第十九章抗生素第十九章抗生素1基本概念：抗生素：是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對各種病原性微生物有選擇性殺滅、抑制作用而對宿主不產(chǎn)生嚴(yán)重毒性的藥物。基本概念：抗生素：是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級代2抗生素作用機(jī)制：干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成損傷細(xì)菌細(xì)胞膜抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌核酸的合成抗生素作用機(jī)制：干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成3第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素第二節(jié)四環(huán)素類抗生素第三節(jié)氨基糖苷類抗生素第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第五節(jié)其他抗生素本章主要內(nèi)容：第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素本章主要內(nèi)容：4指分子中含有由四個原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)，而同時由于β-內(nèi)酰胺環(huán)是由四個原子組成，分子張力比較大，易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素基本概念：指分子中含有由四個原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。第一節(jié)β5第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制二、青霉素類三、頭孢菌素類四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要內(nèi)容：第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制主要內(nèi)容6一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制1、β-內(nèi)酰胺抗生素的分類β-內(nèi)酰胺抗生素的基本母核:小環(huán)通路大環(huán)通路橋頭特點：不穩(wěn)定？一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制1、β-內(nèi)酰胺抗生素的分類β-內(nèi)酰7臨床上β-內(nèi)酰胺類抗生素的常見藥物的基本結(jié)構(gòu)：青霉素類頭孢菌素類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

1、β-內(nèi)酰胺抗生素的分類臨床上β-內(nèi)酰胺類抗生素的常見藥物的基本結(jié)構(gòu)：青霉素類頭孢菌82、β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點分子內(nèi)有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)，除了單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，該四元環(huán)通過N原子和鄰近的第三碳原子與另一個五元環(huán)或六元環(huán)相稠合。除單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個羧基。所有β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基α-碳都有一個酰胺基側(cè)鏈。2、β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點分子內(nèi)有一個四元的β-內(nèi)9β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)，但兩稠環(huán)不共平面2、β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)，但兩稠環(huán)不共平面2、β-內(nèi)酰胺類10青霉素類抗生素的母核上有3個手性碳原子，8個旋光異構(gòu)體中只有絕對構(gòu)型為（2S，5R,6R）的具有活性。頭孢菌素類抗生素的母核上有2個手性碳、4個旋光異構(gòu)體，絕對構(gòu)型是（6R，7R）。β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)，而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。2、β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點青霉素類抗生素的母核上有3個手性碳原子，8個旋光異構(gòu)體中只有113、β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)理是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。細(xì)胞壁的主要成分粘肽,是一些具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽，是由N-乙酰葡萄糖胺（G）和N-乙酰胞壁氨酸和多肽線型高聚物經(jīng)交聯(lián)而成。3、β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)理12β-內(nèi)酰胺類藥物的結(jié)構(gòu)與粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端結(jié)構(gòu)類似，空間構(gòu)象也相似，使酶識別錯誤，所以β-內(nèi)酰胺類藥物可抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶的活性。3、β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制β-內(nèi)酰胺類藥物的結(jié)構(gòu)與粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端結(jié)構(gòu)13短肽網(wǎng)狀的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng)酶：粘肽轉(zhuǎn)肽酶催化細(xì)菌細(xì)胞壁的合成與青霉素結(jié)合被青霉素酰化的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)構(gòu)相似不可逆結(jié)合3、β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制短肽網(wǎng)狀的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng)酶：粘肽轉(zhuǎn)肽酶催14許多細(xì)菌的細(xì)胞壁上存在一些能與青霉素類或頭孢菌素類相結(jié)合的特殊蛋白質(zhì)分子，稱為青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）事，在細(xì)菌生長、繁殖中發(fā)揮著重要作用。因此是青霉素類抗生素的主要靶點，不同細(xì)菌的細(xì)胞膜上PBPS的數(shù)量和組成不同，不同的青霉素有不同的PBPS結(jié)合部位，因此造成各種藥物的抗菌敏感性不同，產(chǎn)生不同的抗菌作用。3、β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制許多細(xì)菌的細(xì)胞壁上存在一些能與青霉素類或頭孢菌素類相結(jié)合的特154、β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機(jī)制1）某些耐藥菌產(chǎn)生一種β-內(nèi)酰胺酶，使β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)降解，失去抗菌活性。2）由于青霉素結(jié)合蛋白的改變，使藥物親和力降低。3）細(xì)菌細(xì)胞壁通透性改變，使抗菌藥物無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，或使抗生素主動泵出細(xì)胞壁而使藥物不能產(chǎn)生活性。4、β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機(jī)制1）某些耐藥菌產(chǎn)生一165、過敏反應(yīng)一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制過敏原有外源性和內(nèi)源性外源性：過敏原主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)。內(nèi)源性：來自于生產(chǎn)、儲存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。5、過敏反應(yīng)一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制過敏原有外源性和內(nèi)源性17第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制二、青霉素類三、頭孢菌素類四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要內(nèi)容：第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制主要內(nèi)容18二、青霉素類1、天然青霉素2、半合成青霉素

