慢性乙型肝炎防治指南版1

慢性乙型肝炎防治指南版1.病原學乙型肝炎病毒()屬嗜肝病毒科基因組長約．，為部分雙鏈環狀。的抵抗力較強，但℃小時、煮沸分鐘或高壓蒸氣均可滅活。環氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對也有較好的滅活效果。侵入人體后，與肝細胞膜上的受體結合→細胞質內→脫去衣殼，部分雙鏈環狀進入細胞核內→共價閉合環狀()→→負鏈→正鏈→完整的顆粒→肝細胞外。胞質中的子代部分雙鏈環狀也可直接進入肝細胞核內，再形成繼續參與復制。半壽(衰)期較長，很難從體內徹底清除。慢性感染者體內每天可產生—個病毒體，每個復制循環中每個堿基對可發生個核苷誤配對，因而形成變異株。2.病原學乙型肝炎病毒()屬嗜肝病毒科2目前將分為—個基因型。各基因型又可分為不同基因亞型，且存在基因型之間的重組現象。我國以型、型為主基因型和疾病進展和干擾素一治療效果有關。3目前將分為—個基因型。各基因型又可分為不同基因亞型，且存.流行病學感染呈世界性流行，但不同地區感染的流行強度差異很大。據世界衛生組織報道，全球約億人曾感染過，其中．億人為慢性感染者，每年約有萬人死于感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌()。年全國乙型肝炎流行病學調查表明，我國～歲一般人群攜帶率為．％，歲以下兒童的僅為％。據此推算，我國現有的慢性感染者約萬人，其中慢性乙型肝炎患者約萬例。我國中東部地區感染以和基因型占優勢(北方基因型占優勢，南方基因型占優勢)，西部地區尤其是新疆地區以基因型為主，型罕見。4.流行病學感染呈世界性流行，但不同地區感染的流行強度差異很大是血源傳播性疾病，主要經血(輸血和血制品、破損的皮膚和黏膜)、母嬰及性接觸傳播。不經呼吸道和消化道傳播，因此日常學習、工作或生活接觸。流行病學和實驗研究亦未發現能否經吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播。5是血源傳播性疾病，主要經血(輸血和血制品、破損的皮膚和黏膜).自然史人感染后，個月后仍未被清除者稱為慢性感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素：在圍生(產)期％、嬰幼兒時期％～％，歲以后僅有％一％將發展成慢性感染，嬰幼兒期感染的自然史一般可分為個期：免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低(非)復制期、再活動期。原發性肝細胞肝癌()較少發生于非肝硬化的患者，而在肝硬化患者中其年發生率為％％。陽性和(或)>／是肝硬化和發生的顯著危險因素。年齡大、男性、水平高也是肝硬化和發生的危險因素。家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，病毒載量更為重要。肝硬化患者發生的其他高危因素包括嗜酒、黃曲霉素、合并或感染。6.自然史人感染后，個月后仍未被清除者稱為慢性感染。6.預防．乙型肝炎疫苗預防接種乙型肝炎疫苗是預防感染的最有效方法。接種對象：新生兒、嬰幼兒、歲以下未免疫人群和高危人群乙型肝炎疫苗全程需接種針，按照、、個月程序，即接種第針疫苗后，間隔個月及個月注射第針及第針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后小時內接種，越早越好。7.預防．乙型肝炎疫苗預防接種乙型肝炎疫苗是預防感染的最有效方對陽性母親的新生兒

應在出生后小時內盡早(最好在出生后小時)注射，劑量應≥，同時在不同部位接種重組酵母或中國倉鼠卵母細胞()乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。

也可在出生后小時內先注射針，個月后再注射第針，并同時在不同部位接種針重組酵母或乙型肝炎疫苗，間隔個月和個月分別接種第針和第針乙型肝炎疫苗

新生兒在出生小時內注射和乙型肝炎疫苗后，可接受陽性母親的哺乳。8對陽性母親的新生兒

應在出生后小時內盡早(最好在出生后小時)對陰性母親的新生兒

不同部位接種重組酵母或中國倉鼠卵母細胞()乙型肝炎疫苗新生兒時期未接種乙肝疫苗的兒童應補種劑量為重組酵母或中國倉鼠卵母細胞()乙型肝炎疫苗對成人建議接種重組酵母或中國倉鼠卵母細胞()乙型肝炎疫苗免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種接種劑量（如）和針次對針免疫療程無應答者可再接種針，于第次接種針后個月檢測，如仍無應答，可接種針重組酵母乙型肝炎疫苗接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續年，9對陰性母親的新生兒

不同部位接種重組酵母或中國倉鼠卵母細胞(．切斷傳播途徑

大力推廣安全注射(包括針灸的針具)并嚴格遵循醫院感染管理中的標準防護原則：

①服務行業所用的理發、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應嚴格消毒；②注意個人衛生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品；③進行正確的性教育，若性伴侶為陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預防乙肝及其他血源性或性傳播疾病；④對陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。．意外暴露后預防

在意外接觸感染者的血液和體液后：①血清學檢測應立即檢測、、抗、、抗、和，并在個月和個月內復查。②主動和被動免疫。10．切斷傳播途徑

大力推廣安全注射(包括針灸的針具)并嚴格遵．對患者和攜帶者的管理

診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應疫報，并建議對患者的家庭成員及其他密切接觸者進行血清、抗和抗檢測，并對其中的易感者(該三種標志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中水平，而與血清、或膽紅素水平無關。11．對患者和攜帶者的管理

診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應疫報.臨床診斷既往有乙型肝炎病史或陽性超過個月，現和(或)仍為陽性者，可診斷為慢性感染，可分為

（一）慢性乙型肝炎

.陽性慢性乙型肝炎：、陽性、抗陰性，陽性，持續或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。

.陰性慢性乙型肝炎：陽性，持續陰性，抗陽性或陰性，陽性，持續或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。12.臨床診斷既往有乙型肝炎病史或陽性超過個月，現和(或)仍為（二）乙型肝炎肝硬化

它是慢性乙型肝炎發展的結果，其病理學定義為彌散性纖維化伴有假小葉形成。

.代償期肝硬化：一般屬—級。影像學、生化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥(如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張)證據，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發癥。

．失代償期肝硬化：一般屬—、級。患者已發生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發癥。13（二）乙型肝炎肝硬化

它是慢性乙型肝炎發展的結果，其病理學定（三）攜帶者

.慢性攜帶者：多為處于免疫耐受期的、和陽性者，但年內連續隨訪次以上，血清和均在正常范圍，肝組織學檢查無明顯異常。

.非活動性攜帶者：陽性、陰性、抗陽性或陰性，低于最低檢測限，年內連續隨訪次以上，均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：肝炎活動指數()<或根據其他的半定量計分系統判定病變輕微。（四）隱匿性慢性乙型肝炎

血清陰性，但血清和(或)肝組織中陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現。除陽性外，患者可有血清抗、抗和(或)抗陽性，但約％隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學標志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。14（三）攜帶者

