受體阻滯劑

與心律失常的治療張貴明合肥市第五人民醫(yī)院受體阻滯劑

與心律失常的治療張貴明臨床第一個(gè)-受體阻滯劑Pronethalol于1962年問世，對(duì)心絞痛有效，因在動(dòng)物體表現(xiàn)的副作用而未被推廣，但其發(fā)明者JamesWBlack1988年因提出-受體阻滯劑的概念而獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)臨床第一個(gè)-受體阻滯劑Pronethalol于1962年受體阻滯劑的特性

及抗心律失常作用機(jī)制受體阻滯劑的特性

及抗心律失常作用機(jī)制

b受體主要分布在交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，分為3個(gè)亞型：1受體

：主要分布在心肌2受體：主要分布在支氣管及血管平滑肌3受體：主要分布在脂肪細(xì)胞受體阻滯劑的特性及作用機(jī)制b受體主要分布在交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，分激動(dòng)1、2及3受體作用的比較

1受體2受體3受體心率增快心肌收縮力增加支氣管擴(kuò)張血管舒張內(nèi)臟平滑肌松弛脂肪分解受體阻滯劑的特性及作用機(jī)制激動(dòng)1、2及3受體作用的比較1受體2受體3目前臨床應(yīng)用的阻滯劑包括：第一代非選擇性受體阻滯劑：普萘洛爾；第二代1受體阻滯劑:美托洛爾、比索洛爾；第三代非選擇性受體阻滯劑：卡維地洛、拉貝洛爾（卡維地洛除阻斷受體以外，還具有擴(kuò)張血管、抗氧化、抑制增生等作用

）

受體阻滯劑的特性及作用機(jī)制目前臨床應(yīng)用的阻滯劑包括：受體阻滯劑的特性及作用機(jī)制

主要的受體阻滯劑及藥物特性藥物心臟（1）

選擇性1阻滯效價(jià)比脂溶性內(nèi)在交感活性生物利用度（%）普萘洛爾—1.0+++—35美托洛爾++1.0++—50比索洛爾+5-10+—80阿替洛爾++1.0——50艾司洛爾++0.03+—100索他洛爾—0.3——100卡維地洛—2–4+—30拉貝洛爾—0.3+++30主要的受體阻滯劑及藥物特性藥物心臟（1）1阻滯效價(jià)比受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制降低心肌細(xì)胞的自律性(4相除極，包括竇房結(jié)及其他異位起搏點(diǎn))降低細(xì)胞膜的興奮性降低房室結(jié)傳導(dǎo)減少異位電生理活動(dòng)（延長缺血組織的不應(yīng)期）提高心室顫動(dòng)的閾值減少鈣通道調(diào)節(jié)蛋白磷酸化保持正常的血清K+濃度抑制交感中樞興奮（脂溶性受體阻滯劑）受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制降低心肌細(xì)胞的自律性(4相除極竇房結(jié)自律性下降（大劑量時(shí)正常者下降，病竇者更顯著）傳導(dǎo)時(shí)間延長房室結(jié)前向傳導(dǎo)減慢有效不應(yīng)期延長心房組織不同藥物作用不同心室肌對(duì)心室有效不應(yīng)期不同：或延長，或不變，或縮短（對(duì)QT間期大多延長，但使QTc縮短）旁路對(duì)旁路前向和逆向傳導(dǎo)的不應(yīng)期和傳導(dǎo)時(shí)間不影響受體阻滯劑對(duì)不同心肌組織的電生理作用受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制竇房結(jié)自律性下降（大劑量時(shí)正常者下降，病竇者更顯著）房室結(jié)前Gs腺苷酸環(huán)化酶+PacemakerChannel(HCN4)OutInATPcAMP激動(dòng)劑NacAMP-受體受體和起搏通道（Na+）受體激動(dòng)后對(duì)離子通道的作用Gs腺苷酸環(huán)化酶+PacemakerChannel(受體和Ca2+

通道Gs腺苷酸環(huán)化酶+L-型Ca2+通道Ca2+外膜內(nèi)膜ATPcAMPPKA++-受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)后對(duì)離子通道的作用受體和Ca2+通道Gs腺苷酸環(huán)化酶+L-型Ca2受體和K＋通道Gs腺苷酸環(huán)化酶+IKS

通道(KCNQ1+KCNE1)外膜內(nèi)膜ATPcAMPPKA+-受體激動(dòng)劑K+受體激動(dòng)后對(duì)離子通道的作用受體和K＋通道Gs腺苷酸環(huán)化酶+IKS通道(KCN(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激動(dòng)劑兒茶酚胺蛋白激酶A受體激動(dòng)后調(diào)節(jié)蛋白磷酸化受體被激動(dòng)后與G蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流↑Na+內(nèi)流↑Ca++內(nèi)流↑(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+ββ－AR阻滯劑(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激動(dòng)劑兒茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)β－AR阻滯劑阻斷了β－AR激動(dòng)劑對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及離子通道的作用Na+內(nèi)流↓K+外流↓Ca++內(nèi)流↓↓↓類似IV類藥類似I類藥類似III類藥受體阻滯劑的特性及作用機(jī)制β－AR阻滯劑(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+C交感激活對(duì)心室肌動(dòng)作電位的影響受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制心室肌膜電位(mV)0-50200msec鈣電流增加鉀通道更快激活鈉通道內(nèi)流增多促進(jìn)細(xì)胞外鈣內(nèi)流及肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣釋放，可使動(dòng)作電位2相縮短促進(jìn)細(xì)胞外鈉離子快速內(nèi)流，加快0相除極速率促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，增加了其他離子流的跨膜流動(dòng)：If(起搏電流)交感激活對(duì)心室肌動(dòng)作電位的影響受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制靜息狀態(tài)刺激交感神經(jīng)