3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系4、半合成青霉素的方法二、青霉素類1、天然青霉素191、天然青霉素Penicillin發(fā)現(xiàn)

結(jié)構(gòu)作用機(jī)制化學(xué)性質(zhì)及作用特點1、天然青霉素Penicillin發(fā)現(xiàn)20青霉素的結(jié)構(gòu)化學(xué)名:（2S,5R,6R）－3,3－二甲基－6－（2－苯乙酰氨基）－7－氧代－4－硫雜－1－氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚烷－2－甲酸1、天然青霉素Penicillin青霉素的結(jié)構(gòu)化學(xué)名:（2S,5R,6R）－3,3－二甲基－21從青霉菌培養(yǎng)液中提取得到7種成分，只有青霉素G的含量最高，抗菌作用最強(qiáng)，具有臨床價值，供藥用的是其鉀鹽和鈉鹽。1、天然青霉素Penicillin青霉素G從青霉菌培養(yǎng)液中提取得到7種成分，只有青霉素G的含量22青霉素的作用機(jī)制●

作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-bindingproteins,

PBPs，是位于細(xì)菌內(nèi)膜的一組催化酶）●抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

1、天然青霉素Penicillin青霉素的作用機(jī)制●作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicill23青霉素的作用機(jī)制短肽網(wǎng)狀的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng)酶：轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶、內(nèi)肽酶催化細(xì)菌細(xì)胞壁的合成與青霉素結(jié)合被青霉素酰化的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)構(gòu)相似不可逆結(jié)合1、天然青霉素Penicillin青霉素的作用機(jī)制短肽網(wǎng)狀的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng)24青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點1）、不耐酸（不口服）青霉醛青霉胺青霉噻唑酸強(qiáng)酸加熱時：1、天然青霉素Penicillin青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點青霉醛青霉胺青霉噻唑酸強(qiáng)酸加熱時：25青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點（1）、不耐酸（不口服）稀酸室溫時：青霉二酸分子內(nèi)重排1、天然青霉素Penicillin青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點稀酸室溫時：青霉二酸分子內(nèi)重排1、26青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點（2）、不耐酶（耐藥性）青霉醛青霉胺β-內(nèi)酰胺酶1、天然青霉素Penicillin青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點青霉醛青霉胺β-內(nèi)酰胺酶1、天然青27青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點（3）、抗菌譜窄短肽（肽聚糖）網(wǎng)狀的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng)酶：轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶、內(nèi)肽酶革蘭氏陽性菌革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁

肽聚糖含量高細(xì)胞壁

肽聚糖含量低細(xì)胞壁

脂質(zhì)雙層屏障抗菌效果好抗菌效果差1、天然青霉素Penicillin青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點短肽（肽聚糖）網(wǎng)狀的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)PB28青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點（4）、易過敏原因：開環(huán)產(chǎn)物青霉噻唑、側(cè)鏈等與蛋白結(jié)合物