.慢性攜帶者：多為處于免疫耐受期的、和陽性.實驗室檢查①生物化學檢查：血清和、血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間()及、膽堿酯酶、甲胎蛋白()②血清學檢測：包括、抗、、抗、抗和抗，

抗陽性提示復制，多見于乙型肝炎急性期，但亦可見于慢性乙型肝炎急性發作；抗總抗體主要是抗，只要感染過，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。③、基因型和變異檢測

定量檢測可反映病毒復制水平，主要用于慢性感染的診斷、治療適應證的選擇及抗病毒療效的判斷

基因分型

耐藥突變株檢測15.實驗室檢查①生物化學檢查：血清和、血清膽紅素、血清白蛋白、.影像學診斷

超聲、、等檢查

肝臟彈性測定：其優勢在于無創傷性、操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化／早期肝硬化。.病理學診斷

目的是評估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預后和監測治療應答

慢乙肝的病理學特點是明顯的匯管區及其周圍炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞，少數為漿細胞和巨噬細胞；炎癥細胞聚集常引起匯管區擴大，并可破壞界板引起界面肝炎，又稱碎屑樣壞死。亦可見小葉內肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導致肝內膠原過度沉積，形成纖維間隔。如病變進一步加重，可引起肝小葉結構紊亂、假小葉形成最終進展為肝硬化。

組織學診斷內容包括有病原學、炎癥壞死活動度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級()、纖維化程度的分期()16.影像學診斷

超聲、、等檢查

肝臟彈性測定：其優勢在于無創傷.治療的總體目標最大限度地長期抑制或消除，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少肝臟失代償、肝硬化、及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規范的抗病毒治療。17.治療的總體目標最大限度地長期抑制或消除，減輕肝細胞炎癥壞死.抗病毒治療的一般適應證①陽性者，≥拷貝／；陰性者，≥拷貝／；②≥×；如用于擾素治療，應≤×，血清總膽紅素應<×；③<×，但肝組織學顯示≥，或≥炎癥壞死，或≥纖維化。對持續陽性，達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療：

對大于正常上限且年齡＞歲者，也應考慮抗病毒治療

對持續正常，但年齡較大者（＞歲），應密切隨訪，最好進行肝活檢，如果肝組織學顯示≥，或≥炎癥壞死，或≥纖維化，應積極給予抗病毒治療

動態觀察發現有疾病進展的證據(如脾臟增大)者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療在開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的升高，也應排除應用降酶藥物后暫時性正常。在一些特殊病例，如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者，其水平可高于，此時可將水平作為主要指標。18.抗病毒治療的一般適應證①陽性者，≥拷貝／；陰性者，.干擾素治療我國已批準普通干擾素一僅(，和)和聚乙二醇化干擾素咆(和)用于治療慢性乙型肝炎。（一）.干擾素抗病毒療效的預測因素有下列因素者常可取得較好的療效：①治療前水平較高；②<×拷貝／毫升(<／)；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝組織炎癥壞死較重，肝臟纖維化程度輕；⑦對治療的依從性好；⑧無、或合并感染者；⑨基因型或型；⑩治療周或周時，血清不能檢出。

治療前、水平和基因型，是預測療效的重要因素。19.干擾素治療我國已批準普通干擾素一僅(，和)和聚乙二醇化干擾（二）.干擾素治療的監測和隨訪

治療前應檢查：①生化學指標，包括、、膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規、尿常規、血糖及甲狀腺功能；③病毒學標志，包括、、抗和的基線狀態或水平；④對于中年以上患者，應做心電圖檢查和測血壓；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人絨毛膜促性腺激素()檢測以排除妊娠。

治療過程中應檢查：①開始治療后的第個月，應每～周檢查次血常規，以后每月檢查次，直至治療結束。②生化學指標，包括、等，治療開始后每月次，連續次，以后隨病情改善可每個月次。③病毒學標志，治療開始后每個月檢測次、、抗．和。④其他：每個月檢測次甲狀腺功能、血糖和尿常規等指標；如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病者，應先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然后再開始干擾素治療，同時應每月檢查甲狀腺功能和血糖水平。⑤應定期評估精神狀態，對出現明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監護。20（二）.干擾素治療的監測和隨訪

治療前應檢查：①生化學指標，（三）.干擾素的不良反應及其處理①流感樣癥候群：表現為發熱、寒戰、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射α，或在注射干擾素同時服用解熱鎮痛藥②一過性骨髓抑制：主要表現為外周血白細胞(中性粒細胞)和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數≤×和(或)血小板<×，應降低α；周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數≤．和(或)血小板<×，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子(—)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(—)治療。血小板下降者可試用白細胞介素Ⅱ治療。③精神異常：可表現為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應評估患者的精神狀況，治療過程中也應密切觀察。抗抑郁藥可緩解此類不良反應，但對癥狀嚴重者，應及時停用處理，必要時會同神經精神科醫師進一步診治。④自身免疫性疾病：一些患者可出現自身抗體（抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體），僅少部分患者出現甲狀腺疾病（甲亢、甲減）、糖尿病、血小板、銀屑病、白斑、類風關和等，應請相關科室醫師會診共同診治，嚴重者應停藥。⑤其他少見的不良反應：包括腎臟損害(間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網膜病變、聽力下降和問質性肺炎等，發生上述反應時，應停止干擾素治療。（四）.干擾素治療的禁忌證

干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒／吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數<和(或)血小板計數<×／。總膽紅素>／(特別是以間接膽紅素為主者。)21（三）.干擾素的不良反應及其處理21.核苷(酸)類似物治療（一）拉米夫定（）

國內外隨機對照臨床試驗結果表明，每日次口服拉米夫定可明顯抑制水平，血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療年、年、年、年和年時分別為％、％、％、％和％；治療前水平較高者，其血清學轉換率較高。長期治療患者可以減輕肝臟炎癥，降低肝纖維化和肝硬化發生率。隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗結果表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經拉米夫定治療年可延緩疾病進展，降低肝功能失代償及肝癌的發生率。失代償期肝硬化患者經拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期。國外研究結果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。我國Ⅳ期臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性。拉米夫定不良反應發生率低，安全性類似安慰劑。對于肝衰竭或肝功能失代償患者也是安全的。隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發生率增高(第年、年、年、年分別為％、％、％和％)。耐藥突變后可無明顯臨床表現，但亦可導致肝炎發作、病情加重，少數患者甚至出現肝功能失代償。22.核苷(酸)類似物治療（一）拉米夫定（）

國內外隨機對照臨床（二）阿德福韋酯()

國內外隨機雙盲臨床試驗表明，陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制復制，促進復常。治療周，陽性者肝組織學炎癥和纖維化好轉者分別為％(／)和％(／)；陰性者炎癥和纖維化好轉者分別為％(／)和％(／)。對陽性患者治療年、年、年時，<拷貝／毫升者分別為％、％和％，血清學轉換率分別為％、％和％；耐藥率分別為％、．％和．％。對陰性患者治療年，<拷貝／毫升者為％、復常率為％；治療年、年時，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為％和％；治療年時患者的累積耐藥基因突變發生率為％、病毒學耐藥發生率為％、臨床耐藥發生率為％；輕度肌酐升高者為％。