交感激活對(duì)心電圖的影響受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制靜息狀態(tài)刺激交感神經(jīng)交感激活對(duì)心電圖的影響受體阻滯劑治療VagusnervesSympatheticnerves受體阻滯劑的中樞性抗心律失常作用親脂性受體阻滯劑具有中樞性抗心律失常藥物作用，抗室顫作用相對(duì)強(qiáng)。同時(shí)有可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（嗜睡）親脂性受體阻滯劑迷走神經(jīng)交感神經(jīng)心率減慢電穩(wěn)定受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制VagusnervesSympathetic

受體阻滯劑的抗心律失常作用主要是由它的電生理效應(yīng)所決定。受體阻滯劑主要通過其左旋立體異構(gòu)形式競(jìng)爭(zhēng)性的抑制兒茶酚胺與受體結(jié)合，降低交感神經(jīng)興奮，進(jìn)而導(dǎo)致ICa-L和If電流減弱。從而抑制竇房結(jié)細(xì)胞和其他異位起搏細(xì)胞的自律性(負(fù)性變時(shí)作用)，同時(shí)也能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)(負(fù)性傳導(dǎo)作用)，并最終減慢心率。美托洛爾等親脂性受體阻滯劑還能有效地通過血一腦脊液屏障，進(jìn)入并抑制交感中樞，起到中樞性抗心律失常作用受體阻滯劑

治療心律失常機(jī)制小結(jié)受體阻滯劑的抗心律失常作用主要是由它的電生理效應(yīng)所決定

受體阻滯劑又兼具抗心肌缺血、改善心功能和左心室結(jié)構(gòu)、降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性、抗高血壓、抗血小板聚集以及降低心肌氧化及應(yīng)激等作用。因此，它在心律失常的治療中，不僅能有效緩解癥狀，而且能進(jìn)一步糾正病因，從而到達(dá)“標(biāo)本兼治”的作用。受體阻滯劑

治療心律失常機(jī)制小結(jié)受體阻滯劑又兼具抗心肌缺血、改善心功能和左心室結(jié)構(gòu)、降受體阻滯劑

抗心律失常治療的臨床應(yīng)用受體阻滯劑

抗心律失常治療的臨床應(yīng)用b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用b受體阻滯劑的適用范圍廣泛，對(duì)于各類由于交感神經(jīng)興奮性增高的快速型心律失常均有較好的療效，是傳統(tǒng)的四大類抗快速型心律失常藥物之一。近年來，各國的心律失常藥物治療指南中都把b受體阻滯劑作為一線治療藥物。

b受體阻滯劑應(yīng)成為治療快速型心律失常的基礎(chǔ)用藥b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用b受體阻滯劑的適用范圍廣泛，用藥適應(yīng)癥推薦類別證據(jù)水平室上性的心律失常竇性心動(dòng)過速IC局灶性房速，用于轉(zhuǎn)復(fù)IIaC局灶性房速，用于預(yù)防復(fù)發(fā)IB房室結(jié)折返性心動(dòng)過速IC局灶性交界性心動(dòng)過速IIaC非陣發(fā)性交界性心動(dòng)過速IIaC預(yù)激綜合征伴癥狀性心律失常IIaC心房撲動(dòng)房撲室率控制，耐受性差I(lǐng)IaC房撲室率控制，耐受性好ICb受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用用藥適應(yīng)癥推薦類別證據(jù)水平室上性的心律失常竇性心動(dòng)過速IC局房顫（ESC/AHA/ACC）預(yù)防（AMI、HF、HTA、外科手術(shù)后，轉(zhuǎn)復(fù)竇律后）IA長期心率控制IB急性期心率控制IA轉(zhuǎn)復(fù)竇律IIaB與地高辛合用，控制室率IIaA心衰時(shí)，急性室率控制IIbC室性心律失常心梗后早期心律失常控制IA心梗后晚期心律失常控制IA心衰和心梗后猝死的預(yù)防IAb受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用房顫（ESC/AHA/ACC）預(yù)防（AMI、HF、HTA、外b受體阻滯劑

在各種心律失常中的應(yīng)用b受體阻滯劑

在各種心律失常中的應(yīng)用室上性心律失常1.竇性心動(dòng)過速

指成人的竇性心率>1OO次／min療上應(yīng)尋找并去除引起竇性心動(dòng)過速的原因。如需藥物治療則首選b受體阻滯劑。若需迅速控制心率，可選用靜脈制劑。b受體阻滯劑對(duì)于高腎上腺素能狀態(tài)、甲狀腺功能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤等所引起的竇性心動(dòng)過速效果良好；而對(duì)于由于急性心肌梗死和慢性心力衰竭等原因所導(dǎo)致的竇性心動(dòng)過速，b受體阻滯劑不僅能有效控制心率，還能治療原發(fā)病，改善預(yù)后。室上性心律失常1.竇性心動(dòng)過速室上性心律失常2.房性期前收縮