青霉醛、青霉胺、青霉烯酸青霉素藥物開環(huán)后自身聚合物蛋白及藥物與蛋白的結(jié)合物，來源于生產(chǎn)工藝1、天然青霉素Penicillin青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點原因：1、天然青霉素Penici29優(yōu)點：強(qiáng)效的抗生素缺點：不穩(wěn)定

不耐酸不口服不耐酶耐藥性抗菌譜窄易過敏1、天然青霉素Penicillin天然青霉素半合成青霉素結(jié)構(gòu)改造優(yōu)點：強(qiáng)效的抗生素缺點：不穩(wěn)定1、天然青霉素Penic30（1）耐酸青霉素不耐酸青霉素V非奈西林丙匹西林阿度西林青霉素

6位側(cè)鏈酰胺基上的苯氧基具有吸電子作用，降低酰胺羰基氧原子的電子云密度，對酸穩(wěn)定，抗菌活性較低，可口服。6位側(cè)鏈苯氧甲基的碳上，引入甲基，耐酸性更強(qiáng)6位側(cè)鏈苯氧甲基的碳上，引入乙基，口服比青霉素V吸收快。6位側(cè)鏈引入電負(fù)性原子疊氮基，對酸穩(wěn)定，口服吸收良好。

吸電子2、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造（1）耐酸青霉素不耐酸青霉素V非奈西林丙匹西林阿度西林31（2）耐酶青霉素不耐酶甲氧西林苯唑西林氯唑西林氟氯西林青霉素

增加位阻，解決抗藥性問題第一個耐酶青霉素，苯環(huán)上兩個甲氧基，可阻止藥物與青霉素酶的相互作用。應(yīng)用電子等排原理，以雜環(huán)異惡唑取代苯環(huán)得到。5位甲基非常靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，立體效應(yīng)可保護(hù)不酶解。吸電子，耐酸。引入氯氟原子，提高了血藥濃度，抗菌活性增強(qiáng)，且利于口服。耐酶、耐酸性提高。2、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造（2）耐酶青霉素不耐酶甲氧西林苯唑西林氯唑西林氟氯西林青霉素32（3）廣譜青霉素抗菌譜窄氨芐西林阿莫西林替卡西林磺芐西林青霉素

6位側(cè)鏈羰基的α位引入極性大的取代基，由于改變了分子極性，使藥物容易透過細(xì)菌細(xì)胞膜，故可以擴(kuò)大抗菌譜。2、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造提示廣譜抗陽弱抗陰強(qiáng)（3）廣譜青霉素抗菌譜窄氨芐西林阿莫西林替卡西林磺芐西林青霉33（3）廣譜青霉素氨芐西林青霉素

2、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造能迅速穿透多種格蘭陽性菌的細(xì)胞膜，作用強(qiáng)而迅速，更廣譜氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基（3）廣譜青霉素氨芐西林青霉素2、半合成青霉素------342、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造氨芐西林2位羧基親水性強(qiáng)，導(dǎo)致這些藥物口服吸收效果差，為了改善口服吸收，提高生物利用度，運用前藥設(shè)計方法，將羧基酯化，提高了生物利用度，口服吸收較好。如：匹氨西林2、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造氨芐西林2位羧基親352、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造氨芐西林6α位引入-OCH3，由于其空間位阻加大，降低藥物與β-內(nèi)酰胺酶的鍥合，使β-內(nèi)酰胺酶不易降解β-內(nèi)酰胺環(huán)，因而提高藥物對酶的穩(wěn)定性。替莫西林陽性無效陰性強(qiáng)效6α位引入-OCH36α位引入-NCHO2、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造氨芐西林6α位引入36青霉素

