化學毒物的免疫毒性免疫毒理學（immunotoxicology）：是在免疫學和毒理學基礎上發展起來的一個毒理學分支學科，主要研究外源化學物和物理因素對機體免疫系統的有害作用及其機制。研究內容：1、免疫毒性及作用機制2、免疫毒性的方法學研究3、免疫毒性的危險度評價

第一節

機體的免疫系統及免疫功能免疫應答immuneresponse,IR

固有免疫應答

Innateimmuneresponse

又稱天然免疫或非特異性免疫，是機體在長期種系發育和進化過程中逐漸形成的一種天然免疫防御系統。

適應性免疫應答

Adaptiveimmuneresponse又稱獲得性免疫或特異性免疫，是機體在長期與抗原接觸過程中對特定抗原產生識別與后續效應，最終將其清除體外的防御功能。免疫系統在機體中的作用免疫防御（immunedefense）宿主抵御、清除入侵病原微生物的免疫防護作用。免疫穩定宿主可及時清除體內衰老、損傷或變性的體細胞，對自身成分處于耐受狀態，以維系機體內環境相對穩定的生理功能。免疫監視（immunesurveillance）宿主可及時識別和清除體內突變細胞的功能。免疫系統

免疫組織與器官

免疫細胞免疫分子中樞免疫器官

周圍免疫器官

胸腺法氏囊

法氏囊類似器官

淋巴結脾臟扁桃體闌尾

淋巴細胞單核細胞中性粒細胞嗜酸性粒細胞肥大細胞

免疫球蛋白補體淋巴因子

骨髓一、免疫系統組成骨髓基質細胞網狀細胞成纖維細胞血竇內皮細胞巨噬細胞脂肪細胞基質細胞及其所分泌的細胞因子構成了造血細胞賴以分化的、發育成熟的環境，稱為造血誘導為環境。胸腺是T細胞分化發育和成熟的場所訓練場地：胸腺就像為贏得戰爭而訓練海軍、陸軍和空軍一樣，胸腺是訓練各軍兵種的訓練廠。胸腺指派T細胞負責戰斗工作。此外，胸腺還分泌具有免疫調節功能的荷爾蒙。脾臟(spleen)是對血源抗原產生免疫應答的主要產所和B細胞定居地

血液過濾器：脾臟脾臟是血液的倉庫。它承擔著過濾血液的職能，除去死亡的血球細胞，并吞噬病毒和細菌。它還能激活B細胞使其產生大量的抗體。黏膜相關淋巴組織(一)黏膜相關淋巴組織的結構1.有結構的淋巴組織：小腸派氏集合淋巴結、扁挑體、闌尾、微皺褶細胞等。2.彌散淋巴組織：上皮淋巴細胞、粘膜固有層淋巴細胞。(二)黏膜相關淋巴組織的功能屏障、下調應答、定向淋巴運輸作用。咽喉守衛者：扁桃體扁桃體對經由口鼻進入人體的入侵者保持著高度的警戒。那些割除扁桃體的人患上鏈球菌咽喉炎和霍奇金病的機率明顯升高。這證明扁桃體在保護上呼吸道方面具有非常重要的作用。

免疫助手：盲腸盲腸能夠幫助B細胞成熟發展以及抗體（IgA）的生產。它也扮演著交通指揮員的角色，生產分子來指揮白血球到身體的各個部位。盲腸還能“通知”白血球在消化道內存在有入侵者。在幫助局部免疫的同時，盲腸還能幫助控制抗體的過度免疫反應。腸道守護者：病原微生物最易入侵的部位是口，而腸道與口相通，所以腸道的免疫功能非常重要。集合淋巴結是腸道黏膜固有層中的一種無被膜淋巴組織，富含B淋巴細胞、巨噬細胞和少量T淋巴細胞等。對入侵腸道的病原微生物形成一道有力防線。特異性免疫細胞B細胞T細胞細胞毒性T細胞Tc調節性T細胞輔助性T細胞Th

抑制性T細胞Ts分化效應細胞漿細胞IgAIgGIgMIgDIgE免疫分子

免疫細胞表面的分子：細胞因子(cytokines,CK)

白細胞分化抗原

（CD）粘附分子AM分泌到細胞外的可溶性蛋白分子：免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）補體complement淋巴因子lymphokine抗原（Antigen）指能刺激機體產生特異性免疫應答，并與免疫應答產物抗體和致敏淋巴細胞結合，發生免疫效應的物質。抗原具有兩種性質：一是免疫原性，即能與B細胞和T細胞抗原受體結合，刺激細胞活化、增值分化，產生抗體和致敏性淋巴細胞的性能；二是抗原性，即能與相應的免疫應答抗體和致敏淋巴細胞特異性結合的性能。

第二節

化學毒物對機體免疫功能的影響及機制2.外源化學物對免疫功能的抑制作用直接作用：直接作用于不同的免疫器官、細胞或分子，影響正常的免疫應答。間接作用：通過影響神經內分泌系統的調節功能，造成免疫調節功能紊亂，或者繼發于其他靶器官毒性引起免疫損傷。二、超敏反應