房性期前收縮可見于器質(zhì)性心臟病和無器質(zhì)性心臟病者。對(duì)于無器質(zhì)性心臟病且單純房性期前收縮者，去除誘發(fā)因素外一般無須治療。癥狀十分明顯者可考慮應(yīng)用b受體阻滯劑。對(duì)于頻繁發(fā)作且易誘發(fā)心房顫動(dòng)的房性期前收縮，b受體阻滯劑是合理的選擇。對(duì)于有器質(zhì)性疾病基礎(chǔ)的房性期前收縮患者，首先應(yīng)治療基礎(chǔ)疾病，去除誘因。心律失常發(fā)作時(shí)可以應(yīng)用b受體阻滯劑控制心室率并減輕癥狀室上性心律失常2.房性期前收縮室上性心律失常3.室上性心動(dòng)過速

陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速絕大多數(shù)為旁路參與的房室折返性心動(dòng)過速及慢-快型房室交界區(qū)折返性心動(dòng)過速，這些患者一般不伴有器質(zhì)性心臟病，導(dǎo)管射頻消融已成為有效的根治辦法。b受體阻滯劑可用于控制心室率，緩解癥狀。同時(shí)b受體阻滯劑(如阿替洛爾或美托洛爾等)可以預(yù)防此類心律失常的頻繁發(fā)作。

應(yīng)該注意，對(duì)于任何室上性心動(dòng)過速并存預(yù)激綜合征伴有旁路前傳的患者，應(yīng)避免應(yīng)用b受體阻滯劑。因?yàn)閎受體阻滯劑雖然可以降低房室結(jié)的傳導(dǎo)卻不能降低旁路的傳導(dǎo)，而經(jīng)由旁路的快速前向傳導(dǎo)可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定室上性心律失常3.室上性心動(dòng)過速室上性心律失常4.心房撲動(dòng)心房撲動(dòng)時(shí)應(yīng)用b受體阻滯劑可減慢心室率，但是不能有效地轉(zhuǎn)復(fù)心律。可以和其他抗心律失常藥物配合應(yīng)用，在控制心室率的同時(shí)轉(zhuǎn)復(fù)正常心律室上性心律失常4.心房撲動(dòng)室上性心律失常5.心房顫動(dòng)心房顫動(dòng)的抗心律失常治療包括控制心室率以及轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律。b受體阻滯劑能夠有效地控制心房顫動(dòng)發(fā)作時(shí)的心室率，尤其是對(duì)由運(yùn)動(dòng)所誘發(fā)的心房顫動(dòng)快速心室率，其效果優(yōu)于洋地黃類藥物室上性心律失常5.心房顫動(dòng)室上性心律失常5.心房顫動(dòng)對(duì)于持續(xù)性和永久性的心房顫動(dòng)患者，聯(lián)合應(yīng)用b受體阻滯劑和地高辛可以有效地控制運(yùn)動(dòng)和休息狀態(tài)下的心室率。對(duì)于快速心室率不伴預(yù)激綜合征以及急性心肌梗死后心房顫動(dòng)需要緊急控制心室率的情況，靜脈應(yīng)用b受體阻滯劑是合理的。但需要排除有明顯心功能不全、高度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管痙攣等情況。靜脈用藥中需監(jiān)測(cè)患者是否有低血壓和心力衰竭的發(fā)生。在轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律方面，b受體阻滯劑并不具有轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的療效，但是有助于提高復(fù)律的成功率和預(yù)防復(fù)律后心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)。室上性心律失常5.心房顫動(dòng)室性心律失常1.室性期前收縮大多數(shù)室性期前收縮不伴器質(zhì)性疾病，預(yù)后良好，不需要常規(guī)抗心律失常藥物治療。應(yīng)去除患者誘發(fā)因素，對(duì)有精神緊張和焦慮者可使用鎮(zhèn)靜劑或小劑量b受體阻滯劑，其治療終點(diǎn)是緩解癥狀，而非減少期前收縮的數(shù)量。對(duì)于基礎(chǔ)伴有缺血性心臟病的患者，可應(yīng)用b受體阻滯劑作為治療首選，一般考慮應(yīng)用具有心臟選擇性但無內(nèi)源性擬交感作用的藥物。b受體阻滯劑不僅能有效減少和預(yù)防室性期前收縮的發(fā)生，而且可預(yù)防缺血事件的發(fā)生，改善預(yù)后。室性心律失常1.室性期前收縮室性心律失常2.室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)