青霉素類小結(jié)不穩(wěn)定不耐酸不口服不耐酶耐藥性抗菌譜窄易過敏吸電子、位阻耐酸增加位阻耐酶增加極性廣譜潛藥化長效青霉素青霉素類小結(jié)不穩(wěn)定吸電子、位阻耐酸增加位阻耐酶增加373、青霉素的構(gòu)效關(guān)系（1）6位的側(cè)鏈酰胺基團(tuán)決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的α位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等親水性基團(tuán)，可以擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)親水性有利于對革蘭陰性菌的抑制作用并能增強(qiáng)對青霉素結(jié)合蛋白的親和力。（2）在側(cè)鏈引入立體位阻較大基團(tuán)或在6位引入甲氧基等可保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)不被β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)攻，而得到耐酶抗生素。3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系（1）6位的側(cè)鏈酰胺基團(tuán)決定其抗菌譜。383、青霉素的構(gòu)效關(guān)系（3）羧基是基本活性基團(tuán)。可利用前藥原理將羧基制成酯，以增加口服吸收和改善藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。（4）青霉烷酸分子中的3個手性碳的構(gòu)型對其活性至關(guān)重要。只有絕對構(gòu)型為2S，5R，6R具有活性；但噻唑環(huán)上的2個甲基不是保持活性的必要基團(tuán)。3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系（3）羧基是基本活性基團(tuán)。可利用前藥原理396-APA以PenicillinG為原料，在偏堿性條件下經(jīng)青霉素酰化酶進(jìn)行酶解而得到6-APA。通常將青霉素酰化酶通過化學(xué)鍵固定在模板上，此法稱為固定化酶法。將6-APA與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合可制得各種半合成青霉素。4、半合成青霉素的方法6-APA以PenicillinG為原料，在偏堿性40酰氯法：將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中性條件下進(jìn)行。酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)。DCC法：直接將側(cè)鏈酸和6-APA進(jìn)行縮合，常以DCC作為縮合劑。固相酶法：將具有催化活性的酶固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合。4、半合成青霉素的方法酰氯法：將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中41酰氯法：將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中性條件下進(jìn)行。4、半合成青霉素的方法酰氯法：將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中42酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)。4、半合成青霉素的方法酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)。4、半合成青霉43DCC法：直接將側(cè)鏈酸和6-APA進(jìn)行縮合，常以DCC作為縮合劑。4、半合成青霉素的方法固相酶法：將具有催化活性的酶固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合。DCC法：直接將側(cè)鏈酸和6-APA進(jìn)行縮合，常以DCC作為縮44三、頭孢菌素類1、天然頭孢菌素2、半合成頭孢菌素的分類及其結(jié)構(gòu)特征3、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系4、半合成頭孢菌素類的方法三、頭孢菌素類1、天然頭孢菌素451、天然頭孢菌素—結(jié)構(gòu)頭孢菌素C抗菌譜廣，毒性較小，但抗菌活性遠(yuǎn)低于半合成頭孢菌素，在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。1、天然頭孢菌素—結(jié)構(gòu)頭孢菌素C抗菌譜廣，毒性較小，但抗菌46C-3位的乙酰氧基為一個較好的離去基團(tuán)，與C-2和C-3間的雙鍵以及β-內(nèi)酰胺環(huán)的氮原子形成一個較大的共軛體系，使β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基易受親核試劑的進(jìn)攻，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，活性降低。

1、天然頭孢菌素---性質(zhì)不穩(wěn)定活性降低C-3位的乙酰氧基為一個較好的離去基團(tuán)，與C-2和C-3間47體內(nèi)的酶能水解C-3位的酯基，生成活性較小的C-3羥基化合物，該羥基和C-2位的羧基處于雙鍵的同一側(cè)，易形成內(nèi)酯環(huán)，而導(dǎo)致失去抗菌活性。失去抗菌活性1、天然頭孢菌素---性質(zhì)體內(nèi)的酶能水解C-3位的酯基，生成活性較小的C-3羥基化合物48半合成頭孢菌素常用的母核有：2、半合成頭孢菌素穩(wěn)定半合成頭孢菌素常用的母核有：2、半合成頭孢菌素穩(wěn)定49

