血栓性血小板減少性紫癜發病機制及治療進展

1血栓性血小板減少性紫癜發病機制及治療進展

11血栓性血小板減少性紫癜（ＴＴＰ）為一組罕見的微血管血栓出血綜合征，臨床主要表現為“五聯征”：微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經精神癥狀、腎臟受累和發熱，其診療困難，死亡率高。

2血栓性血小板減少性紫癜（ＴＴＰ）為一組罕見的微2ＴＴＰ發病機制

ＴＴＰ分為遺傳性和獲得性，后者又分為特發性和繼發性。目前認為ＴＴＰ發病機制主要涉及以下方面，其中ＡＤＡＭＴＳ１３缺陷是ＴＴＰ發病的中心環節。

3ＴＴＰ發病機制

ＴＴＰ分為遺傳性和獲得性，后3１．１血管內皮細胞受損

血管內皮細胞的生理功能與其分泌功能密切相關。感染或炎癥、藥物、器官移植、免疫異常、高剪切力血流狀態、補體活化產物等均可損傷內皮細胞，使其發生活化或凋亡，導致分泌功能異常，如內皮細胞黏附分子（Ｐ－選擇素等）過度表達，ＩＬ－６、ＶＷＦ異常釋放。近期研究認為內皮細胞受損后更多地表現為活化，而不是凋亡，但兩者均參與ＴＴＰ的發生發展。4１．１血管內皮細胞受損

血管內皮細胞的生理功4１．２ＶＷＦ質量異常

ＶＷＦ是主要由內皮細胞分泌的多聚體，具有參與血小板粘附和運載凝血因子Ⅷ的功能。血管損傷、多種激動劑（如腎上腺素、凝血酶等）均可刺激內皮細胞產生超大型ＶＷＦ多聚體（ＵＬ－ＶＷＦ）。ＵＬ－ＶＷＦ介導血小板粘附內皮細胞表面的能力較正常ＶＷＦ多聚體強，還可直接介導血小板之間的聚集。

5１．２ＶＷＦ質量異常

ＶＷＦ是主要由內皮細胞分5生理情況下，ＵＬ－ＶＷＦ瞬間被ＶＷＦ裂解酶裂解成更小的血漿ＶＷＦ多聚體，避免血小板過度聚集所致血栓形成。ＶＷＦ被作為是內皮細胞損傷或功能紊亂的標志物之一。Ｒｏｍａｎｉ等認為ＴＴＰ的始因是ＶＷＦ異常聚集超過一定閾值。但動物實驗表明，在ＡＤＡＭＴＳ１３活性嚴重缺乏下，未發現血漿ＶＷＦ水平異常。近期研究發現，除ＡＤＡＭＴＳ１３以外，還有其他的酶參與ＵＬ－ＶＷＦ多聚體水平的調節。因此，ＶＷＦ質量受多因素影響，其質量異常在ＴＴＰ發病中起重要作用。

6生理情況下，ＵＬ－ＶＷＦ瞬間被ＶＷＦ裂解酶裂解成更小的血6TTP發病機制及診療進展課件7TTP發病機制及診療進展課件8１.３.２抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體生成及補體的激活①特發性ＴＴＰ約占ＴＴＰ患者的７７％，病因不明，多數與自身免疫紊亂有關，９４％～９７％獲得性ＴＴＰ患者血漿中可檢測出抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體。絕大數抗體直接結合ＡＤＡＭＴＳ１３羧基端活性區域抑制其活性，為抑制性抗體；１１．５％～１７．０％急性獲得性ＴＴＰ患者存在非抑制性抗體，推測其與加快ＡＤＡＭＴＳ１３降解、干擾ＡＤＡＭＴＳ１３與細胞或其他血漿蛋白間相互作用有關。自身抗體陽性及嚴重ＡＤＡＭＴＳ１３活性下降，對診斷獲得性ＴＴＰ具有很高的特異性。緩解期持續低ＡＤＡＭＴＳ１３活性是獲得性ＴＴＰ復發的高危因素，但并不作為即將復發的標志。因此，緩解后不需要常規進行ＡＤＡＭＴＳ１３活性測定。