超敏反應(hypersensitivityreaction)又稱變態反應(allergy)，是指機體受同一抗原再次刺激后產生的一種異常或病理性免疫反應。1.超敏反應的分類2.由于職業接觸而引起的超敏反應3.機制I、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應是由抗體介導的，發生較快，數分鐘到數小時即可產生反應。Ⅳ型超敏反應是由致敏T淋巴細胞介導的，一般在二次抗原注入后24～48h反應達高峰，稱遲發型超敏反應。引起自身免疫的外源化學物系統性紅斑狼瘡/免疫復合物型腎小球腎炎：青霉胺、氯丙嗪、普魯卡因酰胺、抗驚厥藥、重金屬等自身溶血性貧血：a甲基多巴、青霉素、磺胺藥等血小板減少癥：乙酰唑胺、氯噻嗪、利福平、奎尼丁硬皮病：氯乙烯、石英、L-色氨酸甲狀腺炎：多氯聯苯、多溴聯苯、碘、鋰第三節

化學致癌物引起的腫瘤免疫（一）腫瘤細胞的抗原及其特點腫瘤抗原:指細胞癌變過程中出現的新抗原及過度表達的抗原物質的總稱。腫瘤特異抗原（tumorspecificantigen,TSA）腫瘤特異移植抗原腫瘤相關抗原（tumorassociatedantigen,TAA）癌胚抗原、甲胎蛋白腫瘤抗原:指細胞癌變過程中出現的新抗原及過度表達的抗原物質的總稱。目前認為腫瘤抗原產生的分子機制：1、在細胞轉化和癌變過程中產生新的蛋白質分子；2、糖基化等原因所導致的異常細胞蛋白質獨特降解產物；3、突變導致的蛋白質正常分子結構改變；4、隱蔽的自身抗原分子的報露；5、膜蛋白分子的異常聚集；6、胚胎抗原或分化抗原的異常表達；7、某些蛋白的翻譯后修飾障礙腫瘤特異性抗原(tumorspecificantigen,TSA）指僅表達于某種腫瘤細胞表面而不存在于正常細胞上的新抗原，故又稱獨特腫瘤抗原。腫瘤特異性移植抗原或腫瘤排斥抗原。腫瘤相關抗原（tumorassociatedantigen,TAA）指既存在于腫瘤組織或細胞，也存在于正常組織或細胞的抗原物質，只是其在正常細胞的表達量超過正常細胞。

（二）化學致癌物誘發腫瘤的特點1.抗原強弱差異性大：化學致癌物致癌性不同，所致腫瘤抗原性強弱不同2.特異性高：化學致癌劑或物理因素誘發的腫瘤抗原特異性高，每個腫瘤的抗原間很少出現交叉反應，這種特點給腫瘤的免疫學診斷和治療帶來極大困難。（三）機體的抗腫瘤免疫機制1.細胞免疫占主導地位T淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞2.體液免疫非重要因素B淋巴細胞T淋巴細胞的細胞毒作用機制：1、CTL與靶細胞接觸產生脫顆粒作用，排出穿孔素插入靶細胞膜上，并使其形成通道，各種效應分子進入靶細胞，導致其死亡。2、CTL激活后表達Fas配體，它可釋放到胞外與靶細胞表面的Fas分子結合，傳導死亡信號進入胞內，活化細胞內的降解酶，引起靶細胞凋亡。3、分泌細胞因子間接殺死癌細胞。巨噬細胞的抗瘤作用機制：1、活化的巨噬細胞與腫瘤細胞結合后，通過溶酶體酶直接殺傷腫瘤細胞。2、抗原提呈作用3、可通過ADCC作用殺傷腫瘤細胞4、通過分泌細胞因子間接殺傷第四節

免疫毒理學試驗方法

一、免疫毒性檢測方案1.美國國家毒理學計劃(NTP)推薦的小鼠免疫毒性檢測方案

2.國內推薦的實驗動物免疫毒性檢測方案

3.人群免疫毒性檢測方案

二、免疫抑制的檢測方法

1.免疫病理學檢查包括淋巴器官重量、病理檢查及流式細胞術檢測細胞表面標記。2.淋巴細胞增殖反應3.體液免疫功能4.細胞免疫功能檢測5.NK細胞活性檢測6.宿主抵抗力檢測

三、超敏反應的檢測方法1.皮膚超敏反應的檢測2.呼吸道超敏反應的檢測

四、免疫毒理學研究中應考慮的問題

（一）體內試驗1.實驗動物選擇2.接觸受試物的時間3.接觸受試物的劑量4.實驗中用的抗原5.注意免疫毒性的器官特異性6.重視局部免疫功能的檢測

（二）體外試驗1.免疫系統是一個復雜的和由許多細胞、分子組成的精細的生理調節系統，任何一種體外系統都很難模擬。在體外細胞培養系統中可加人S9混合物，但S9也不能代表所有的代謝酶。2.細胞在體外生存環境發生很大變化，隨著細胞在體外培養時間延長，傳代次數增多，細胞的生理、生化、代謝方面都發生很大變化，這將影響實驗結果。3.“神經—內分泌—免疫”三大系統在體內相互作用，相互制約，構成一個復雜的網絡，任何環節的紊亂或失調都能直接或間接影響其他系統的功能，這三大系統也只有在體內才能發揮作用。檢測食品中化學物免疫毒性的常用方法

（一）細胞學和免疫病理學檢查白細胞總數的測定和白細胞的分類計數

胸腺及脾等免疫器官及動物肝臟和腎臟進行大體觀察，并稱其重量，計算其臟器系數，必要時進行組織學檢查

（二）細胞免疫功能的測定淋巴細胞轉化實驗

（三）體液免疫功能測定溶血空斑實驗（四）單核一巨噬細胞功能測定觀察巨噬細胞吞噬功能的滴片法

吞噬雞紅細胞的巨噬細胞數

吞噬百分率＝×100％100個（巨噬細胞數）