對G+作用強(qiáng)，對G-的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。（1）第一代頭孢菌素2、半合成頭孢菌素對G+作用強(qiáng)，對G-的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐50（1）第一代頭孢菌素頭孢菌素C（1）第一代頭孢菌素頭孢菌素C51頭孢噻吩Cefalothin主要用于革蘭氏陽性菌的感染，耐酶，需注射給藥，臨床用其鈉鹽。（1）第一代頭孢菌素頭孢噻吩Cefalothin主要用于革蘭氏陽性菌的感染，耐酶52頭孢氨芐Cefalexin口服吸收好，對G＋菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療。（1）第一代頭孢菌素頭孢氨芐Cefalexin口服吸收好，對G＋菌活性好。主要用53頭孢羥氨芐Cefadroxil血藥濃度高而持久，可口服或注射給藥。（1）第一代頭孢菌素頭孢羥氨芐Cefadroxil血藥濃度高而持久，可口服或注射54對G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對G-的作用較第一代強(qiáng)。對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。（2）第二代頭孢菌素2、半合成頭孢菌素對G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對G-的作用較第一代強(qiáng)55（2）第二代頭孢菌素（2）第二代頭孢菌素56頭孢呋辛Cefuroxime對革蘭氏陰性菌的活性較強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，需注射給藥。（2）第二代頭孢菌素頭孢呋辛Cefuroxime對革蘭氏陰性菌的活性較強(qiáng)，對57側(cè)鏈結(jié)構(gòu)具有明顯的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙酰基居多。由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性。抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌的作用活性強(qiáng)，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng)。（3）第三代頭孢菌素側(cè)鏈結(jié)構(gòu)具有明顯的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙酰基58第三代：第三代：59頭孢噻肟Cefotaxime廣譜、高效；對G-的活性高于第一代和第二代頭孢菌素，尤其對腸桿菌作用強(qiáng)，對大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。（3）第三代頭孢菌素頭孢噻肟Cefotaxime廣譜、高效；（3）第三代頭孢60

頭孢曲松Ceftriaxone抗菌譜和頭孢噻肟相似，需注射給藥。（2）第二代頭孢菌素頭孢曲松Ceftriaxone抗菌譜和頭孢噻肟相似，需注61

頭孢他啶Ceftazidime對G-菌的作用突出，對綠膿桿菌的作用比其它抗生素強(qiáng)。（3）第三代頭孢菌素頭孢他啶Ceftazidime對G-菌的作用突出，對綠膿62頭孢克肟Cefixime對β-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服。（3）第三代頭孢菌素頭孢克肟Cefixime對β-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服。（3632、半合成頭孢菌素（4）第四代頭孢菌素特征：7位連有2-氨基噻唑-α-甲氧亞氨基乙酰基側(cè)鏈，在3位存在季銨基團(tuán)。季銨基團(tuán)與分子中的羧基形成內(nèi)鹽。抗菌活性更強(qiáng)，尤其對革蘭陽性球菌，并且對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，穿透力強(qiáng)。2、半合成頭孢菌素（4）第四代頭孢菌素特征：7位連有2-氨基642、半合成頭孢菌素（4）第四代頭孢菌素2、半合成頭孢菌素（4）第四代頭孢菌素652、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系頭孢菌素C頭孢菌素C抗菌活性不夠強(qiáng)，因其7位側(cè)鏈上有一親水性的D-α-氨基己二單酰胺，口服不吸收頭孢菌素C結(jié)構(gòu)修飾，可改造的部位有四個。2、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系頭孢菌素C頭孢菌素C抗菌活性不662、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系（1）7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團(tuán)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性，增加對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。（2）7位氫原子以甲氧基取代可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。2、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系（1）7位酰胺基取代基是抗菌譜的672、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系（3）環(huán)中S原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。（4）3位取代基既可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。2、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系（3）環(huán)中S原子可影響抗菌效力，682、半合成頭孢菌素的方法（1）亞硝酰氯法（2）硅酯法（3）青霉素擴(kuò)環(huán)法2、半合成頭孢菌素的方法（1）亞硝酰氯法692、半合成頭孢菌素的方法（1）亞硝酰氯法