9１.３.２抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體生成及補體的激活99②繼發性ＴＴＰ常見病因有自身免疫性疾病（多為系統性紅斑狼瘡）、感染、藥物、惡性腫瘤、妊娠、造血干細胞移植等。目前認為其發病機制多與致病因素誘導抗ＡＤＡＭＴＳ１３抗體形成（如噻氯匹定）或通過多途徑損傷內皮細胞（如氯吡格雷）有關。而造血干細胞移植相關ＴＴＰ患者ＡＤＡＭＴＳ１３往往不低，可能與內皮細胞損傷或凋亡有關。10②繼發性ＴＴＰ常見病因有自身免疫性疾病（多為系統性紅10③多數學者認為抗體的產生與基因易感性和環境共同作用導致機體免疫紊亂有關。３個獨立研究顯示：獲得性ＴＴＰ患者ＭＨＣⅡ類基因中ＨＬＡＤＲＢ１＊１１過度表達是其高危因素；ＨＬＡＤＲＢ１＊０４０１低表達，在ＴＴＰ發展中具有保護作用。基因易感前提下，ＡＤＡＭＴＳ１３經抗原提呈細胞處理后暴露ＣＵＢ２結構域的ＦＩＮＶＡＰＨＡＲ抗原表位，部分細菌、病毒經抗原提呈細胞處理后暴露與ＦＩＮＶＡＰＨＡＲ相似性極高的抗原表位，ＭＨＣⅡ類分子將該抗原提呈給ＣＤ４＋Ｔ細胞，通過分子擬態機制，ＣＤ４＋Ｔ細胞發生交叉反應導致自身免疫的發生。11③多數學者認為抗體的產生與基因易感11ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體主要是ＩｇＧ型，尚有ＩｇＡ、ＩｇＭ等類型的報道。ＩｇＧ中主要為ＩｇＧ４亞型，ＩｇＧ１亞型次之，ＩｇＧ２、ＩｇＧ３亞型少見。ＩｇＧ４低水平或缺如合并高水平ＩｇＧ１的患者，早期病死率增加。ＩｇＧ４缺如且合并其他類型抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體（特別是ＩｇＡ），病死率更高。ＩｇＧ４亞型的ＴＴＰ患者更容易復發，高滴度的ＩｇＧ４是ＴＴＰ復發的高危因素。ＩｇＡ分為ＩｇＡ１和ＩｇＡ２亞型，多數獲得性ＴＴＰ患者中可檢測到ＩｇＡ１。ＩｇＭ第一時間進行免疫應答同時激活補體途徑。最新發現，補體途徑在ＴＴＰ的發生發展中起重要作用。阻斷補體途徑可能是獲得性ＴＴＰ患者達到緩解的有效方法。

12ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體主要是ＩｇＧ型，尚有ＩｇＡ、12１．４血小板異常活化

急性ＴＴＰ患者血漿中發現多種物質過多或減少，可刺激血小板活化，活化后釋放出血小板活化因子（如α顆粒內容物、血小板膜蛋白及其水解片段），可進一步促進血小板活化及其黏附、聚集，參與ＴＴＰ的發生發展。如抗ＣＤ３６抗體可損傷內皮細胞，同時也活化血小板導致血小板異常聚集；血小板聚集因子（ＰＡＦ）增多及ＰＡＦ抑制蛋白缺乏或功能障礙，可介導內皮細胞損傷及血小板－內皮細胞相互作用。ＰＡ３７可以通過血小板和內皮細胞表面的特異性ＰＡＦ受體介導兩者相互作用。