阿德福韋酯單用或聯合拉米夫定，對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制、促進復常，且聯合用藥者發生阿德福韋酯耐藥率更低。多項研究結果提示，阿德福韋酯聯合拉米夫定對以發生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。對于肝移植前后發生拉米夫定耐藥的患者，聯合阿德福韋酯治療能預防肝移植后乙型肝炎復發或抑制，改善肝功能。

阿德福韋酯每日的不良反應總體發生率和安慰劑相似。在肝功能代償患者，服藥～年的腎毒性發生率約％，主要表現為血清肌酐升高和血磷下降；肝功能失代償患者或肝移植后患者的腎毒性發生率較高。23（二）阿德福韋酯()

國內外隨機雙盲臨床試驗表明，陽性慢性（三）思替卡韋()

一項隨機雙盲對照臨床試驗表明，對于陽性者慢性乙肝患者，恩替卡韋治療周時下降至檢測水平(拷貝／毫升)以下者為％、復常者為％、有肝組織學改善者為％，均優于接受拉米夫定治療者。但兩組血清轉換率相似(％和％)。這項研究中達到病毒學應答的患者，繼續治療到周時恩替卡韋組和拉米夫定組<拷貝／毫升者分別為％和％、復常率分別為％和％，第年中血清轉換率分別為％和％。對于陰性患者，恩替卡韋治療周時下降至檢測水平以下者為％、復常率為％、肝組織學改善率為％，優于拉米夫定組的％、％、％。研究結果還提示，拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日．亦能抑制、改善生化指標，但療效較初治者降低，且病毒學突破發生率明顯增高，周和周分別為％和％。我國的臨床試驗結果與以上報道基本相似。恩替卡韋和替諾福韋一起被認為是目前抗乙型肝炎病毒活性最強的藥物，日本項研究顯示恩替卡韋年累積耐藥率為．％一．％。臨床前毒理學研究顯示，喂飼～倍人治療劑量(按體重計算)恩替卡韋的大鼠中肺腺瘤、腦神經膠質瘤和肝癌的發生率增高。但臨床研究顯示，恩替卡韋和拉米夫定的安全性相似。恩替卡韋是妊娠安全性級藥物。我國已批準恩替卡韋每日口服．治療肝功能代償的成年慢性乙型肝炎，每日口服．治療拉米夫定耐藥。24（三）思替卡韋()

一項隨機雙盲對照臨床試驗表明，對于陽性者（四）替比夫定()一項為期年的全球多中心臨床試驗表明，陽性患者治療周時，替比夫定和拉米夫定組下降至法檢測水平以下者分別為．％和．％、復常率分別為．％和．％、血清轉換率分別為．％和．％、耐藥發生率分別為．％和．％、肝組織學應答率分別為．％和．％；陰性患者治療周時，替比夫定和拉米夫定治療組下降至法檢測水平以下者分別為．％％和．％、復常率分別為．％和．％、耐藥發生率分別為．％和．％。治療年時，在陽性患者，替比夫定和拉米夫定組血清<拷貝／毫升者分別為．％和．％(<．)，消失率分別為．％和．％(．)，病毒耐藥率分別為％和％(<．)，血清轉換率分別為．％和．％()，但在≥×的患者中分別為％和％()；在陰性患者中<拷貝／毫升，兩組分別為．％和．％(<)，耐藥率分別為．％和％(<)。我國的多中心臨床試驗也表明，其抗病毒活性和耐藥發生率均優于拉米夫定。國內外臨床研究均提示，經替比夫定治療周獲得早期病毒學應答(<拷貝／毫升)的患者，治療到年、年時有更好的療效和較低的耐藥發生率。替比夫定的總體不良事件發生率和拉米夫定相似，但治療周和周時發生—級肌酸激酶(，)升高者分別為％和％，均高于拉米夫定組(分別為％和％)；個別病例可發生橫紋肌肌炎和肌溶解。替比夫定是妊娠安全性級藥物。我國已批準替比夫定每日口服治療肝功能代償的成年慢性乙型肝炎。25（四）替比夫定()25（五）替諾福韋酯()與阿德福韋酯結構相似，但腎毒性較小，治療劑量每日，本藥在我國尚未被批準上市。在項隨機雙盲對照臨床試驗中，或治療陽性患者<拷貝／毫升者分別為％和％，復常率分別為％和％；對陰性慢性乙型肝炎周時<拷貝／毫升者分別為％和％；該研究未發現與替諾福韋酯有關的耐藥突變，提示治療慢性乙型肝炎安全有效，抑制的作用優于。給患者繼續用替諾福韋酯治療到年時，％的陽性患者和％陰性患者血清<拷貝／毫升，亦未發現耐藥變異。26（五）替諾福韋酯()26核苷(酸)類似物治療的相關問題治療前應做相關指標基線檢測：包括：①生化學指標，主要有、、膽紅素、白蛋白等；②病毒學標志，主要有和、抗一；③根據病情需要，檢測血常規、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。治療過程中應對相關指標定期監測：①生化學指標，治療開始后每月次、連續次，以后隨病情改善可每個月次；②病毒學標志，主要包括和、抗，一般治療開始后～個月檢測次，以后每～個月檢測次；③根據病情需要，定期檢測血常規、血清肌酐和肌酸激酶等指標。應密切關注患者治療依從性問題：包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確保患者已經了、解隨意停藥可能導致的風險，提高患者依從性。對于達到停藥標準、結束治療的患者亦應密切隨訪：停藥后個月之內應每—個月隨訪次，檢測生化學指標和病毒學指標。對于隨訪個月仍維持應答者，在繼續隨訪中可適當延長隨訪間隔時間，對復發患者應考慮給予再治療。27核苷(酸)類似物治療的相關問題27.免疫調節治療免疫調節治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽．能夠增強機體非特異性免疫功能、不良反應小、耐受性良好，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷(酸)類似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α，，每周次，皮下注射，療程個月。胸腺肽α．聯合核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療效尚需要大樣本隨機對照臨床研究驗證。28.免疫調節治療免疫調節治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段.其他抗病毒藥物及中藥治療苦參素(氧化苦參堿)系我國學者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內和肌內注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，該藥能改善肝臟生化學指標，并有一定的抗作用。但其抗的確切療效尚需通過設計嚴謹的大樣本、多中心、隨機對照臨床試驗加以驗證。中醫中藥治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛，但多數藥物缺乏嚴格的隨機對照臨床研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證。29.其他抗病毒藥物及中藥治療苦參素(氧化苦參堿)系我國學者從中.抗病毒治療的推薦意見（）慢性攜帶者和非活動性攜帶者

