從藥師的角度看

動(dòng)脈粥樣硬化的治療劉世霆廣州南方醫(yī)院藥學(xué)部

2008-04生于血管通暢長(zhǎng)在動(dòng)脈硬化死于血栓形成卒中10%5.5m冠心病13%7.2m癌癥12%7.1m外傷9%5.2m感染7%2.8m其他27%15.6m艾滋病5%2.8m瘧疾2%1.2m結(jié)核3%1.6m腹瀉3%1.8m圍產(chǎn)期因素4%2.5m慢性阻塞性肺病

5%2.7mWorldHealthOrganization.AtlasofHeartDiseaseandStroke.2005動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是人類最大的健康威脅心腦血管疾病：中國(guó)人群的主要致死原因NEnglJMed2005;353:1124–34.1286.91121.4784.1227.4125265.9171.5159.132.932.60200400600800100012001400心臟病腦血管病惡性腫瘤肺炎和流感感染性疾病惡性腫瘤腦血管病心臟病意外事故感染性疾病死亡率

(100,000人/年)Age>65yearsAge<65years問(wèn)題什么是動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,As)？動(dòng)脈粥樣硬化是怎樣形成的？動(dòng)脈粥樣硬化如何導(dǎo)致臨床事件的發(fā)生？從心梗看動(dòng)脈粥樣硬化的治療什么是動(dòng)脈粥樣硬化？1799年CHParry在尸體解剖時(shí)，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈壁上有一些沙礫狀的物質(zhì)，導(dǎo)致血管出現(xiàn)硬化或骨化。猜測(cè)可能是石膏（CaCO3）的沉積。并稱在冠狀動(dòng)脈里找到了引起心絞痛暈厥的主要原因。

Dr.CHParry動(dòng)脈粥樣硬化的定義動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,簡(jiǎn)稱AS)

是指在動(dòng)脈及其分支的動(dòng)脈壁內(nèi)膜及內(nèi)膜下有脂質(zhì)沉著(主要是膽固醇及膽固醇脂)，同時(shí)伴有中層平滑肌細(xì)胞移行至內(nèi)膜下增殖，使內(nèi)膜增厚，形成黃色或灰黃色狀如粥樣物質(zhì)的斑塊。1963年,德國(guó)病理學(xué)家Virchow提出:動(dòng)脈粥樣硬化是脂質(zhì)堆積血漿脂質(zhì)水平升高,促使大量脂質(zhì)進(jìn)入動(dòng)脈壁,并在局部聚集,引起局部巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞集結(jié),并吞噬脂質(zhì),形成泡沫細(xì)胞;同時(shí),細(xì)胞間質(zhì)增多,血管內(nèi)膜增厚,導(dǎo)致As斑塊形成。脂質(zhì)浸潤(rùn)理論血脂組成成分血脂中性脂肪類脂甘油三酯膽固醇磷脂、糖脂、固醇、類固醇參與能量代謝參與合成細(xì)胞漿膜、類固醇、膽汁酸0.951.0061.021.101.151.2020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLAp(a)CM殘粒密度

(g/ml)脂蛋白的大小及分類研究表明:高濃度天然然LDL與與巨噬細(xì)胞胞孵育,并并不能使使大量脂質(zhì)質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞胞內(nèi)堆積,并誘發(fā)發(fā)泡沫細(xì)胞胞形成.因因?yàn)長(zhǎng)DL通過(guò)LDLR進(jìn)進(jìn)入細(xì)胞后后水解,產(chǎn)產(chǎn)生的游游離膽固醇醇,從而而介導(dǎo)了細(xì)細(xì)胞負(fù)反饋饋機(jī)制,下下調(diào)細(xì)胞胞內(nèi)膽固醇醇水平.動(dòng)脈粥樣硬硬化氧化學(xué)學(xué)說(shuō)1983年年Steinberg提出出動(dòng)脈粥樣樣硬化氧化化學(xué)說(shuō)，實(shí)實(shí)際上是脂脂質(zhì)浸潤(rùn)理理論的完善善。2002年年Steinberg在““NatureMedicine”動(dòng)脈粥粥樣硬化專專刊上發(fā)表表“Atherogenesisinperspective:hypercholesterolemiaandinflammationaspartnersincrime”一文，奠定定了低密度度脂蛋白的的氧化修飾飾產(chǎn)物oxLDL在在動(dòng)脈粥樣樣硬化病變變發(fā)生的中中心地位DanielSteinberg化學(xué)修飾LDL-C動(dòng)脈粥樣硬化X高血脂與動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬硬化形成之之間存在在中間環(huán)節(jié)節(jié)：化學(xué)修修飾特別強(qiáng)調(diào):修飾的oxLDL不不能被LDL受體所所識(shí)別,只只能通過(guò)過(guò)清道夫受受體介導(dǎo)進(jìn)進(jìn)入細(xì)胞,而清道道夫受體介介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)細(xì)胞的游離離膽固醇沒(méi)沒(méi)有負(fù)反饋饋調(diào)節(jié)作用用臨床進(jìn)展:動(dòng)脈粥粥樣硬化危危險(xiǎn)因素的的提出1961年年，WilliamKannel首首次提出危危險(xiǎn)因素這這一概念文獻(xiàn)陸續(xù)報(bào)報(bào)道的危險(xiǎn)險(xiǎn)因素已有有300多多個(gè)，可分分為三大類類：主要的獨(dú)立立危險(xiǎn)因素素:

吸煙煙、高血壓壓、血脂異異常、糖尿尿病等新顯現(xiàn)的危危險(xiǎn)因素高高同型半半胱氨酸血血癥等潛在的危險(xiǎn)險(xiǎn)因素年年齡、性別別等WilliamKannel動(dòng)脈粥樣硬硬化的危險(xiǎn)險(xiǎn)因素調(diào)控控危險(xiǎn)因素治療目標(biāo)注釋高血壓收縮壓降低至140mmHg以下，舒張壓降低至90mmHg以下(對(duì)有糖尿病的隔天收縮壓控制在130mmHg以下，舒張壓控制在85mmHg以下)糖尿病空腹血糖控制在126mg/dl(7mmol/L)根據(jù)需要使用飲食治療、口服降糖藥物和胰島素高脂血癥LDL控制在100mg/dl(2.6umol/L)以下推薦AHA飲食方案(總脂肪低于30%，飽和脂肪酸低于7%，每天膽固醇低于200mg)吸煙停止吸煙健康教育、尼古丁替代治療飲酒限制過(guò)量飲酒輕至中度飲酒(1-2drinks/day)可以降低卒中體力活動(dòng)每周至少3次30-60分鐘的活動(dòng)SaccoPL.NEJM2001；345：1113動(dòng)脈粥樣硬硬化的內(nèi)皮皮損傷反應(yīng)應(yīng)學(xué)說(shuō)在長(zhǎng)期高脂脂血癥及各各種高危因因素的共同同作用下，，oxLDL和膽固醇醇對(duì)動(dòng)脈內(nèi)內(nèi)膜造成功功能性損傷傷，黏附因因子表達(dá)增增加，單核核細(xì)胞進(jìn)入入內(nèi)膜并活活化為巨噬噬細(xì)胞，通通過(guò)清道夫夫受體吞噬噬oxLDL，轉(zhuǎn)變變?yōu)榕菽?xì)細(xì)胞形成最最早的粥樣樣硬化病變變脂質(zhì)條紋紋。其后，，一系列的的炎癥纖維維增生性反反應(yīng)最總導(dǎo)導(dǎo)致了動(dòng)脈脈粥樣硬化化。動(dòng)脈粥樣硬硬化的Ⅳ期Ⅰ期:動(dòng)動(dòng)脈內(nèi)膜黃黃色條紋。。Ⅱ期:條條紋增大，，變軟形成成斑塊Ⅲ期:斑斑塊表面纖纖維變化，，斑塊發(fā)展展進(jìn)入中層層Ⅳ期：斑塊塊表面壞變變脫落，有有鈣鹽沉著著及血栓形形成動(dòng)脈粥樣硬硬化如何導(dǎo)導(dǎo)致臨床事事件的發(fā)生生？動(dòng)脈粥樣硬硬化的主要要臨床表現(xiàn)現(xiàn)Adaptedfrom:DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1––6.短暫性腦缺缺血發(fā)作心絞痛:穩(wěn)定性不穩(wěn)定性缺血性卒中中心肌梗死周圍動(dòng)脈病病變:間歇性跛行行靜息疼痛壞疽壞死問(wèn)題大量臨床證證據(jù)表明：：因?yàn)閲?yán)重重狹窄而引引發(fā)的心梗梗只是很少少一部分，，大部分的的心梗發(fā)生生在管腔狹狹窄并不嚴(yán)嚴(yán)重的斑塊塊破裂的血血管。Atherosclerosis,2000,149(2):251-266.不穩(wěn)定斑塊塊破裂引發(fā)發(fā)血栓導(dǎo)致致臨床事件件1989年年，Muller開開始關(guān)于急急性心血管管疾病觸發(fā)發(fā)性的研究究，描述了了“動(dòng)脈粥粥樣性斑塊塊變得易于于破裂”的的現(xiàn)象。5年后，他他創(chuàng)造了““vulnerableplaque/不穩(wěn)穩(wěn)定斑塊””這個(gè)術(shù)語(yǔ)語(yǔ)。