13１．４血小板異常活化

急性ＴＴＰ患者血漿中發現多種物質13２ＴＴＰ的治療

ＴＴＰ病情兇險，進展迅速，預后差，因此早期診斷及治療尤為重要，緩解后復發率為３０％～４０％，多發生在首次發作后１年內。

14２ＴＴＰ的治療

ＴＴＰ病情兇險，進展迅速，預14２．１血漿治療

２．１．１血漿置換血漿置換（ｐｌａｓｍａｅｘｃｈａｎｇｅ，ＰＥ）是目前治療ＴＴＰ的一線方案，一旦確診或高度可疑的急性ＴＴＰ患者，應積極行ＰＥ治療，延誤ＰＥ治療是患者不良預后的主要因素之一。ＰＥ可去除自身抗體及ＶＷＦ多聚體，補充ＡＤＡＭＴＳ１３，明顯降低死亡率，較血漿輸注更有優勢。可通過血小板計數評估ＰＥ療效，治療有效時血小板計數逐漸上升，血小板正常后２天，停止ＰＥ。難治性及合并多器官受累患者，可增加ＰＥ量或頻次。緩解后以血小板計數檢測病情，可予以間歇ＰＥ或服用藥物預防復發。對于急性繼發性ＴＴＰ患者，一旦明確病因后，則積極治療原發病。15２．１血漿治療

２．１．１血漿置換1515２．１．２血漿輸注

遺傳性ＴＴＰ由于本身ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏，首選血漿輸注。特發性ＴＴＰ無條件行ＰＥ時可予以血漿輸注治療。遺傳性ＴＴＰ患者每２～３周輸注血漿可預防發作，并可能從早期動脈粥樣硬化中獲益，但也會發生輕度神經功能障礙。

16２．１．２血漿輸注

遺傳性ＴＴＰ由于16２．２藥物治療

２．２．１糖皮質激素糖皮質激素具有免疫抑制、改善受損內皮細胞等作用，常與ＰＥ聯用以減少ＰＥ次數及ＴＴＰ復發，適用于嚴重ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏、高滴度抗體的特發性ＴＴＰ患者，繼發性ＴＴＰ患者（如藥物、細菌感染等）則不建議使用。妊娠期獲得性ＴＴＰ患者建議ＰＥ聯合激素治療，但目前對于激素的最佳劑量及療程尚無定論。

17２．２藥物治療

２．２．１糖皮質激素1717２．２．２利妥昔單抗初診ＴＴＰ患者中，ＰＥ聯合利妥昔單抗（每周３７５ｍｇ／ｍ２，療程４周）較單純ＰＥ可明顯減少緩解時ＰＥ次數，減低復發風險。療效欠佳者可延長利妥昔單抗療程，早期使用（前３天）可增加獲益，對難治性、慢性復發性獲得性ＴＴＰ有顯著優勢。目前利妥昔單抗臨床應用的劑量、時機、療程等問題還需進一步研究。18２．２．２利妥昔單抗1818２．２．３硼替佐米近年來用硼替佐米嘗試治療ＴＴＰ。硼替佐米不僅作用于體內過量的自身激活Ｂ細胞和漿細胞，有效降低ＴＴＰ患者自身抗體濃度，提高ＡＤＡＭＴＳ１３活性，而且減少活化ＣＤ４＋Ｔ細胞的生成。目前硼替佐米用于治療復發、難治性ＴＴＰ，多為個案報道，尚無大規模研究。

19２．２．３硼替佐米1919２．２．４艾庫組單抗艾庫組單抗是一種Ｃ５單克隆抗體，目前已用于血栓性微血管病和非典型溶血尿毒綜合征，后者與ＴＴＰ具有相似的發病機制，因此也有艾庫組單抗用于ＴＴＰ的個案。通過抗補體治療途徑來治療ＴＴＰ是一種值得探討的新方案。

20２．２．４艾庫組單抗2020２．２．５其他免疫抑制劑目前對于慢性復發性、難治性ＴＴＰ，均有使用長春新堿、環孢素、嗎替麥考酚酯、環磷酰胺、硫唑嘌呤，靜脈輸注丙種球蛋白等方案成功誘導緩解的案例。Ｃａｔａｌａｎｄ等認為環孢素可提高ＡＤＡＭＴＳ１３的活性，有效預防特發性ＴＴＰ的復發。近期研究發現，環孢素可以影響ＡＤＡＭＴＳ１３的分泌和活性。因此，迫切需要建立大量臨床數據資料，指導和規范免疫抑制劑在ＴＴＰ治療中的使用。