慢性攜帶者暫時不需抗病毒治療。但應每—個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查，若符合抗病毒治療適應證，可用α或核苷(酸)類似物治療。對年齡>歲，特別是男性或有家族史者，即使正常或輕度升高，也強烈建議做肝組織學檢查；如肝臟病變不明顯，可暫不進行治療；如肝組織學顯示≥，或≥／者，建議開始抗病毒治療。

非活動性攜帶者一般不需抗病毒治療，但應每個月進行次生化、、及肝臟超聲顯像檢查。（）陽性慢性乙型肝炎患者

普通α，～，每周次或隔日次，皮下注射，一般療程為個月。如有應答，為提高療效亦可延長療程至年或更長，應注意劑量及療程的個體化；如治療個月仍無應答，可改用或聯合其他抗病毒藥物。聚乙二醇α，，每周次，皮下注射，療程年。具體劑量和療程可根據患者耐受性等因素進行調整。聚乙二醇α，／，每周次，皮下注射，療程年。具體劑量和療程可根據患者耐受性等因素進行調整。拉米夫定，，每日次口服，在達到低于檢測下限復常、血清學轉換后，再鞏固至少年（經過至少兩次復查，每次間隔個月)仍保持不變者，且總療程疫至少已達年者，可以考慮停藥，但延長療程可減少復發。阿德福韋酯，，每日次，口服。療程可參照拉米夫定。恩替卡韋，．，每日次，口服。療程可參照拉米夫定。替比夫定，，每日次，口服。療程可參照拉米夫定。30.抗病毒治療的推薦意見（）慢性攜帶者和非活動性攜帶者

慢性攜（）陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復發率高，療程宜長。最好選用干擾素類或耐藥發生率低的核苷(酸)類似物治療。普通α，～，每周次或隔日次，皮下注射，療程至少年。聚乙二醇α，一，每周次，皮下注射，療程至少年。具體劑量和療程可根據患者耐受性等因素進行調整。拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定

劑量用法同前，但療程更長，在達到低于檢測下限、正常后，至少再鞏固年半（經過至少次復查，每次間隔個月)仍保持不變者，且總療程疫至少已達年半者，可以考慮停藥，但由于停藥后復發率高，可以延長療程。31（）陰性慢性乙型肝炎患者31（）代償期乙型肝炎肝硬化患者陽性者的治療指征為≥拷貝／毫升，陰性者為≥拷貝／毫升，正常或升高。治療目標是延緩和降低肝功能失代償和的發生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標準尚不明確。干擾素因其有導致肝功能失代償等并發癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量。32（）代償期乙型肝炎肝硬化患者陽性者的治療指征為≥拷貝／毫升（）失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出，不論或是否升高，建議在其知情同意的基礎上，及時開始核苷(酸)類似物抗病毒治療，以改善肝功能，并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，最好選用耐藥發生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療可導致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證。33（）失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要（）核苷(酸)類似物耐藥的預防和治療嚴格掌握治療適應證：對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續應答的患者(如正常、陽性的免疫耐受期)，特別是<歲的患者應當盡量避免使用核苷(酸)類似物治療。謹慎選擇核苷(酸)類藥物：如條件允許，開始治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥物。治療過程中密切監測、及時聯合治療：定期檢測，以及時發現原發性無應答或病毒學突破。對合并感染、肝硬化及高病毒載量等早期應答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷酸類似物聯合治療。一旦發現耐藥，盡早給予救援治療：對于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或開始升高時就加用阿德福韋酯，抑制病毒更快、耐藥發生較少、臨床結局較好。關于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對較少，有關的治療推薦意見主要根據體外研究結果。對于替比夫定、恩替卡韋發生耐藥者，亦可加用阿德福韋。對于阿德福韋耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定；對于未應用過其他核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋；對核苷類似物耐藥這，亦可考慮改用或家用干擾素聯合治療，但應避免替比夫定和聯合應用，因為可導致外周神經肌肉疾病。盡量避免單藥序貫治療：多項床研究顯示，因對某一核苷類似物發生耐藥二先后改用其他核苷類藥物治療，可篩選出對多張核苷類耐藥的變異株，因此，應盡量避免。34（）核苷(酸)類似物耐藥的預防和治療嚴格掌握治療適應證：對.特殊情況的處理.經過規范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α．僅治療無應答的慢性乙型肝炎患者若有治療指征可以選用核苷(酸)類似物再治療。．對于核苷(酸)類似物規范治療后原發性無應答的患者治療至少個月時血清下降幅度<，應改變治療方案繼續治療。．應用化療和免疫抑制劑治療的患者對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質激素)治療的患者，應常規篩查；若為陽性，即使陰性和正常，也應在治療前周開始服用拉米夫定或其他核苷類似物，在化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據患者病情決定停藥時間。核苷(酸)類似物停用后可出現復發，甚至病情惡化，應予以高度重視。

對陰性、抗陽性患者在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物(特別是針對或淋巴細胞單克隆抗體)治療時，應密切監測和，若出現陽轉，則及時加用抗病毒治療。

根據不同情況決定抗病毒治療的藥物和療程。①對于基線<／的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應當繼續治療個月；②基線水平較高(>／)的患者，應當持續治療直至達到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的治療終點；③對于預期療程≤個月的患者，可以選用拉米夫定或替比夫定；④對于預期療程更長的患者，應優先選用恩替卡韋或阿德福韋酯，恩替卡韋比阿德福韋酯起效更快，可能是更合適的選擇；⑤干擾素有骨髓抑制作用，應當避免選用。35.特殊情況的處理.經過規范的普通干擾素α或聚乙二醇化干．和合并感染患者

對于符合慢性乙型肝炎診斷標準的患者應當實施治療。對一過性或輕微升高（×）的患者，應當考慮活檢

近期不需要進行治療的患者，若方案中午抗乙肝病毒藥物，則可選用無抗活性的藥物進行抗乙肝病毒治療，聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯。對于正在接受有效治療的患者，若方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療。對于拉米夫定耐藥患者，應當加用阿德福韋酯治療

當需要改變方案時，除非患者已經獲得血清轉換，并完成了足夠的鞏固治療時間，不應當在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物。．／合并感染患者的治療

對此類患者應先確定是哪種病毒占優勢，然后決定如何治療。如患者≥拷貝／毫升，而測不到，則應先治療感染。對水平高且可檢測到者，應先用標準劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療個月，如無應答或升高，則加用恩替卡韋或阿德福韋酯治療。．肝移植患者

對于擬接受肝移植手術的感染相關疾病患者，如可檢測到，最好于肝移植術前一個月開始服用拉米夫定，每日口服；術中無肝期給予；術后長期使用拉米夫定和小劑量(第周每日，以后每周，至每月應用)，并根據抗水平調整劑量和用藥間隔(一般抗谷值濃度應大于／，術后半年內最好大于／)，但理想的療程有待進一步確定。對于發生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。另外，對于復發低危者(肝移植術前陰性，移植后年未復發)，可考慮拉米夫定加阿德福韋酯的聯合預防。36．和合并感染患者

