生在異基因造血干細胞移植后造血重建過程中，口腔黏膜呈苔蘚樣改變，常伴隨口干癥狀。診斷和鑒別診斷OM的診斷包括臨床表現、化療藥物使用史、潰瘍出40分級標準世界衛生組織(WorldHealthOrganization，WHO)分級標準WHO制定的抗癌藥急性及亞急性毒性反應分級標準為:0級:口腔黏膜正常;Ⅰ級:口腔黏膜紅斑和咽痛;Ⅱ級:口腔潰瘍，能進食固體食物;Ⅲ級:口腔潰瘍，能進食流食;Ⅳ級:口腔潰瘍，不能進食，需腸外或腸內營養支持。Woo等［8］將上述分級標準改良，半定量分為0～Ⅳ級:0級:口腔黏膜完整，無疼痛;Ⅰ級:口腔黏膜有1～2個直徑＜1．0cm潰瘍，輕度疼痛，不影響進食;Ⅱ級:口腔黏膜有1個直徑＞1．0cm潰瘍和數個小潰瘍，疼痛加重，能進半流質飲食;Ⅲ級:口腔黏膜有2個直徑＞1.0cm潰瘍和數個小潰瘍，疼痛明顯，只能進流質飲食;Ⅳ級:口腔黏膜有2個以上直徑＞1.0cm的潰瘍和(或)融合潰瘍，疼痛劇烈，不能進食。分級標準世界衛生組織(WorldHealthOrga41美國國家癌癥研究所不良事件通用標準分級標準依據美國癌癥協會所建立的抗癌藥物常見毒性不良反應標準將OM分為5級:1級:無痛性紅斑或輕微疼痛，不需要藥物治療;2級:中度疼痛，不需要藥物治療，但患者需改變飲食結構;3級:重度疼痛，需要藥物治療;4級:嚴重威脅生命，急切需要藥物治療;5級:死亡。美國國家癌癥研究所不良事件通用標準分級標準依據美國癌癥協會所42口腔黏膜炎評分分級標準口腔黏膜評分系統常用于評估OM，主要評估上唇、下唇、頰黏膜(左、右側)、舌體(左、右側)、舌底、軟腭、硬腭9個部位的潰瘍面積大小和紅斑嚴重程度，精確度較高，但是比較復雜，耗時耗力。口腔黏膜炎評分分級標準口腔黏膜評分系統常用于評估OM，主要43OM防治進展目前防治OM的措施主要包括:減輕化療藥物對黏膜的損傷、清除氧自由基、抑制炎性介質、促進黏膜愈合、抑制細菌生長及止痛等對癥支持，以減輕OM對患者造成的嚴重影響。OM防治進展目前防治OM的措施主要包括:減輕化療藥物對黏44大多數的標準集中于口腔癥狀、體征和功能障礙。目前尚缺乏客觀評定OM的儀器和方法，這些分級雖然帶有一定的主觀性，但在口腔黏膜炎臨床試驗研究中具有特殊的價值。大多數的標準集中于口腔癥狀、體征和功能障礙。目前尚缺乏客觀評45生長因子和細胞因子帕利夫明(Palifermin)即重組人角質化細胞生長因子1(recombinanthumankeratinocytegrowthfactor-1，rhKGF-1)，能與酪氨酸激酶受體纖維母細胞生長因子受體2b(fibroblastgrowthfactorreceptor2b，FGFＲ2b)特異性結合，刺激上皮細胞增殖、分化。當人體上皮細胞損傷時，角質化細胞生長因子(keratinocytegrowthfactor，KGF)產生增多。KGF可以上調谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽-S轉移酶等解毒酶，減少ＲOS對細胞的損傷，解毒酶激活或上調DNA多聚酶、蛋白酶C和酪氨酸激酶，阻止DNA鏈的破壞。KGF通過調節凋亡和抗凋亡因子抑制上皮細胞凋亡，從而阻止細胞損傷。此外，細胞因子IL1、IL-6和TNF-α也在黏膜炎的形成中發揮重要作用。KGF下調Th1分泌促炎因子TNF-α和干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)，上調Th2分泌的細胞因子IL-4和IL-13。生長因子和細胞因子帕利夫明(Palifermin)即重46帕利夫明是第一個特異性改善大劑量化療所致黏膜毒性的藥物，已被美國食品藥品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批準使用。多國癌癥支持治療協會/國際口腔腫瘤協會(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer/InternationalSocietyforOralOncology，MASCC/ISOO)指南推薦在預處理前3d和移植后3d使用帕利夫明(60μg/kg/d)，預防血液腫瘤患者自體移植中大劑量化療和全身放療(totalbodyirradiation，TBI)所致口腔黏膜炎。在異基因HSCT中，關于帕利夫明的療效仍處于研究觀察中，主要顧慮在于對GVHD病的影響。rhKGF-1是目前最具前景的藥物，但是價格昂貴，僅對自體移植有確切療效，尚未廣泛應用，且缺乏長期隨訪觀察研究。帕利夫明是第一個特異性改善大劑量化療所致黏膜毒性的藥物，已被47重組人粒

/巨噬細胞集落刺激因子(rhGM-CSF)近年來發現rhGM-CSF在黏膜潰瘍創面愈合中發揮重要作用。敬雪明等應用rhGM-CSF混懸液涂布血液腫瘤OM患者潰瘍處，治療效果明顯優于常規替硝唑漱口液。律娜等按照國際循證醫學標準檢索研究文獻進行分析，表明GM-CSF治療口腔黏膜炎可明顯縮短潰瘍愈合時間，總有效率達90%以上。國外關于GM-CSF防治OM的療效一直存在爭議，MASCC/ISOO指南不推薦使用GM-CSF漱口預防HSCT中OM。重組人粒

/巨噬細胞集落刺激因子(rhGM-CSF)近年來48重組人表皮生長因子

(rhEGF)rhEGF能與人表皮細胞膜上的EGF受體結合，加速創面肉芽組織的生成和上皮細胞的增殖，促進上皮細胞遷移、增殖、分化，加速創面愈合。馬姍等將金因肽(主要成分為rhEGF)噴于潰瘍面上，每日4次，治療有效率為95．5%。Kim等發現rhEGF口腔噴霧可減輕3、4級(重度)OM的嚴重程度，3級以上OM發生吞咽和喝水困難明顯減少，使用嗎啡類止痛藥時間明顯縮短。但是，EGF和EGF類似肽在人類腫瘤細胞過度表達，可能參與腫瘤的發病機制。因此，局部使用rhEGF可能有使腫瘤生長的風險。重組人表皮生長因子

(rhEGF)rhEGF能與人表皮細胞49．局部冷凍療法局部冷凍療法能使口腔溫度下降，減緩局部血液流速，使化療藥物從血管中轉移至組織間隙被稀釋，從而減少藥物對黏膜的刺激，減少OM的發生。Katranci等發現口腔冷凍療法可減輕氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)所致OM的嚴重程度，特別是化療第7～14天。Peterson等［18］表明口腔冷凍療法預防-FU和大劑量美法侖所致OM有效。目前尚未見口腔冷凍療法預防除5-FU和馬法蘭外化療所致OM的有效性研究。．局部冷凍療法局部冷凍療法能使口腔溫度下