21２．２．５其他免疫抑制劑2121２．２．６其他藥物①抗血小板或抗凝藥物：早期報道其聯合阿司匹林或雙嘧達莫等藥物可改善ＴＴＰ早期生存率。近年來噻吩并吡啶衍生物如氯吡格雷、噻氯匹定的使用存在爭議，均有報道使用后可降低疾病復發，但也發現有誘發ＴＴＰ的風險。尚有使用前列環素、低分子右旋糖酐等治療的報道，其療效尚不確切。22２．２．６其他藥物2222②Ｎ－乙酰半胱氨酸（Ｎ－ａｃ－ｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ，ＮＡＣ）：ＮＡＣ通過破壞ＶＷＦ多聚體內二硫鍵將其迅速降解，對小鼠模擬的ＴＴＰ有明顯治療效果。尚有ＮＡＣ成功救治難治性ＴＴＰ的報道。ＮＡＣ不良反應有增加外科出血風險等。對ＴＴＰ經常發生嚴重血小板減少患者應慎用。ＮＡＣ可用于兒童及成人，是ＦＤＡ批準可用于妊娠婦女的藥物。總體而言，目前認為臨床中ＮＡＣ治療ＴＴＰ利大于弊，對于難治性ＴＴＰ，尚可作為ＰＥ時暫時性用藥或輔助用藥，是一種低成本、安全、有效、有前景的新藥。23②Ｎ－乙酰半胱氨酸（Ｎ－ａｃ－ｅｔｙｌｃｙｓｔｅ23③纖溶酶：Ｔｅｒｓｔｅｅｇ等認為除ＡＤＡＭＴＳ１３外，纖溶酶可以降解ＶＷＦ多聚體及ＶＷＦ－血小板復合物，溶栓療法在動物模型中證實有效，但溶栓藥物劑量及溶栓時機需進一步探討。傳統溶栓藥物的溶栓治療有望成為治療ＴＴＰ的一種新方法。

24③纖溶酶：Ｔｅｒｓｔｅｅｇ等認為除ＡＤＡＭＴ24２．２．７新藥研發重組酶替代療法是目前的研究熱點。重組ＡＤＡＭＴＳ１３（ｒＡＤＡＭＴＳ１３）可以補充體內ＡＤＡＭＴＳ１３活性，小鼠模擬的遺傳性ＴＴＰ可被輸注ｒＡＤＡＭＴＳ１３治療。體外實驗表明，ｒＡＤＡＭＴＳ１３可覆蓋血漿中所有中和性抗體，重建ＡＤＡＭＴＳ１３活性。因此推測ｒＡＤＡＭＴＳ１３對遺傳性和獲得性ＴＴＰ均有治療作用。修飾ＡＤＡＭＴＳ１３后得到的ＡＤＡＭＴＳ１３變異體獲

得了拮抗自身抗體的能力，其酶解活性也大大增強。

25２．２．７新藥研發2525抗ＶＷＦ藥物可以阻止ＶＷＦ與血小板結合，抑制血小板聚集與活化，不增加出血風險。該藥物主要有二價納米抗體ＡＬＸ－００８１，其Ⅰ期臨床試驗證實安全、有效，目前已進入Ⅱ期臨床試驗階段；ＤＮＡ／ＲＮＡ核酸適配體ＡＲＣ１５１０５，目前臨床前研究已完成，尚未有臨床試驗的研究；ＲＮＡ／ＤＮＡ核酸適配體ＡＲＣ１７７９，在非盲隨機對照試驗中表現出良好前景，由于經濟原因已停止研發。26抗ＶＷＦ藥物可以阻止ＶＷＦ與血小板26２．３脾切除