對于符合慢性乙型肝炎診斷標準的患者應當實．乙肝導致的肝衰竭

由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經過，因此不需要常規抗病毒治療。但對部分重度或遷延、有重癥傾向者，應該給予抗病毒治療。感染所致的肝衰竭，不論是急性、亞急性還是慢加急性肝衰竭等，只要可檢出，均應及時應用快速強效的核苷(酸)類似物抗病毒治療。．乙型肝炎導致的原發性肝細胞癌（）

肝切除術時水平是預測術后復發的獨立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的生存期，因此，對陽性的非終末期患者建議應用核苷類似物抗病毒治療。.兒童患者

歲以上(體重≥)慢性乙型肝炎患兒，其普通治療的適應證、療效及安全性與成人相似，劑量為～／，最大劑量不超過／。在知情同意的基礎上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定或阿德福韋酯治療。．妊娠相關情況處理

育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應證，未妊娠者可應用干擾素或核苷(酸)類似物治療，并且在治療期間不能妊娠。

在口服抗病毒藥物治療過程中發生妊娠的患者，若應用的是拉米夫定或其他妊娠級藥物(替諾福韋或替比夫定)，在充分告知風險、權衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，治療可繼續。

妊娠中出現乙型肝炎發作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風險、權衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定、替諾福韋或替比夫定治療。37．乙肝導致的肝衰竭

由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經過，因.抗炎、抗氧化和保肝治療

肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎，

甘草酸制劑、水飛薊素制劑以及多不飽和卵磷脂制劑等活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用這些制劑可改善肝臟生化學指標。

抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于明顯升高或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎保肝藥物。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良效應。.抗纖維化治療

有研究表明，經．儀或核苷(酸)類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學可見纖維化，甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎。

根據中醫學理論和臨床經驗，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養陰、活血化瘀為主，兼以養血柔肝或滋補肝腎。據報道，國內多家單位所擬定的多個抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應根據循證醫學原理，按照新藥臨床研究管理規范()進行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組織學檢查結果，以進一步驗證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。38.抗炎、抗氧化和保肝治療

肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾19.患者隨訪治療結束后，不論有無治療應答，停藥后半年內至少每2個月檢測1次ALT、AsT、血清膽紅素(必要時)、HBV血清學標志和HBVDNA，以后每3—6個月檢測1次，至少隨訪12個月。隨訪中如有病情變化，應縮短隨訪間隔。對于持續ALT正常且HBVDNA陰性者，建議至少每6個月進行HBVDNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對于ALT正常但HBVDNA陽性者，建議每3個月檢測1次HBVDNA和ALT：每6個月進行AFP和超聲顯像檢查；必要時應做肝組織學檢查。對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高危患者(>40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，應每3—6個月檢測AFP和腹部超聲顯像(必要時做CT或MRI)，以早期發現HCC。對肝硬化患者還應每l一2年進行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況。3919.患者隨訪39

慢性乙型肝炎防治指南版40

慢性乙型肝炎防治指南版1.病原學乙型肝炎病毒()屬嗜肝病毒科基因組長約．，為部分雙鏈環狀。的抵抗力較強，但℃小時、煮沸分鐘或高壓蒸氣均可滅活。環氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對也有較好的滅活效果。侵入人體后，與肝細胞膜上的受體結合→細胞質內→脫去衣殼，部分雙鏈環狀進入細胞核內→共價閉合環狀()→→負鏈→正鏈→完整的顆粒→肝細胞外。胞質中的子代部分雙鏈環狀也可直接進入肝細胞核內，再形成繼續參與復制。半壽(衰)期較長，很難從體內徹底清除。慢性感染者體內每天可產生—個病毒體，每個復制循環中每個堿基對可發生個核苷誤配對，因而形成變異株。41.病原學乙型肝炎病毒()屬嗜肝病毒科2目前將分為—個基因型。各基因型又可分為不同基因亞型，且存在基因型之間的重組現象。我國以型、型為主基因型和疾病進展和干擾素一治療效果有關。42目前將分為—個基因型。各基因型又可分為不同基因亞型，且存.流行病學感染呈世界性流行，但不同地區感染的流行強度差異很大。據世界衛生組織報道，全球約億人曾感染過，其中．億人為慢性感染者，每年約有萬人死于感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌()。年全國乙型肝炎流行病學調查表明，我國～歲一般人群攜帶率為．％，歲以下兒童的僅為％。據此推算，我國現有的慢性感染者約萬人，其中慢性乙型肝炎患者約萬例。我國中東部地區感染以和基因型占優勢(北方基因型占優勢，南方基因型占優勢)，西部地區尤其是新疆地區以基因型為主，型罕見。43.流行病學感染呈世界性流行，但不同地區感染的流行強度差異很大是血源傳播性疾病，主要經血(輸血和血制品、破損的皮膚和黏膜)、母嬰及性接觸傳播。不經呼吸道和消化道傳播，因此日常學習、工作或生活接觸。流行病學和實驗研究亦未發現能否經吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播。44是血源傳播性疾病，主要經血(輸血和血制品、破損的皮膚和黏膜).自然史人感染后，個月后仍未被清除者稱為慢性感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素：在圍生(產)期％、嬰幼兒時期％～％，歲以后僅有％一％將發展成慢性感染，嬰幼兒期感染的自然史一般可分為個期：免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低(非)復制期、再活動期。原發性肝細胞肝癌()較少發生于非肝硬化的患者，而在肝硬化患者中其年發生率為％％。陽性和(或)>／是肝硬化和發生的顯著危險因素。年齡大、男性、水平高也是肝硬化和發生的危險因素。家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，病毒載量更為重要。肝硬化患者發生的其他高危因素包括嗜酒、黃曲霉素、合并或感染。45.自然史人感染后，個月后仍未被清除者稱為慢性感染。6.預防．乙型肝炎疫苗預防接種乙型肝炎疫苗是預防感染的最有效方法。接種對象：新生兒、嬰幼兒、歲以下未免疫人群和高危人群乙型肝炎疫苗全程需接種針，按照、、個月程序，即接種第針疫苗后，間隔個月及個月注射第針及第針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后小時內接種，越早越好。46.預防．乙型肝炎疫苗預防接種乙型肝炎疫苗是預防感染的最有效方對陽性母親的新生兒

應在出生后小時內盡早(最好在出生后小時)注射，劑量應≥，同時在不同部位接種重組酵母或中國倉鼠卵母細胞()乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。

也可在出生后小時內先注射針，個月后再注射第針，并同時在不同部位接種針重組酵母或乙型肝炎疫苗，間隔個月和個月分別接種第針和第針乙型肝炎疫苗

新生兒在出生小時內注射和乙型肝炎疫苗后，可接受陽性母親的哺乳。47對陽性母親的新生兒

應在出生后小時內盡早(最好在出生后小時)對陰性母親的新生兒

不同部位接種重組酵母或中國倉鼠卵母細胞()乙型肝炎疫苗新生兒時期未接種乙肝疫苗的兒童應補種劑量為重組酵母或中國倉鼠卵母細胞()乙型肝炎疫苗對成人建議接種重組酵母或中國倉鼠卵母細胞()乙型肝炎疫苗免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種接種劑量（如）和針次對針免疫療程無應答者可再接種針，于第次接種針后個月檢測，如仍無應答，可接種針重組酵母乙型肝炎疫苗接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續年，48對陰性母親的新生兒