Muller——近20年動(dòng)脈粥粥樣硬化研研究的一大大進(jìn)展“單純的斑斑塊破裂本本身并不會(huì)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重重的心血管管事件，斑斑塊破裂基基礎(chǔ)上的血血栓形成才才是ACS發(fā)生的主主要原因；；”“血小板板最先到到達(dá)內(nèi)皮皮細(xì)胞激激活部位位。血小小板表面面的糖蛋蛋白Ib和IIb/IIIa提供了了內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞激活活的的表表面分子子；”提出atherothrombosis(動(dòng)脈粥粥樣血栓栓形成)的概念念。Constantinides描述述了動(dòng)脈脈粥樣硬硬化斑塊塊破裂導(dǎo)導(dǎo)致了冠冠狀動(dòng)脈脈血栓形形成。動(dòng)脈粥樣樣硬化發(fā)發(fā)生發(fā)展展的三個(gè)個(gè)關(guān)鍵環(huán)環(huán)節(jié)1脂質(zhì)浸潤(rùn)潤(rùn)LDL氧氧化修飾飾為ox-LDL，加加速斑塊塊進(jìn)展。。ox-LDL刺激MMPs水平與與活性的的增加，，促進(jìn)斑斑塊破裂裂。23血小板聚聚集血栓形成成不穩(wěn)定心心絞痛心心梗缺血性卒卒中/TIA嚴(yán)重的下下肢缺血血心血管死死亡ACS穩(wěn)定性心心絞痛/間間歇歇性跛行行斑塊破裂裂基礎(chǔ)上上的血栓栓形成導(dǎo)導(dǎo)致臨臨床事件件的發(fā)生生心梗后冠冠狀動(dòng)脈脈粥樣硬硬化的治治療XXX,女,73歲。。入院時(shí)時(shí)間：2007-9-29反復(fù)胸悶悶、胸痛痛約20年，加加重9小小時(shí)。今晨3時(shí)時(shí)許睡眠眠中出現(xiàn)現(xiàn)劇烈心心前區(qū)疼疼痛，持持續(xù)存在在，陣發(fā)發(fā)加重，，伴有出出冷汗，，惡心嘔嘔吐數(shù)次次，為為為內(nèi)容物物，物咖咖啡樣物物，大便便1次，，量少，，性狀可可。頭暈暈、乏力力，曾服服用“胃胃藥”（（具體不不詳），，病情無(wú)無(wú)緩解，，9時(shí)許許行心電電圖檢查查提示：：心肌梗梗死，給給予硝酸酸甘油含含服，吸吸氧，并并呼叫““120”急救救，于我我院急診診冠脈造造影檢查查，造影影顯示““左主干正正常，左左前降支支開口狹狹窄60％，中中段完全全閉塞；；第一對(duì)對(duì)角支開開口狹窄窄50％％；第二二對(duì)角支支開口狹狹窄50％；左左回旋支支開口及及近段狹狹窄50％；右右冠狀動(dòng)動(dòng)脈多處處動(dòng)脈硬硬化”。最后診斷斷1、冠狀動(dòng)脈脈粥樣硬硬化性心心臟病急性前壁壁心肌梗梗死，Killip1級(jí)2、高血壓壓3級(jí)（極高高危組））3、2型糖尿病病心肌梗死死在冠狀動(dòng)動(dòng)脈粥樣樣硬化的的基礎(chǔ)上上發(fā)生冠冠狀動(dòng)脈脈血供急急劇減少少或中斷斷，使相相應(yīng)的心心肌嚴(yán)重重而持久久地急性性缺血導(dǎo)導(dǎo)致心肌肌壞死。。冠狀動(dòng)脈脈閉塞后后20~30分分鐘，受受其供血血的心肌肌即有少少數(shù)壞死死，1~2小時(shí)時(shí)之間絕絕大多數(shù)數(shù)呈凝固固性壞死死，心肌肌間質(zhì)充充血、水水腫及炎炎癥細(xì)胞胞浸潤(rùn)。。其后，，壞死的的心肌逐逐漸溶解解，形成成肌溶灶灶。隨后后漸有肉肉芽組織織形成。。