脾切除用于治療ＴＴＰ是有爭議的，其機制可能與減少自身抗體及ＶＷＦ合成有關。最初由于脾切除具有很高的死亡率而不被接受，目前使用內鏡下脾切除可大大降低死亡率，對于依賴ＰＥ以及聯合免疫抑制劑治療效果不佳的復發、難治性ＴＴＰ，不失為一種較好的備選方案。27２．３脾切除

脾切除用于治療ＴＴＰ是有爭議27２．４輸注血小板

是否輸注血小板存在爭議，目前認為ＴＴＰ患者血小板減少不是輸注血小板的指征，嚴重血小板減少或出現出血、進行侵入性操作時可酌情輸注血小板，但進行中心靜脈置管無需輸注血小板。

28２．４輸注血小板

是否輸注血小板存在爭議，28２．５對癥治療

ＴＴＰ患者是深靜脈血栓形成的高危人群，可給予低分子肝素抗凝預防深靜脈血栓；嚴重貧血時，可給予輸注紅細胞；由于溶血，補充葉酸；腎功能衰竭時，及時血液透析或腸道透析，維持水電解質平衡；積極防治中樞神經系統受累等。

29２．５對癥治療

ＴＴＰ患者是深靜脈血栓形成29３結語

ＴＴＰ臨床上表現多樣，診斷及鑒別困難，若不及時治療，死亡率高，預后極差，尚存在慢性復發、難治性等問題。因此積極尋找病因，及時ＰＥ治療，輔以糖皮質激素、免疫抑制劑以及ＮＡＣ等藥物治療減少ＰＥ次數，延長緩解時間。隨著對ＴＴＰ發病機制的不斷研究，新藥的研發將會使ＴＴＰ患者，甚至是其他血栓性微血管病患者獲益。30３結語

ＴＴＰ臨床上表現多樣，診斷及鑒別困難，若不及時治30謝謝！313131血栓性血小板減少性紫癜發病機制及治療進展

32血栓性血小板減少性紫癜發病機制及治療進展

132血栓性血小板減少性紫癜（ＴＴＰ）為一組罕見的微血管血栓出血綜合征，臨床主要表現為“五聯征”：微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經精神癥狀、腎臟受累和發熱，其診療困難，死亡率高。

33血栓性血小板減少性紫癜（ＴＴＰ）為一組罕見的微33ＴＴＰ發病機制

ＴＴＰ分為遺傳性和獲得性，后者又分為特發性和繼發性。目前認為ＴＴＰ發病機制主要涉及以下方面，其中ＡＤＡＭＴＳ１３缺陷是ＴＴＰ發病的中心環節。

34ＴＴＰ發病機制

ＴＴＰ分為遺傳性和獲得性，后34１．１血管內皮細胞受損

血管內皮細胞的生理功能與其分泌功能密切相關。感染或炎癥、藥物、器官移植、免疫異常、高剪切力血流狀態、補體活化產物等均可損傷內皮細胞，使其發生活化或凋亡，導致分泌功能異常，如內皮細胞黏附分子（Ｐ－選擇素等）過度表達，ＩＬ－６、ＶＷＦ異常釋放。近期研究認為內皮細胞受損后更多地表現為活化，而不是凋亡，但兩者均參與ＴＴＰ的發生發展。35１．１血管內皮細胞受損

血管內皮細胞的生理功35１．２ＶＷＦ質量異常

ＶＷＦ是主要由內皮細胞分泌的多聚體，具有參與血小板粘附和運載凝血因子Ⅷ的功能。血管損傷、多種激動劑（如腎上腺素、凝血酶等）均可刺激內皮細胞產生超大型ＶＷＦ多聚體（ＵＬ－ＶＷＦ）。ＵＬ－ＶＷＦ介導血小板粘附內皮細胞表面的能力較正常ＶＷＦ多聚體強，還可直接介導血小板之間的聚集。