b受體阻滯劑一般情況下不用于室性心動(dòng)過速的終止，但可以有效預(yù)防以下類型室性心動(dòng)過速的發(fā)作：腎上腺素能亢進(jìn)所引起的室性心律失常（包括運(yùn)動(dòng)、術(shù)后、甲狀腺功能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤、焦慮、二尖瓣脫垂以及急性心肌梗死后早期的“電風(fēng)暴”等)；起源于右心室流出道的兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過速，特別是無器質(zhì)性心臟病的患者；室性心律失常2.室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)室性心律失常心肌梗死的急性期內(nèi)，心室顫動(dòng)或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性室性心動(dòng)過速的反復(fù)發(fā)作（通常需要緊急電除顫和復(fù)率）;多形性室性心動(dòng)過速（靜脈注射b受體阻滯劑）；慢性心力衰竭合并室性心動(dòng)過速（b受體阻滯劑同胺碘酮一樣是首選的抗心律失常藥物，同時(shí)b受體阻滯劑還能顯著降低心室顫動(dòng)和猝死的發(fā)生率）。室性心律失常心肌梗死的急性期內(nèi)，心室顫動(dòng)或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性室性心律失常3.心臟性猝死Faramingham心臟研究表明，心臟性猝死中90％與心律失常相關(guān)，而心律失常性猝死中，80％與室性快速性心律失常相關(guān)。循證醫(yī)學(xué)資料表明，b受體阻滯劑能夠降低心律失常的病死率和發(fā)生率，也是惟一被證明能夠降低猝死的藥物，這一作用是其他藥物不能替代的。室性心律失常3.心臟性猝死b受體阻滯劑臨床應(yīng)用小結(jié)1、多種危重、常見的心血管病存在交感神經(jīng)激活，b受體阻滯劑治療有效2、多種危重心律失常與交感神經(jīng)激活相關(guān)，與缺血相關(guān)，治療有效，降低猝死3、b受體阻滯劑對(duì)離子通道作用廣泛，治療心律失常譜廣b受體阻滯劑臨床應(yīng)用小結(jié)1、多種危重、常見的心血管病存在交感b受體阻滯劑

應(yīng)用的劑量及使給藥方法b受體阻滯劑

應(yīng)用的劑量及使給藥方法常用的b受體阻滯劑常用受體阻滯劑-體阻滯劑的效能比值:是指與心得安的阻滯作用相比的比值口服藥物阻滯劑效能比值靜脈藥物阻滯劑效能比值美托洛爾1美托洛爾1阿替洛爾1艾司洛爾0.02比索洛爾1卡維地洛10普萘洛爾1常用的b受體阻滯劑常用受體阻滯劑-體阻滯劑的效能比值:是1.口服b受體阻滯劑：用于一般的、慢性的快速性心律失常美托洛爾:25mg、2次/天阿替洛爾：12.5—25mg、3次/天普萘洛爾：10mg、3次/天根據(jù)個(gè)體情況、治療反應(yīng)和心率增減劑量b受體阻滯劑使用方法1.口服b受體阻滯劑：用于一般的、慢性的快速性心律失常b受體2.靜脈注射受體阻滯劑：

用于突發(fā)的極快速性心律失常的急診治療靜脈給藥的特點(diǎn)

1）起效快

2）療效明確

3）可反復(fù)給藥

4）半衰期短

5）獲得較為完全的受體阻滯作用b受體阻滯劑使用方法2.靜脈注射受體阻滯劑：用于突發(fā)的極快速性心律失常的急診靜脈注射美托洛爾（Metoprolol）藥代動(dòng)力學(xué)起效時(shí)間：2min達(dá)峰時(shí)間：15min作用衰減時(shí)間：1小時(shí)持續(xù)時(shí)間：4~6小時(shí)b受體阻滯劑使用方法靜脈注射美托洛爾（Metoprolol）b受體阻滯劑使用方法靜脈注射美托洛爾--給藥方法1）快速、完全性阻斷交感神經(jīng)：用于急診極快速性心律失常的緊急治療。給藥劑量：0.2mg/kg，或負(fù)荷量15mg，分3次緩慢靜脈注射（1mg/min），每次劑量間隔5-10分鐘。（給藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者情況）b受體阻滯劑使用方法靜脈注射美托洛爾--給藥方法b受體阻滯劑使用方法靜脈注射美托洛爾--給藥方法2）快速、非完全性阻斷交感神經(jīng)：用于亞急性、快速性心律

失常的急診治療，或患者已經(jīng)用了其他抗心律失常藥物給藥劑量：<0.2mg/kg，或低于負(fù)荷量15mg，可以給藥2.5—15.0mg。隨時(shí)觀察并調(diào)整補(bǔ)充劑量。b受體阻滯劑使用方法靜脈注射美托洛爾--給藥方法b受體阻滯劑使用方法①對(duì)于并存有竇房結(jié)功能不全或房室傳導(dǎo)阻滯的患者，b受體阻滯劑的負(fù)性變時(shí)和負(fù)性傳導(dǎo)作用會(huì)加重癥狀，一般禁忌使用。②對(duì)于合并心力衰竭的患者，b受體阻滯劑的負(fù)性變力作用可能會(huì)加重心力衰竭癥狀，對(duì)于此類患者，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況應(yīng)用合適劑量的藥物，并酌情加減。③對(duì)于存在阻塞性肺疾病或支氣管哮喘的患者應(yīng)使用高選擇性的b受體阻滯劑，防止支氣管痙攣的發(fā)生。b受體阻滯劑應(yīng)用的臨床注意事項(xiàng)①對(duì)于并存有竇房結(jié)功能不全或房室傳導(dǎo)阻滯的患者，④非選擇性的b受體阻滯劑對(duì)于糖代謝和血脂代謝的異常影響較明顯，可能引起三酰甘油升高和高密度脂蛋白降低，選用心臟高選擇性藥物可減輕不良影響。

⑤對(duì)于合并缺血性心臟病的患者，長期應(yīng)用b受體阻滯劑后不能立即停藥；突然停藥時(shí)可能出現(xiàn)“停藥綜合征”，引起心肌缺血事件的發(fā)生。