以頭孢菌素C為原料，在無水甲酸和惰性溶劑中，與亞硝酰氯反應(yīng)，分子內(nèi)環(huán)合形成亞胺醚，再水解得到7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。2、半合成頭孢菌素的方法（1）亞硝酰氯法以頭孢菌素C為原料702、半合成頭孢菌素的方法（2）硅酯法將頭孢菌素C的兩個羧基先用三甲基氯硅烷酯化進(jìn)行保護(hù)，然后用五氯化磷氯化得到偕氯亞胺，經(jīng)正丁醇反應(yīng)生成偕亞胺醚，水解同時去保護(hù)基得到7-ACA。2、半合成頭孢菌素的方法（2）硅酯法將頭孢菌素C的兩個羧基先712、半合成頭孢菌素的方法（3）青霉素擴(kuò)環(huán)法以青霉素G的鉀鹽為原料，用氯甲酸三氯乙酯保護(hù)其羧基，再將其氧化成亞砜青霉素，用磷酸處理便可擴(kuò)環(huán)。擴(kuò)環(huán)后的中間體經(jīng)過與硅酯法類似的反應(yīng)，即用五氯化磷氯化得到偕氯亞胺，經(jīng)甲醇反應(yīng)生成偕亞胺醚，水解得到7-ADCA。2、半合成頭孢菌素的方法（3）青霉素擴(kuò)環(huán)法以青霉素G的鉀鹽為72四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1、碳青霉烯類抗生素2、氧青霉烯類抗生素3、青霉烷砜類4、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1、碳青霉烯73四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1、碳青霉烯類抗生素四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1、碳青霉烯74四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1、碳青霉烯類抗生素沙納霉素Thienamycin抗菌譜較廣，抗菌作用強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶也有較強(qiáng)的抑制作用。結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1、碳青霉烯75亞胺培南Imipenem化學(xué)穩(wěn)定性增加，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強(qiáng)，在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解，常和西司他丁合用。四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1、碳青霉烯類抗生素亞胺培南Imipenem化學(xué)穩(wěn)定性增加，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)76四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑2、氧青霉烯類抗生素

克拉維酸

ClavulanicAcid第一個用于臨床的β--內(nèi)酰胺酶抑制劑。單獨使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑2、氧青霉烯77四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑2、氧青霉烯類抗生素臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為奧格門汀(Augmentin)，可使阿莫西林增效130倍，用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。

克拉維酸

四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑2、氧青霉烯78四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑3、青霉烷砜類舒巴坦Sulbactam為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抑酶活性比克拉維酸稍差。口服吸收差，一般靜注給藥。四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑3、青霉烷砜79四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑3、青霉烷砜類

他唑巴坦Tazobactam新的不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抑酶譜的廣度和活性都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過克拉維酸和舒巴坦。四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑3、青霉烷砜80四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑4、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

氨曲南Aztreonam對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性，對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小；對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；耐受性好，副作用發(fā)生機(jī)會少。四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑4、單環(huán)β-81四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑4、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南未發(fā)生過敏性反應(yīng)，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉性過敏反應(yīng)。為真正尋找無過敏反應(yīng)、高效、廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗生素的一個新方向。

氨曲南Aztreonam四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑4、單環(huán)β-82謝謝！謝謝！83第十九章抗生素第十九章抗生素84基本概念：抗生素：是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對各種病原性微生物有選擇性殺滅、抑制作用而對宿主不產(chǎn)生嚴(yán)重毒性的藥物。基本概念：抗生素：是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級代85抗生素作用機(jī)制：干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成損傷細(xì)菌細(xì)胞膜抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌核酸的合成抗生素作用機(jī)制：干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成86第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素第二節(jié)四環(huán)素類抗生素第三節(jié)氨基糖苷類抗生素第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第五節(jié)其他抗生素本章主要內(nèi)容：第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素本章主要內(nèi)容：87指分子中含有由四個原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)，而同時由于β-內(nèi)酰胺環(huán)是由四個原子組成，分子張力比較大，易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素基本概念：指分子中含有由四個原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。第一節(jié)β88第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制二、青霉素類三、頭孢菌素類四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要內(nèi)容：第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制主要內(nèi)容89一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制1、β-內(nèi)酰胺抗生素的分類β-內(nèi)酰胺抗生素的基本母核:小環(huán)通路大環(huán)通路橋頭特點：不穩(wěn)定？一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制1、β-內(nèi)酰胺抗生素的分類β-內(nèi)酰90臨床上β-內(nèi)酰胺類抗生素的常見藥物的基本結(jié)構(gòu)：青霉素類頭孢菌素類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