36１．２ＶＷＦ質量異常

ＶＷＦ是主要由內皮細胞分36生理情況下，ＵＬ－ＶＷＦ瞬間被ＶＷＦ裂解酶裂解成更小的血漿ＶＷＦ多聚體，避免血小板過度聚集所致血栓形成。ＶＷＦ被作為是內皮細胞損傷或功能紊亂的標志物之一。Ｒｏｍａｎｉ等認為ＴＴＰ的始因是ＶＷＦ異常聚集超過一定閾值。但動物實驗表明，在ＡＤＡＭＴＳ１３活性嚴重缺乏下，未發現血漿ＶＷＦ水平異常。近期研究發現，除ＡＤＡＭＴＳ１３以外，還有其他的酶參與ＵＬ－ＶＷＦ多聚體水平的調節。因此，ＶＷＦ質量受多因素影響，其質量異常在ＴＴＰ發病中起重要作用。

37生理情況下，ＵＬ－ＶＷＦ瞬間被ＶＷＦ裂解酶裂解成更小的血37TTP發病機制及診療進展課件38TTP發病機制及診療進展課件39１.３.２抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體生成及補體的激活①特發性ＴＴＰ約占ＴＴＰ患者的７７％，病因不明，多數與自身免疫紊亂有關，９４％～９７％獲得性ＴＴＰ患者血漿中可檢測出抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體。絕大數抗體直接結合ＡＤＡＭＴＳ１３羧基端活性區域抑制其活性，為抑制性抗體；１１．５％～１７．０％急性獲得性ＴＴＰ患者存在非抑制性抗體，推測其與加快ＡＤＡＭＴＳ１３降解、干擾ＡＤＡＭＴＳ１３與細胞或其他血漿蛋白間相互作用有關。自身抗體陽性及嚴重ＡＤＡＭＴＳ１３活性下降，對診斷獲得性ＴＴＰ具有很高的特異性。緩解期持續低ＡＤＡＭＴＳ１３活性是獲得性ＴＴＰ復發的高危因素，但并不作為即將復發的標志。因此，緩解后不需要常規進行ＡＤＡＭＴＳ１３活性測定。

40１.３.２抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體生成及補體的激活940②繼發性ＴＴＰ常見病因有自身免疫性疾病（多為系統性紅斑狼瘡）、感染、藥物、惡性腫瘤、妊娠、造血干細胞移植等。目前認為其發病機制多與致病因素誘導抗ＡＤＡＭＴＳ１３抗體形成（如噻氯匹定）或通過多途徑損傷內皮細胞（如氯吡格雷）有關。而造血干細胞移植相關ＴＴＰ患者ＡＤＡＭＴＳ１３往往不低，可能與內皮細胞損傷或凋亡有關。41②繼發性ＴＴＰ常見病因有自身免疫性疾病（多為系統性紅41③多數學者認為抗體的產生與基因易感性和環境共同作用導致機體免疫紊亂有關。３個獨立研究顯示：獲得性ＴＴＰ患者ＭＨＣⅡ類基因中ＨＬＡＤＲＢ１＊１１過度表達是其高危因素；ＨＬＡＤＲＢ１＊０４０１低表達，在ＴＴＰ發展中具有保護作用。基因易感前提下，ＡＤＡＭＴＳ１３經抗原提呈細胞處理后暴露ＣＵＢ２結構域的ＦＩＮＶＡＰＨＡＲ抗原表位，部分細菌、病毒經抗原提呈細胞處理后暴露與ＦＩＮＶＡＰＨＡＲ相似性極高的抗原表位，ＭＨＣⅡ類分子將該抗原提呈給ＣＤ４＋Ｔ細胞，通過分子擬態機制，ＣＤ４＋Ｔ細胞發生交叉反應導致自身免疫的發生。42③多數學者認為抗體的產生與基因易感42ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體主要是ＩｇＧ型，尚有ＩｇＡ、ＩｇＭ等類型的報道。ＩｇＧ中主要為ＩｇＧ４亞型，ＩｇＧ１亞型次之，ＩｇＧ２、ＩｇＧ３亞型少見。ＩｇＧ４低水平或缺如合并高水平ＩｇＧ１的患者，早期病死率增加。ＩｇＧ４缺如且合并其他類型抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體（特別是ＩｇＡ），病死率更高。ＩｇＧ４亞型的ＴＴＰ患者更容易復發，高滴度的ＩｇＧ４是ＴＴＰ復發的高危因素。ＩｇＡ分為ＩｇＡ１和ＩｇＡ２亞型，多數獲得性ＴＴＰ患者中可檢測到ＩｇＡ１。ＩｇＭ第一時間進行免疫應答同時激活補體途徑。最新發現，補體途徑在ＴＴＰ的發生發展中起重要作用。阻斷補體途徑可能是獲得性ＴＴＰ患者達到緩解的有效方法。

43ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體主要是ＩｇＧ型，尚有ＩｇＡ、43１．４血小板異常活化

急性ＴＴＰ患者血漿中發現多種物質過多或減少，可刺激血小板活化，活化后釋放出血小板活化因子（如α顆粒內容物、血小板膜蛋白及其水解片段），可進一步促進血小板活化及其黏附、聚集，參與ＴＴＰ的發生發展。如抗ＣＤ３６抗體可損傷內皮細胞，同時也活化血小板導致血小板異常聚集；血小板聚集因子（ＰＡＦ）增多及ＰＡＦ抑制蛋白缺乏或功能障礙，可介導內皮細胞損傷及血小板－內皮細胞相互作用。ＰＡ３７可以通過血小板和內皮細胞表面的特異性ＰＡＦ受體介導兩者相互作用。

44１．４血小板異常活化

急性ＴＴＰ患者血漿中發現多種物質44２ＴＴＰ的治療

ＴＴＰ病情兇險，進展迅速，預后差，因此早期診斷及治療尤為重要，緩解后復發率為３０％～４０％，多發生在首次發作后１年內。

45２ＴＴＰ的治療

ＴＴＰ病情兇險，進展迅速，預45２．１血漿治療

２．１．１血漿置換血漿置換（ｐｌａｓｍａｅｘｃｈａｎｇｅ，ＰＥ）是目前治療ＴＴＰ的一線方案，一旦確診或高度可疑的急性ＴＴＰ患者，應積極行ＰＥ治療，延誤ＰＥ治療是患者不良預后的主要因素之一。ＰＥ可去除自身抗體及ＶＷＦ多聚體，補充ＡＤＡＭＴＳ１３，明顯降低死亡率，較血漿輸注更有優勢。可通過血小板計數評估ＰＥ療效，治療有效時血小板計數逐漸上升，血小板正常后２天，停止ＰＥ。難治性及合并多器官受累患者，可增加ＰＥ量或頻次。緩解后以血小板計數檢測病情，可予以間歇ＰＥ或服用藥物預防復發。對于急性繼發性ＴＴＰ患者，一旦明確病因后，則積極治療原發病。46２．１血漿治療

２．１．１血漿置換1546２．１．２血漿輸注

遺傳性ＴＴＰ由于本身ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏，首選血漿輸注。特發性ＴＴＰ無條件行ＰＥ時可予以血漿輸注治療。遺傳性ＴＴＰ患者每２～３周輸注血漿可預防發作，并可能從早期動脈粥樣硬化中獲益，但也會發生輕度神經功能障礙。

47２．１．２血漿輸注

遺傳性ＴＴＰ由于47２．２藥物治療

２．２．１糖皮質激素糖皮質激素具有免疫抑制、改善受損內皮細胞等作用，常與ＰＥ聯用以減少ＰＥ次數及ＴＴＰ復發，適用于嚴重ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏、高滴度抗體的特發性ＴＴＰ患者，繼發性ＴＴＰ患者（如藥物、細菌感染等）則不建議使用。妊娠期獲得性ＴＴＰ患者建議ＰＥ聯合激素治療，但目前對于激素的最佳劑量及療程尚無定論。