⑥應(yīng)注意b受體阻滯劑與其他具有負(fù)性變力作用或負(fù)性傳導(dǎo)作用藥物(如鈣通道阻滯)的合用及用藥劑量。b受體阻滯劑應(yīng)用的臨床注意事項(xiàng)④非選擇性的b受體阻滯劑對(duì)于糖代謝和血脂代謝的

b受體阻滯劑應(yīng)用的主要禁忌癥絕對(duì)禁忌癥相對(duì)禁忌癥嚴(yán)重的心動(dòng)過緩P-R間期>0.24s嚴(yán)重的傳導(dǎo)障礙動(dòng)脈收縮壓<100mmHg嚴(yán)重的心力衰竭頻發(fā)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)的糖尿病或高脂血癥嚴(yán)重的哮喘或支氣管痙攣輕度哮喘或慢性阻塞性肺疾病嚴(yán)重的周圍血管疾病伴靜脈缺血外周低灌注狀態(tài)及雷諾征嚴(yán)重的抑郁癥重度乏力、勃起功能障礙、妊娠b受體阻滯劑應(yīng)用的主要禁忌癥絕對(duì)禁忌癥相對(duì)禁忌COMMIT／CCS-2研究：具有里程碑式意義的臨床試驗(yàn)研究證明，b受體阻滯劑可以有效預(yù)防急性心肌梗死后心律失常的發(fā)生，b受體阻滯劑組心室顫動(dòng)發(fā)生危險(xiǎn)降低17％(P<0.001)。同時(shí)研究證明，中國的急性心肌梗死患者對(duì)b受體阻滯劑的耐受性與國外相同，85％以上的患者能夠承受靜脈注射美托洛爾15mg和口服美托洛爾200mg的負(fù)荷量。還證實(shí)了b受體阻滯劑在急性心肌梗死后抗心律失常的確切療效，同時(shí)為評(píng)價(jià)中國人對(duì)b受體阻滯劑的耐受性提供了寶貴的第一手資料。b受體阻滯劑的進(jìn)展與展望COMMIT／CCS-2研究：具有里程碑式意義的臨床試驗(yàn)b受

2009年初發(fā)表在Circulation雜志上的大規(guī)模回顧性研究也再次證實(shí)，b受體阻滯劑對(duì)于長Q-T綜合征患者的治療效果明確，長期規(guī)范服用b受體阻滯劑能夠有效減少長Q-T綜合征所引起的心臟驟停的發(fā)生率，且其療效獨(dú)立于埋藏式心臟復(fù)律除顫器而存在。b受體阻滯劑的進(jìn)展與展望b受體阻滯劑的進(jìn)展與展望謝謝！謝謝！受體阻滯劑

與心律失常的治療張貴明合肥市第五人民醫(yī)院受體阻滯劑

與心律失常的治療張貴明臨床第一個(gè)-受體阻滯劑Pronethalol于1962年問世，對(duì)心絞痛有效，因在動(dòng)物體表現(xiàn)的副作用而未被推廣，但其發(fā)明者JamesWBlack1988年因提出-受體阻滯劑的概念而獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)臨床第一個(gè)-受體阻滯劑Pronethalol于1962年受體阻滯劑的特性

及抗心律失常作用機(jī)制受體阻滯劑的特性

及抗心律失常作用機(jī)制

b受體主要分布在交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，分為3個(gè)亞型：1受體

：主要分布在心肌2受體：主要分布在支氣管及血管平滑肌3受體：主要分布在脂肪細(xì)胞受體阻滯劑的特性及作用機(jī)制b受體主要分布在交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，分激動(dòng)1、2及3受體作用的比較

1受體2受體3受體心率增快心肌收縮力增加支氣管擴(kuò)張血管舒張內(nèi)臟平滑肌松弛脂肪分解受體阻滯劑的特性及作用機(jī)制激動(dòng)1、2及3受體作用的比較1受體2受體3目前臨床應(yīng)用的阻滯劑包括：第一代非選擇性受體阻滯劑：普萘洛爾；第二代1受體阻滯劑:美托洛爾、比索洛爾；第三代非選擇性受體阻滯劑：卡維地洛、拉貝洛爾（卡維地洛除阻斷受體以外，還具有擴(kuò)張血管、抗氧化、抑制增生等作用