不同部位接種重組酵母或中國倉鼠卵母細胞(．切斷傳播途徑

大力推廣安全注射(包括針灸的針具)并嚴格遵循醫院感染管理中的標準防護原則：

①服務行業所用的理發、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應嚴格消毒；②注意個人衛生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品；③進行正確的性教育，若性伴侶為陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預防乙肝及其他血源性或性傳播疾病；④對陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。．意外暴露后預防

在意外接觸感染者的血液和體液后：①血清學檢測應立即檢測、、抗、、抗、和，并在個月和個月內復查。②主動和被動免疫。49．切斷傳播途徑

大力推廣安全注射(包括針灸的針具)并嚴格遵．對患者和攜帶者的管理

診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應疫報，并建議對患者的家庭成員及其他密切接觸者進行血清、抗和抗檢測，并對其中的易感者(該三種標志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中水平，而與血清、或膽紅素水平無關。50．對患者和攜帶者的管理

診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應疫報.臨床診斷既往有乙型肝炎病史或陽性超過個月，現和(或)仍為陽性者，可診斷為慢性感染，可分為

（一）慢性乙型肝炎

.陽性慢性乙型肝炎：、陽性、抗陰性，陽性，持續或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。

.陰性慢性乙型肝炎：陽性，持續陰性，抗陽性或陰性，陽性，持續或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。51.臨床診斷既往有乙型肝炎病史或陽性超過個月，現和(或)仍為（二）乙型肝炎肝硬化

它是慢性乙型肝炎發展的結果，其病理學定義為彌散性纖維化伴有假小葉形成。

.代償期肝硬化：一般屬—級。影像學、生化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥(如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張)證據，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發癥。

．失代償期肝硬化：一般屬—、級。患者已發生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發癥。52（二）乙型肝炎肝硬化

它是慢性乙型肝炎發展的結果，其病理學定（三）攜帶者

.慢性攜帶者：多為處于免疫耐受期的、和陽性者，但年內連續隨訪次以上，血清和均在正常范圍，肝組織學檢查無明顯異常。

.非活動性攜帶者：陽性、陰性、抗陽性或陰性，低于最低檢測限，年內連續隨訪次以上，均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：肝炎活動指數()<或根據其他的半定量計分系統判定病變輕微。（四）隱匿性慢性乙型肝炎

血清陰性，但血清和(或)肝組織中陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現。除陽性外，患者可有血清抗、抗和(或)抗陽性，但約％隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學標志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。53（三）攜帶者

.慢性攜帶者：多為處于免疫耐受期的、和陽性.實驗室檢查①生物化學檢查：血清和、血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間()及、膽堿酯酶、甲胎蛋白()②血清學檢測：包括、抗、、抗、抗和抗，

抗陽性提示復制，多見于乙型肝炎急性期，但亦可見于慢性乙型肝炎急性發作；抗總抗體主要是抗，只要感染過，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。③、基因型和變異檢測

定量檢測可反映病毒復制水平，主要用于慢性感染的診斷、治療適應證的選擇及抗病毒療效的判斷

基因分型

耐藥突變株檢測54.實驗室檢查①生物化學檢查：血清和、血清膽紅素、血清白蛋白、.影像學診斷

超聲、、等檢查

肝臟彈性測定：其優勢在于無創傷性、操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化／早期肝硬化。.病理學診斷

目的是評估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預后和監測治療應答

慢乙肝的病理學特點是明顯的匯管區及其周圍炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞，少數為漿細胞和巨噬細胞；炎癥細胞聚集常引起匯管區擴大，并可破壞界板引起界面肝炎，又稱碎屑樣壞死。亦可見小葉內肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導致肝內膠原過度沉積，形成纖維間隔。如病變進一步加重，可引起肝小葉結構紊亂、假小葉形成最終進展為肝硬化。

組織學診斷內容包括有病原學、炎癥壞死活動度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級()、纖維化程度的分期()55.影像學診斷

超聲、、等檢查

肝臟彈性測定：其優勢在于無創傷.治療的總體目標最大限度地長期抑制或消除，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少肝臟失代償、肝硬化、及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規范的抗病毒治療。56.治療的總體目標最大限度地長期抑制或消除，減輕肝細胞炎癥壞死.抗病毒治療的一般適應證①陽性者，≥拷貝／；陰性者，≥拷貝／；②≥×；如用于擾素治療，應≤×，血清總膽紅素應<×；③<×，但肝組織學顯示≥，或≥炎癥壞死，或≥纖維化。對持續陽性，達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療：

對大于正常上限且年齡＞歲者，也應考慮抗病毒治療

對持續正常，但年齡較大者（＞歲），應密切隨訪，最好進行肝活檢，如果肝組織學顯示≥，或≥炎癥壞死，或≥纖維化，應積極給予抗病毒治療

動態觀察發現有疾病進展的證據(如脾臟增大)者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療在開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的升高，也應排除應用降酶藥物后暫時性正常。在一些特殊病例，如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者，其水平可高于，此時可將水平作為主要指標。57.抗病毒治療的一般適應證①陽性者，≥拷貝／；陰性者，.干擾素治療我國已批準普通干擾素一僅(，和)和聚乙二醇化干擾素咆(和)用于治療慢性乙型肝炎。（一）.干擾素抗病毒療效的預測因素有下列因素者常可取得較好的療效：①治療前水平較高；②<×拷貝／毫升(<／)；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝組織炎癥壞死較重，肝臟纖維化程度輕；⑦對治療的依從性好；⑧無、或合并感染者；⑨基因型或型；⑩治療周或周時，血清不能檢出。

治療前、水平和基因型，是預測療效的重要因素。58.干擾素治療我國已批準普通干擾素一僅(，和)和聚乙二醇化干擾（二）.干擾素治療的監測和隨訪

治療前應檢查：①生化學指標，包括、、膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規、尿常規、血糖及甲狀腺功能；③病毒學標志，包括、、抗和的基線狀態或水平；④對于中年以上患者，應做心電圖檢查和測血壓；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人絨毛膜促性腺激素()檢測以排除妊娠。

治療過程中應檢查：①開始治療后的第個月，應每～周檢查次血常規，以后每月檢查次，直至治療結束。②生化學指標，包括、等，治療開始后每月次，連續次，以后隨病情改善可每個月次。③病毒學標志，治療開始后每個月檢測次、、抗．和。④其他：每個月檢測次甲狀腺功能、血糖和尿常規等指標；如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病者，應先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然后再開始干擾素治療，同時應每月檢查甲狀腺功能和血糖水平。⑤應定期評估精神狀態，對出現明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監護。59（二）.干擾素治療的監測和隨訪