48２．２藥物治療

２．２．１糖皮質激素1748２．２．２利妥昔單抗初診ＴＴＰ患者中，ＰＥ聯合利妥昔單抗（每周３７５ｍｇ／ｍ２，療程４周）較單純ＰＥ可明顯減少緩解時ＰＥ次數，減低復發風險。療效欠佳者可延長利妥昔單抗療程，早期使用（前３天）可增加獲益，對難治性、慢性復發性獲得性ＴＴＰ有顯著優勢。目前利妥昔單抗臨床應用的劑量、時機、療程等問題還需進一步研究。49２．２．２利妥昔單抗1849２．２．３硼替佐米近年來用硼替佐米嘗試治療ＴＴＰ。硼替佐米不僅作用于體內過量的自身激活Ｂ細胞和漿細胞，有效降低ＴＴＰ患者自身抗體濃度，提高ＡＤＡＭＴＳ１３活性，而且減少活化ＣＤ４＋Ｔ細胞的生成。目前硼替佐米用于治療復發、難治性ＴＴＰ，多為個案報道，尚無大規模研究。

50２．２．３硼替佐米1950２．２．４艾庫組單抗艾庫組單抗是一種Ｃ５單克隆抗體，目前已用于血栓性微血管病和非典型溶血尿毒綜合征，后者與ＴＴＰ具有相似的發病機制，因此也有艾庫組單抗用于ＴＴＰ的個案。通過抗補體治療途徑來治療ＴＴＰ是一種值得探討的新方案。

51２．２．４艾庫組單抗2051２．２．５其他免疫抑制劑目前對于慢性復發性、難治性ＴＴＰ，均有使用長春新堿、環孢素、嗎替麥考酚酯、環磷酰胺、硫唑嘌呤，靜脈輸注丙種球蛋白等方案成功誘導緩解的案例。Ｃａｔａｌａｎｄ等認為環孢素可提高ＡＤＡＭＴＳ１３的活性，有效預防特發性ＴＴＰ的復發。近期研究發現，環孢素可以影響ＡＤＡＭＴＳ１３的分泌和活性。因此，迫切需要建立大量臨床數據資料，指導和規范免疫抑制劑在ＴＴＰ治療中的使用。

52２．２．５其他免疫抑制劑2152２．２．６其他藥物①抗血小板或抗凝藥物：早期報道其聯合阿司匹林或雙嘧達莫等藥物可改善ＴＴＰ早期生存率。近年來噻吩并吡啶衍生物如氯吡格雷、噻氯匹定的使用存在爭議，均有報道使用后可降低疾病復發，但也發現有誘發ＴＴＰ的風險。尚有使用前列環素、低分子右旋糖酐等治療的報道，其療效尚不確切。53２．２．６其他藥物2253②Ｎ－乙酰半胱氨酸（Ｎ－ａｃ－ｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ，ＮＡＣ）：ＮＡＣ通過破壞ＶＷＦ多聚體內二硫鍵將其迅速降解，對小鼠模擬的ＴＴＰ有明顯治療效果。尚有ＮＡＣ成功救治難治性ＴＴＰ的報道。ＮＡＣ不良反應有增加外科出血風險等。對ＴＴＰ經常發生嚴重血小板減少患者應慎用。ＮＡＣ可用于兒童及成人，是ＦＤＡ批準可用于妊娠婦女的藥物。總體而言，目前認為臨床中ＮＡＣ治療ＴＴＰ利大于弊，對于難治性ＴＴＰ，尚可作為ＰＥ時暫時性用藥或輔助用藥，是一種低成本、安全、有效、有前景的新藥。54②Ｎ－乙酰半胱氨酸（Ｎ－ａｃ－ｅｔｙｌｃｙｓｔｅ54③纖溶酶：Ｔｅｒｓｔｅｅｇ等認為除ＡＤＡＭＴＳ１３外，纖溶酶可以降解ＶＷＦ多聚體及ＶＷＦ－血小板復合物，溶栓療法在動物模型中證實有效，但溶栓藥物劑量及溶栓時機需進一步探討。傳統溶栓藥物的溶栓治療有望成為治療ＴＴＰ的一種新方法。

55③纖溶酶：Ｔｅｒｓｔｅｅｇ等認為