）

受體阻滯劑的特性及作用機(jī)制目前臨床應(yīng)用的阻滯劑包括：受體阻滯劑的特性及作用機(jī)制

主要的受體阻滯劑及藥物特性藥物心臟（1）

選擇性1阻滯效價(jià)比脂溶性內(nèi)在交感活性生物利用度（%）普萘洛爾—1.0+++—35美托洛爾++1.0++—50比索洛爾+5-10+—80阿替洛爾++1.0——50艾司洛爾++0.03+—100索他洛爾—0.3——100卡維地洛—2–4+—30拉貝洛爾—0.3+++30主要的受體阻滯劑及藥物特性藥物心臟（1）1阻滯效價(jià)比受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制降低心肌細(xì)胞的自律性(4相除極，包括竇房結(jié)及其他異位起搏點(diǎn))降低細(xì)胞膜的興奮性降低房室結(jié)傳導(dǎo)減少異位電生理活動(dòng)（延長缺血組織的不應(yīng)期）提高心室顫動(dòng)的閾值減少鈣通道調(diào)節(jié)蛋白磷酸化保持正常的血清K+濃度抑制交感中樞興奮（脂溶性受體阻滯劑）受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制降低心肌細(xì)胞的自律性(4相除極竇房結(jié)自律性下降（大劑量時(shí)正常者下降，病竇者更顯著）傳導(dǎo)時(shí)間延長房室結(jié)前向傳導(dǎo)減慢有效不應(yīng)期延長心房組織不同藥物作用不同心室肌對(duì)心室有效不應(yīng)期不同：或延長，或不變，或縮短（對(duì)QT間期大多延長，但使QTc縮短）旁路對(duì)旁路前向和逆向傳導(dǎo)的不應(yīng)期和傳導(dǎo)時(shí)間不影響受體阻滯劑對(duì)不同心肌組織的電生理作用受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制竇房結(jié)自律性下降（大劑量時(shí)正常者下降，病竇者更顯著）房室結(jié)前Gs腺苷酸環(huán)化酶+PacemakerChannel(HCN4)OutInATPcAMP激動(dòng)劑NacAMP-受體受體和起搏通道（Na+）受體激動(dòng)后對(duì)離子通道的作用Gs腺苷酸環(huán)化酶+PacemakerChannel(受體和Ca2+

通道Gs腺苷酸環(huán)化酶+L-型Ca2+通道Ca2+外膜內(nèi)膜ATPcAMPPKA++-受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)后對(duì)離子通道的作用受體和Ca2+通道Gs腺苷酸環(huán)化酶+L-型Ca2受體和K＋通道Gs腺苷酸環(huán)化酶+IKS

通道(KCNQ1+KCNE1)外膜內(nèi)膜ATPcAMPPKA+-受體激動(dòng)劑K+受體激動(dòng)后對(duì)離子通道的作用受體和K＋通道Gs腺苷酸環(huán)化酶+IKS通道(KCN(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激動(dòng)劑兒茶酚胺蛋白激酶A受體激動(dòng)后調(diào)節(jié)蛋白磷酸化受體被激動(dòng)后與G蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流↑Na+內(nèi)流↑Ca++內(nèi)流↑(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+ββ－AR阻滯劑(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激動(dòng)劑兒茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)β－AR阻滯劑阻斷了β－AR激動(dòng)劑對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及離子通道的作用Na+內(nèi)流↓K+外流↓Ca++內(nèi)流↓↓↓類似IV類藥類似I類藥類似III類藥受體阻滯劑的特性及作用機(jī)制β－AR阻滯劑(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+C交感激活對(duì)心室肌動(dòng)作電位的影響受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制心室肌膜電位(mV)0-50200msec鈣電流增加鉀通道更快激活鈉通道內(nèi)流增多促進(jìn)細(xì)胞外鈣內(nèi)流及肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣釋放，可使動(dòng)作電位2相縮短促進(jìn)細(xì)胞外鈉離子快速內(nèi)流，加快0相除極速率促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，增加了其他離子流的跨膜流動(dòng)：If(起搏電流)交感激活對(duì)心室肌動(dòng)作電位的影響受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制靜息狀態(tài)刺激交感神經(jīng)

交感激活對(duì)心電圖的影響受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制靜息狀態(tài)刺激交感神經(jīng)交感激活對(duì)心電圖的影響受體阻滯劑治療VagusnervesSympatheticnerves受體阻滯劑的中樞性抗心律失常作用親脂性受體阻滯劑具有中樞性抗心律失常藥物作用，抗室顫作用相對(duì)強(qiáng)。同時(shí)有可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（嗜睡）親脂性受體阻滯劑迷走神經(jīng)交感神經(jīng)心率減慢電穩(wěn)定受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制VagusnervesSympathetic

受體阻滯劑的抗心律失常作用主要是由它的電生理效應(yīng)所決定。受體阻滯劑主要通過其左旋立體異構(gòu)形式競(jìng)爭(zhēng)性的抑制兒茶酚胺與受體結(jié)合，降低交感神經(jīng)興奮，進(jìn)而導(dǎo)致ICa-L和If電流減弱。從而抑制竇房結(jié)細(xì)胞和其他異位起搏細(xì)胞的自律性(負(fù)性變時(shí)作用)，同時(shí)也能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)(負(fù)性傳導(dǎo)作用)，并最終減慢心率。美托洛爾等親脂性受體阻滯劑還能有效地通過血一腦脊液屏障，進(jìn)入并抑制交感中樞，起到中樞性抗心律失常作用受體阻滯劑

治療心律失常機(jī)制小結(jié)受體阻滯劑的抗心律失常作用主要是由它的電生理效應(yīng)所決定

受體阻滯劑又兼具抗心肌缺血、改善心功能和左心室結(jié)構(gòu)、降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性、抗高血壓、抗血小板聚集以及降低心肌氧化及應(yīng)激等作用。因此，它在心律失常的治療中，不僅能有效緩解癥狀，而且能進(jìn)一步糾正病因，從而到達(dá)“標(biāo)本兼治”的作用。受體阻滯劑