治療前應檢查：①生化學指標，（三）.干擾素的不良反應及其處理①流感樣癥候群：表現為發熱、寒戰、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射α，或在注射干擾素同時服用解熱鎮痛藥②一過性骨髓抑制：主要表現為外周血白細胞(中性粒細胞)和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數≤×和(或)血小板<×，應降低α；周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數≤．和(或)血小板<×，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子(—)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(—)治療。血小板下降者可試用白細胞介素Ⅱ治療。③精神異常：可表現為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應評估患者的精神狀況，治療過程中也應密切觀察。抗抑郁藥可緩解此類不良反應，但對癥狀嚴重者，應及時停用處理，必要時會同神經精神科醫師進一步診治。④自身免疫性疾病：一些患者可出現自身抗體（抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體），僅少部分患者出現甲狀腺疾病（甲亢、甲減）、糖尿病、血小板、銀屑病、白斑、類風關和等，應請相關科室醫師會診共同診治，嚴重者應停藥。⑤其他少見的不良反應：包括腎臟損害(間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網膜病變、聽力下降和問質性肺炎等，發生上述反應時，應停止干擾素治療。（四）.干擾素治療的禁忌證

干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒／吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數<和(或)血小板計數<×／。總膽紅素>／(特別是以間接膽紅素為主者。)60（三）.干擾素的不良反應及其處理21.核苷(酸)類似物治療（一）拉米夫定（）

國內外隨機對照臨床試驗結果表明，每日次口服拉米夫定可明顯抑制水平，血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療年、年、年、年和年時分別為％、％、％、％和％；治療前水平較高者，其血清學轉換率較高。長期治療患者可以減輕肝臟炎癥，降低肝纖維化和肝硬化發生率。隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗結果表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經拉米夫定治療年可延緩疾病進展，降低肝功能失代償及肝癌的發生率。失代償期肝硬化患者經拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期。國外研究結果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。我國Ⅳ期臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性。拉米夫定不良反應發生率低，安全性類似安慰劑。對于肝衰竭或肝功能失代償患者也是安全的。隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發生率增高(第年、年、年、年分別為％、％、％和％)。耐藥突變后可無明顯臨床表現，但亦可導致肝炎發作、病情加重，少數患者甚至出現肝功能失代償。61.核苷(酸)類似物治療（一）拉米夫定（）

國內外隨機對照臨床（二）阿德福韋酯()

國內外隨機雙盲臨床試驗表明，陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制復制，促進復常。治療周，陽性者肝組織學炎癥和纖維化好轉者分別為％(／)和％(／)；陰性者炎癥和纖維化好轉者分別為％(／)和％(／)。對陽性患者治療年、年、年時，<拷貝／毫升者分別為％、％和％，血清學轉換率分別為％、％和％；耐藥率分別為％、．％和．％。對陰性患者治療年，<拷貝／毫升者為％、復常率為％；治療年、年時，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為％和％；治療年時患者的累積耐藥基因突變發生率為％、病毒學耐藥發生率為％、臨床耐藥發生率為％；輕度肌酐升高者為％。

阿德福韋酯單用或聯合拉米夫定，對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制、促進復常，且聯合用藥者發生阿德福韋酯耐藥率更低。多項研究結果提示，阿德福韋酯聯合拉米夫定對以發生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。對于肝移植前后發生拉米夫定耐藥的患者，聯合阿德福韋酯治療能預防肝移植后乙型肝炎復發或抑制，改善肝功能。

阿德福韋酯每日的不良反應總體發生率和安慰劑相似。在肝功能代償患者，服藥～年的腎毒性發生率約％，主要表現為血清肌酐升高和血磷下降；肝功能失代償患者或肝移植后患者的腎毒性發生率較高。62（二）阿德福韋酯()

國內外隨機雙盲臨床試驗表明，陽性慢性（三）思替卡韋()

一項隨機雙盲對照臨床試驗表明，對于陽性者慢性乙肝患者，恩替卡韋治療周時下降至檢測水平(拷貝／毫升)以下者為％、復常者為％、有肝組織學改善者為％，均優于接受拉米夫定治療者。但兩組血清轉換率相似(％和％)。這項研究中達到病毒學應答的患者，繼續治療到周時恩替卡韋組和拉米夫定組<拷貝／毫升者分別為％和％、復常率分別為％和％，第年中血清轉換率分別為％和％。對于陰性患者，恩替卡韋治療周時下降至檢測水平以下者為％、復常率為％、肝組織學改善率為％，優于拉米夫定組的％、％、％。研究結果還提示，拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日．亦能抑制、改善生化指標，但療效較初治者降低，且病毒學突破發生率明顯增高，周和周分別為％和％。我國的臨床試驗結果與以上報道基本相似。恩替卡韋和替諾福韋一起被認為是目前抗乙型肝炎病毒活性最強的藥物，日本項研究顯示恩替卡韋年累積耐藥率為．％一．％。臨床前毒理學研究顯示，喂飼～倍人治療劑量(按體重計算)恩替卡韋的大鼠中肺腺瘤、腦神經膠質瘤和肝癌的發生率增高。但臨床研究顯示，恩替卡韋和拉米夫定的安全性相似。恩替卡韋是妊娠安全性級藥物。我國已批準恩替卡韋每日口服．治療肝功能代償的成年慢性乙型肝炎，每日口服．治療拉米夫定耐藥。63（三）思替卡韋()