1、β-內(nèi)酰胺抗生素的分類臨床上β-內(nèi)酰胺類抗生素的常見藥物的基本結(jié)構(gòu)：青霉素類頭孢菌912、β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點分子內(nèi)有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)，除了單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，該四元環(huán)通過N原子和鄰近的第三碳原子與另一個五元環(huán)或六元環(huán)相稠合。除單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個羧基。所有β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基α-碳都有一個酰胺基側(cè)鏈。2、β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點分子內(nèi)有一個四元的β-內(nèi)92β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)，但兩稠環(huán)不共平面2、β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)，但兩稠環(huán)不共平面2、β-內(nèi)酰胺類93青霉素類抗生素的母核上有3個手性碳原子，8個旋光異構(gòu)體中只有絕對構(gòu)型為（2S，5R,6R）的具有活性。頭孢菌素類抗生素的母核上有2個手性碳、4個旋光異構(gòu)體，絕對構(gòu)型是（6R，7R）。β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)，而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。2、β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點青霉素類抗生素的母核上有3個手性碳原子，8個旋光異構(gòu)體中只有943、β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)理是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。細(xì)胞壁的主要成分粘肽,是一些具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽，是由N-乙酰葡萄糖胺（G）和N-乙酰胞壁氨酸和多肽線型高聚物經(jīng)交聯(lián)而成。3、β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)理95β-內(nèi)酰胺類藥物的結(jié)構(gòu)與粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端結(jié)構(gòu)類似，空間構(gòu)象也相似，使酶識別錯誤，所以β-內(nèi)酰胺類藥物可抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶的活性。3、β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制β-內(nèi)酰胺類藥物的結(jié)構(gòu)與粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端結(jié)構(gòu)96短肽網(wǎng)狀的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng)酶：粘肽轉(zhuǎn)肽酶催化細(xì)菌細(xì)胞壁的合成與青霉素結(jié)合被青霉素酰化的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)構(gòu)相似不可逆結(jié)合3、β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制短肽網(wǎng)狀的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng)酶：粘肽轉(zhuǎn)肽酶催97許多細(xì)菌的細(xì)胞壁上存在一些能與青霉素類或頭孢菌素類相結(jié)合的特殊蛋白質(zhì)分子，稱為青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）事，在細(xì)菌生長、繁殖中發(fā)揮著重要作用。因此是青霉素類抗生素的主要靶點，不同細(xì)菌的細(xì)胞膜上PBPS的數(shù)量和組成不同，不同的青霉素有不同的PBPS結(jié)合部位，因此造成各種藥物的抗菌敏感性不同，產(chǎn)生不同的抗菌作用。3、β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制許多細(xì)菌的細(xì)胞壁上存在一些能與青霉素類或頭孢菌素類相結(jié)合的特984、β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機(jī)制1）某些耐藥菌產(chǎn)生一種β-內(nèi)酰胺酶，使β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)降解，失去抗菌活性。2）由于青霉素結(jié)合蛋白的改變，使藥物親和力降低。3）細(xì)菌細(xì)胞壁通透性改變，使抗菌藥物無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，或使抗生素主動泵出細(xì)胞壁而使藥物不能產(chǎn)生活性。4、β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機(jī)制1）某些耐藥菌產(chǎn)生一995、過敏反應(yīng)一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制過敏原有外源性和內(nèi)源性外源性：過敏原主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)。內(nèi)源性：來自于生產(chǎn)、儲存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。5、過敏反應(yīng)一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制過敏原有外源性和內(nèi)源性100第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制二、青霉素類三、頭孢菌素類四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要內(nèi)容：第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制主要內(nèi)容101二、青霉素類1、天然青霉素2、半合成青霉素