治療心律失常機(jī)制小結(jié)受體阻滯劑又兼具抗心肌缺血、改善心功能和左心室結(jié)構(gòu)、降受體阻滯劑

抗心律失常治療的臨床應(yīng)用受體阻滯劑

抗心律失常治療的臨床應(yīng)用b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用b受體阻滯劑的適用范圍廣泛，對(duì)于各類由于交感神經(jīng)興奮性增高的快速型心律失常均有較好的療效，是傳統(tǒng)的四大類抗快速型心律失常藥物之一。近年來，各國的心律失常藥物治療指南中都把b受體阻滯劑作為一線治療藥物。

b受體阻滯劑應(yīng)成為治療快速型心律失常的基礎(chǔ)用藥b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用b受體阻滯劑的適用范圍廣泛，用藥適應(yīng)癥推薦類別證據(jù)水平室上性的心律失常竇性心動(dòng)過速IC局灶性房速，用于轉(zhuǎn)復(fù)IIaC局灶性房速，用于預(yù)防復(fù)發(fā)IB房室結(jié)折返性心動(dòng)過速IC局灶性交界性心動(dòng)過速IIaC非陣發(fā)性交界性心動(dòng)過速IIaC預(yù)激綜合征伴癥狀性心律失常IIaC心房撲動(dòng)房撲室率控制，耐受性差I(lǐng)IaC房撲室率控制，耐受性好ICb受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用用藥適應(yīng)癥推薦類別證據(jù)水平室上性的心律失常竇性心動(dòng)過速IC局房顫（ESC/AHA/ACC）預(yù)防（AMI、HF、HTA、外科手術(shù)后，轉(zhuǎn)復(fù)竇律后）IA長期心率控制IB急性期心率控制IA轉(zhuǎn)復(fù)竇律IIaB與地高辛合用，控制室率IIaA心衰時(shí)，急性室率控制IIbC室性心律失常心梗后早期心律失常控制IA心梗后晚期心律失常控制IA心衰和心梗后猝死的預(yù)防IAb受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用房顫（ESC/AHA/ACC）預(yù)防（AMI、HF、HTA、外b受體阻滯劑

在各種心律失常中的應(yīng)用b受體阻滯劑

在各種心律失常中的應(yīng)用室上性心律失常1.竇性心動(dòng)過速

指成人的竇性心率>1OO次／min療上應(yīng)尋找并去除引起竇性心動(dòng)過速的原因。如需藥物治療則首選b受體阻滯劑。若需迅速控制心率，可選用靜脈制劑。b受體阻滯劑對(duì)于高腎上腺素能狀態(tài)、甲狀腺功能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤等所引起的竇性心動(dòng)過速效果良好；而對(duì)于由于急性心肌梗死和慢性心力衰竭等原因所導(dǎo)致的竇性心動(dòng)過速，b受體阻滯劑不僅能有效控制心率，還能治療原發(fā)病，改善預(yù)后。室上性心律失常1.竇性心動(dòng)過速室上性心律失常2.房性期前收縮

房性期前收縮可見于器質(zhì)性心臟病和無器質(zhì)性心臟病者。對(duì)于無器質(zhì)性心臟病且單純房性期前收縮者，去除誘發(fā)因素外一般無須治療。癥狀十分明顯者可考慮應(yīng)用b受體阻滯劑。對(duì)于頻繁發(fā)作且易誘發(fā)心房顫動(dòng)的房性期前收縮，b受體阻滯劑是合理的選擇。對(duì)于有器質(zhì)性疾病基礎(chǔ)的房性期前收縮患者，首先應(yīng)治療基礎(chǔ)疾病，去除誘因。心律失常發(fā)作時(shí)可以應(yīng)用b受體阻滯劑控制心室率并減輕癥狀室上性心律失常2.房性期前收縮室上性心律失常3.室上性心動(dòng)過速

陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速絕大多數(shù)為旁路參與的房室折返性心動(dòng)過速及慢-快型房室交界區(qū)折返性心動(dòng)過速，這些患者一般不伴有器質(zhì)性心臟病，導(dǎo)管射頻消融已成為有效的根治辦法。b受體阻滯劑可用于控制心室率，緩解癥狀。同時(shí)b受體阻滯劑(如阿替洛爾或美托洛爾等)可以預(yù)防此類心律失常的頻繁發(fā)作。