一項隨機雙盲對照臨床試驗表明，對于陽性者（四）替比夫定()一項為期年的全球多中心臨床試驗表明，陽性患者治療周時，替比夫定和拉米夫定組下降至法檢測水平以下者分別為．％和．％、復常率分別為．％和．％、血清轉換率分別為．％和．％、耐藥發生率分別為．％和．％、肝組織學應答率分別為．％和．％；陰性患者治療周時，替比夫定和拉米夫定治療組下降至法檢測水平以下者分別為．％％和．％、復常率分別為．％和．％、耐藥發生率分別為．％和．％。治療年時，在陽性患者，替比夫定和拉米夫定組血清<拷貝／毫升者分別為．％和．％(<．)，消失率分別為．％和．％(．)，病毒耐藥率分別為％和％(<．)，血清轉換率分別為．％和．％()，但在≥×的患者中分別為％和％()；在陰性患者中<拷貝／毫升，兩組分別為．％和．％(<)，耐藥率分別為．％和％(<)。我國的多中心臨床試驗也表明，其抗病毒活性和耐藥發生率均優于拉米夫定。國內外臨床研究均提示，經替比夫定治療周獲得早期病毒學應答(<拷貝／毫升)的患者，治療到年、年時有更好的療效和較低的耐藥發生率。替比夫定的總體不良事件發生率和拉米夫定相似，但治療周和周時發生—級肌酸激酶(，)升高者分別為％和％，均高于拉米夫定組(分別為％和％)；個別病例可發生橫紋肌肌炎和肌溶解。替比夫定是妊娠安全性級藥物。我國已批準替比夫定每日口服治療肝功能代償的成年慢性乙型肝炎。64（四）替比夫定()25（五）替諾福韋酯()與阿德福韋酯結構相似，但腎毒性較小，治療劑量每日，本藥在我國尚未被批準上市。在項隨機雙盲對照臨床試驗中，或治療陽性患者<拷貝／毫升者分別為％和％，復常率分別為％和％；對陰性慢性乙型肝炎周時<拷貝／毫升者分別為％和％；該研究未發現與替諾福韋酯有關的耐藥突變，提示治療慢性乙型肝炎安全有效，抑制的作用優于。給患者繼續用替諾福韋酯治療到年時，％的陽性患者和％陰性患者血清<拷貝／毫升，亦未發現耐藥變異。65（五）替諾福韋酯()26核苷(酸)類似物治療的相關問題治療前應做相關指標基線檢測：包括：①生化學指標，主要有、、膽紅素、白蛋白等；②病毒學標志，主要有和、抗一；③根據病情需要，檢測血常規、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。治療過程中應對相關指標定期監測：①生化學指標，治療開始后每月次、連續次，以后隨病情改善可每個月次；②病毒學標志，主要包括和、抗，一般治療開始后～個月檢測次，以后每～個月檢測次；③根據病情需要，定期檢測血常規、血清肌酐和肌酸激酶等指標。應密切關注患者治療依從性問題：包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確保患者已經了、解隨意停藥可能導致的風險，提高患者依從性。對于達到停藥標準、結束治療的患者亦應密切隨訪：停藥后個月之內應每—個月隨訪次，檢測生化學指標和病毒學指標。對于隨訪個月仍維持應答者，在繼續隨訪中可適當延長隨訪間隔時間，對復發患者應考慮給予再治療。66核苷(酸)類似物治療的相關問題27.免疫調節治療免疫調節治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽．能夠增強機體非特異性免疫功能、不良反應小、耐受性良好，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷(酸)類似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α，，每周次，皮下注射，療程個月。胸腺肽α．聯合核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療效尚需要大樣本隨機對照臨床研究驗證。67.免疫調節治療免疫調節治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段.其他抗病毒藥物及中藥治療苦參素(氧化苦參堿)系我國學者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內和肌內注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，該藥能改善肝臟生化學指標，并有一定的抗作用。但其抗的確切療效尚需通過設計嚴謹的大樣本、多中心、隨機對照臨床試驗加以驗證。中醫中藥治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛，但多數藥物缺乏嚴格的隨機對照臨床研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證。68.其他抗病毒藥物及中藥治療苦參素(氧化苦參堿)系我國學者從中.抗病毒治療的推薦意見（）慢性攜帶者和非活動性攜帶者

慢性攜帶者暫時不需抗病毒治療。但應每—個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查，若符合抗病毒治療適應證，可用α或核苷(酸)類似物治療。對年齡>歲，特別是男性或有家族史者，即使正常或輕度升高，也強烈建議做肝組織學檢查；如肝臟病變不明顯，可暫不進行治療；如肝組織學顯示≥，或≥／者，建議開始抗病毒治療。

非活動性攜帶者一般不需抗病毒治療，但應每個月進行次生化、、及肝臟超聲顯像檢查。（）陽性慢性乙型肝炎患者

普通α，～，每周次或隔日次，皮下注射，一般療程為個月。如有應答，為提高療效亦可延長療程至年或更長，應注意劑量及療程的個體化；如治療個月仍無應答，可改用或聯合其他抗病毒藥物。聚乙二醇α，，每周次，皮下注射，療程年。具體劑量和療程可根據患者耐受性等因素進行調整。聚乙二醇α，／，每周次，皮下注射，療程年。具體劑量和療程可根據患者耐受性等因素進行調整。拉米夫定，，每日次口服，在達到低于檢測下限復常、血清學轉換后，再鞏固至少年（經過至少兩次復查，每次間隔個月)仍保持不變者，且總療程疫至少已達年者，可以考慮停藥，但延長療程可減少復發。阿德福韋酯，，每日次，口服。療程可參照拉米夫定。恩替卡韋，．，每日次，口服。療程可參照拉米夫定。替比夫定，，每日次，口服。療程可參照拉米夫定。69.抗病毒治療的推薦意見（）慢性攜帶者和非活動性攜帶者

慢性攜（）陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復發率高，療程宜長。最好選用干擾素類或耐藥發生率低的核苷(酸)類似物治療。普通α，～，每周次或隔日次，皮下注射，療程至少年。聚乙二醇α，一，每周次，皮下注射，療程至少年。具體劑量和療程可根據患者耐受性等因素進行調整。拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定

劑量用法同前，但療程更長，在達到低于檢測下限、正常后，至少再鞏固年半（經過至少次復查，每次間隔個月)仍保持不變者，且總療程疫至少已達年半者，可以考慮停藥，但由于停藥后復發率高，可以延長療程。70（）陰性慢性乙型肝炎患者31（）代償期乙型肝炎肝硬化患者陽性者的治療指征為≥拷貝／毫升，陰性者為≥拷貝／毫升，正常或升高。治療目標是延緩和降低肝功能失代償和的發生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標準尚不明確。干擾素因其有導致肝功能失代償等并發癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量。71（）代償期乙型肝炎肝硬化患者陽性者的治療指征為≥拷貝／毫升（）失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出，不論或是否升高，建議在其知情同意的基礎上，及時開始核苷(酸)類似物抗病毒治療，以改善肝功能，并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，最好選用耐藥發生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療可導致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證。72（）失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要（）核苷(酸)類似物耐藥的預防和治療嚴格掌握治療適應證：對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續應答的患者(如正常、陽性的免疫耐受期)，特別是<歲的患者應當盡量避免使用核苷(酸)類似物治療。謹慎選擇核苷(酸)類藥物：如條件允許，開始治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥物。治療過程中密切監測、及時聯合治療：定期檢測，以及時發現原發性無應答或病毒學突破。對合并感染、肝硬化及高病毒載量等早期應答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷酸類似物聯合治療。一旦發現耐藥，盡早給予救援治療：對于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或開始升高時就加用阿德福韋酯，抑制病毒更快、耐藥發生較少、臨床結局較好。關于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對較少，有關的治療推薦意見主要根據體外研究結果。對于替比夫定、恩替卡韋發生耐藥者，亦可加用阿德福韋。對于阿德福韋耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定；對于未應用過其他核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋；對核苷類似物耐藥這，亦可考慮改用或家用干擾素聯合治療，但應避免替比夫定和聯合應用，因為可導致外周神經肌肉疾病。盡量避免單藥序貫治療：多項床研究顯示，因對某一核苷類似物發生耐藥二先后改用其他核苷類藥物治療，可篩選出對多張核苷類耐藥的變異株，因此，應盡量避免。73（）核苷(酸)類似物耐藥的預防和治療嚴格掌握治療適應證：對.特殊情況的處理.經過規范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α．僅治療無應答的