a-羥丁丁酸脫氫氫酶(HBDH)時(shí)間濃度（U/L）屬性2007-9-29394H2007-9-30852H2007-10-1585H2007-10-5322H2007-10-10223NCK-MB定量量(CK-MBm)時(shí)間濃度(ng/ml)屬性2007-9-2943.38H2007-9-30138.39H2007-10-111.3H2007-10-51.38N肌酸激酶酶(CK)時(shí)間濃度（U/L）屬性2007-9-29706H2007-9-301342H2007-10-1482H2007-10-5100N心型肌酸酸激酶(CK_MB)時(shí)間濃度（U/L）屬性2007-9-2951H2007-9-3097H2007-10-131H2007-10-510N乳酸脫氫氫酶(LDH)時(shí)間濃度(U/L)屬性2007-9-29710H2007-10-5323H2007-10-10246H2007-10-18187N肌鈣蛋白白定量(CTn)時(shí)間濃度(ng/ml)屬性2007-9-2920.28H2007-9-3055.92H2007-10-133.53H2007-10-55.41H2007-10-100.36H2007-10-180.09N肌紅蛋白白定量(MYO)時(shí)間濃度(ng/ml)屬性2007-9-29443H2007-9-30122H2007-10-156N心梗后動(dòng)動(dòng)脈粥樣樣硬化的的治療再灌注心心肌介入治療療：PTCA和和PCI;溶溶栓療療法降低心臟臟負(fù)荷，，擴(kuò)張心心臟血管管及改善善心肌代代謝降脂普伐他汀汀（安全全降脂）），阿托托伐他汀汀（強(qiáng)效效降脂）），辛伐伐他汀等等有效降低低血糖阿卡波糖糖，二甲甲雙胍等等嚴(yán)格控制制血壓ACEI，CCB，ARB等等預(yù)防血栓栓形成阿司匹林林，氯吡吡格雷等等再灌注心心肌具備施行行介入治治療條件件的醫(yī)院院在患者者抵達(dá)急急診室明明確診斷斷之后，，對(duì)需進(jìn)進(jìn)行直接接PCI者邊給給予常規(guī)規(guī)治療和和術(shù)前準(zhǔn)準(zhǔn)備，邊邊將患者者送心導(dǎo)導(dǎo)管室進(jìn)進(jìn)行PCI手手術(shù)。不具備施施行介入入治療條條件的醫(yī)醫(yī)院或因因患者就就診延誤誤，在接接診30分鐘內(nèi)內(nèi)進(jìn)行溶溶栓治療療。急診給予予前降支支近段置置入3.0/32mmTAXUSLiberte紫紫杉醇藥藥物洗脫脫支架1枚，PCI手手術(shù)成功功。減輕心臟臟負(fù)荷美托洛爾爾片：2007-9-29至至2008-3-27硝酸甘油油注射液液：2007-9-29至至2007-10-2單硝酸異異山梨酯酯片：2007-10-4至至2007-12-5單硝酸異異山梨緩緩釋膠囊囊：2007-12-5至2008-3-27改善心肌肌代謝曲美他秦秦片：2007-10-11至2008-3-27極化液療療法：氯氯化鉀1.5g,胰胰島素10U加加入10%葡萄萄糖500ml靜脈滴滴注。2007-9-29至至2007-10-4調(diào)脂阿托伐他他汀鈣片片：2007-9-29至2007-12-1820mg,1/日;10mg,1/晚氟伐他汀汀膠囊：：2007-12-5至2007-12-102008-3-12至至2008-3-13辛伐他汀汀片：2008-3-13至2008-3-27甘油三酯酯(TG)時(shí)間濃度(mmol/L)屬性2007-9-302.06H2007-10-181.11N2007-11-301.29N極低密度度脂蛋白白膽固醇醇(VLDL)時(shí)間濃度（mmol/L）屬性2007-9-301.5H2007-11-300.6N2008-3-130.7N控制血糖糖胰島素注注射液（（普通））：2007-9-29至2007-10-1門冬胰島島素注