應(yīng)該注意，對(duì)于任何室上性心動(dòng)過速并存預(yù)激綜合征伴有旁路前傳的患者，應(yīng)避免應(yīng)用b受體阻滯劑。因?yàn)閎受體阻滯劑雖然可以降低房室結(jié)的傳導(dǎo)卻不能降低旁路的傳導(dǎo)，而經(jīng)由旁路的快速前向傳導(dǎo)可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定室上性心律失常3.室上性心動(dòng)過速室上性心律失常4.心房撲動(dòng)心房撲動(dòng)時(shí)應(yīng)用b受體阻滯劑可減慢心室率，但是不能有效地轉(zhuǎn)復(fù)心律。可以和其他抗心律失常藥物配合應(yīng)用，在控制心室率的同時(shí)轉(zhuǎn)復(fù)正常心律室上性心律失常4.心房撲動(dòng)室上性心律失常5.心房顫動(dòng)心房顫動(dòng)的抗心律失常治療包括控制心室率以及轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律。b受體阻滯劑能夠有效地控制心房顫動(dòng)發(fā)作時(shí)的心室率，尤其是對(duì)由運(yùn)動(dòng)所誘發(fā)的心房顫動(dòng)快速心室率，其效果優(yōu)于洋地黃類藥物室上性心律失常5.心房顫動(dòng)室上性心律失常5.心房顫動(dòng)對(duì)于持續(xù)性和永久性的心房顫動(dòng)患者，聯(lián)合應(yīng)用b受體阻滯劑和地高辛可以有效地控制運(yùn)動(dòng)和休息狀態(tài)下的心室率。對(duì)于快速心室率不伴預(yù)激綜合征以及急性心肌梗死后心房顫動(dòng)需要緊急控制心室率的情況，靜脈應(yīng)用b受體阻滯劑是合理的。但需要排除有明顯心功能不全、高度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管痙攣等情況。靜脈用藥中需監(jiān)測(cè)患者是否有低血壓和心力衰竭的發(fā)生。在轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律方面，b受體阻滯劑并不具有轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的療效，但是有助于提高復(fù)律的成功率和預(yù)防復(fù)律后心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)。室上性心律失常5.心房顫動(dòng)室性心律失常1.室性期前收縮大多數(shù)室性期前收縮不伴器質(zhì)性疾病，預(yù)后良好，不需要常規(guī)抗心律失常藥物治療。應(yīng)去除患者誘發(fā)因素，對(duì)有精神緊張和焦慮者可使用鎮(zhèn)靜劑或小劑量b受體阻滯劑，其治療終點(diǎn)是緩解癥狀，而非減少期前收縮的數(shù)量。對(duì)于基礎(chǔ)伴有缺血性心臟病的患者，可應(yīng)用b受體阻滯劑作為治療首選，一般考慮應(yīng)用具有心臟選擇性但無內(nèi)源性擬交感作用的藥物。b受體阻滯劑不僅能有效減少和預(yù)防室性期前收縮的發(fā)生，而且可預(yù)防缺血事件的發(fā)生，改善預(yù)后。室性心律失常1.室性期前收縮室性心律失常2.室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)

b受體阻滯劑一般情況下不用于室性心動(dòng)過速的終止，但可以有效預(yù)防以下類型室性心動(dòng)過速的發(fā)作：腎上腺素能亢進(jìn)所引起的室性心律失常（包括運(yùn)動(dòng)、術(shù)后、甲狀腺功能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤、焦慮、二尖瓣脫垂以及急性心肌梗死后早期的“電風(fēng)暴”等)；起源于右心室流出道的兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過速，特別是無器質(zhì)性心臟病的患者；室性心律失常2.室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)室性心律失常心肌梗死的急性期內(nèi)，心室顫動(dòng)或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性室性心動(dòng)過速的反復(fù)發(fā)作（通常需要緊急電除顫和復(fù)率）;多形性室性心動(dòng)過速（靜脈注射b受體阻滯劑）；慢性心力衰竭合并室性心動(dòng)過速（b受體阻滯劑同胺碘酮一樣是首選的抗心律失常藥物，同時(shí)b受體阻滯劑還能顯著降低心室顫動(dòng)和猝死的發(fā)生率）。室性心律失常心肌梗死的急性期內(nèi)，心室顫動(dòng)或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性室性心律失常3.心臟性猝死Faramingham心臟研究表明，心臟性猝死中90％與心律失常相關(guān)，而心律失常性猝死中，80％與室性快速性心律失常相關(guān)。循證醫(yī)學(xué)資料表明，b受體阻滯劑能夠降低心律失常的病死率和發(fā)生率，也是惟一被證明能夠降低猝死的藥物，這一作用是其他藥物不能替代的。室性心律失常3.心臟性猝死b受體阻滯劑臨床應(yīng)用小結(jié)1、多種危重、常見的心血管病存在交感神經(jīng)激活，b受體阻滯劑治療有效2、多種危重心律失常與交感神經(jīng)激活相關(guān)，與缺血相關(guān)，治療有效，降低猝死3、b受體阻滯劑對(duì)離子通道作用廣泛，治療心律失常譜廣b受體阻滯劑臨床應(yīng)用小結(jié)1、多種危重、常見的心血管病存在交感b受體阻滯劑

應(yīng)用的劑量及使給藥方法b受體阻滯劑

應(yīng)用的劑量及使給藥方法常用的b受體阻滯劑常用受體阻滯劑-體阻滯劑的效能比值:是指與心得安的阻滯作用相比的比值口服藥物阻滯劑效能比值靜脈藥物阻滯劑效能比值美托洛爾1美托洛爾1阿替洛爾1艾司洛爾0.02比索洛爾1卡維地洛10普萘洛爾1常用的b受體阻滯劑常用受體阻滯劑-體阻滯劑的效能比值:是1.口服b受體阻滯劑：用于一般的、慢性的快速性心律失常美托洛爾:25mg、2次/天阿替洛爾：12.5—25mg、3次/天普萘洛爾：10mg、3次/天根據(jù)個(gè)體情況、治療反應(yīng)和心率增減劑量b受體阻滯劑使用方法1.口服b受體阻滯劑：用于一般的、慢性的快速性心律失常b受體2.靜脈注射受體阻滯劑：

用于突發(fā)的極快速性心律失常的急診治療靜脈給藥的特點(diǎn)

1）起效快

2）療效明確

3）可反復(fù)給藥

4）半衰期短

5）獲得較為完全的受體阻滯作用b受體阻滯劑使用方法2.靜脈注射受體阻滯劑：用于突發(fā)的極快速性心律失常的急診靜脈注射美托洛爾（Metoprolol）藥代動(dòng)力學(xué)起效時(shí)