3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系4、半合成青霉素的方法二、青霉素類1、天然青霉素1021、天然青霉素Penicillin發(fā)現(xiàn)

結(jié)構(gòu)作用機(jī)制化學(xué)性質(zhì)及作用特點1、天然青霉素Penicillin發(fā)現(xiàn)103青霉素的結(jié)構(gòu)化學(xué)名:（2S,5R,6R）－3,3－二甲基－6－（2－苯乙酰氨基）－7－氧代－4－硫雜－1－氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚烷－2－甲酸1、天然青霉素Penicillin青霉素的結(jié)構(gòu)化學(xué)名:（2S,5R,6R）－3,3－二甲基－104從青霉菌培養(yǎng)液中提取得到7種成分，只有青霉素G的含量最高，抗菌作用最強(qiáng)，具有臨床價值，供藥用的是其鉀鹽和鈉鹽。1、天然青霉素Penicillin青霉素G從青霉菌培養(yǎng)液中提取得到7種成分，只有青霉素G的含量105青霉素的作用機(jī)制●

作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-bindingproteins,

PBPs，是位于細(xì)菌內(nèi)膜的一組催化酶）●抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

1、天然青霉素Penicillin青霉素的作用機(jī)制●作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicill106青霉素的作用機(jī)制短肽網(wǎng)狀的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng)酶：轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶、內(nèi)肽酶催化細(xì)菌細(xì)胞壁的合成與青霉素結(jié)合被青霉素酰化的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)構(gòu)相似不可逆結(jié)合1、天然青霉素Penicillin青霉素的作用機(jī)制短肽網(wǎng)狀的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng)107青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點1）、不耐酸（不口服）青霉醛青霉胺青霉噻唑酸強(qiáng)酸加熱時：1、天然青霉素Penicillin青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點青霉醛青霉胺青霉噻唑酸強(qiáng)酸加熱時：108青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點（1）、不耐酸（不口服）稀酸室溫時：青霉二酸分子內(nèi)重排1、天然青霉素Penicillin青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點稀酸室溫時：青霉二酸分子內(nèi)重排1、109青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點（2）、不耐酶（耐藥性）青霉醛青霉胺β-內(nèi)酰胺酶1、天然青霉素Penicillin青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點青霉醛青霉胺β-內(nèi)酰胺酶1、天然青110青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點（3）、抗菌譜窄短肽（肽聚糖）網(wǎng)狀的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng)酶：轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶、內(nèi)肽酶革蘭氏陽性菌革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁

肽聚糖含量高細(xì)胞壁

肽聚糖含量低細(xì)胞壁

脂質(zhì)雙層屏障抗菌效果好抗菌效果差1、天然青霉素Penicillin青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點短肽（肽聚糖）網(wǎng)狀的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)PB111青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點（4）、易過敏原因：開環(huán)產(chǎn)物青霉噻唑、側(cè)鏈等與蛋白結(jié)合物

青霉醛、青霉胺、青霉烯酸青霉素藥物開環(huán)后自身聚合物蛋白及藥物與蛋白的結(jié)合物，來源于生產(chǎn)工藝1、天然青霉素Penicillin青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點原因：1、天然青霉素Penici112優(yōu)點：強(qiáng)效的抗生素缺點：不穩(wěn)定

不耐酸不口服不耐酶耐藥性抗菌譜窄易過敏1、天然青霉素Penicillin天然青霉素半合成青霉素結(jié)構(gòu)改造優(yōu)點：強(qiáng)效的抗生素缺點：不穩(wěn)定1、天然青霉素Penic113（1）耐酸青霉素不耐酸青霉素V非奈西林丙匹西林阿度西林青霉素

6位側(cè)鏈酰胺基上的苯氧基具有吸電子作用，降低酰胺羰基氧原子的電子云密度，對酸穩(wěn)定，抗菌活性較低，可口服。6位側(cè)鏈苯氧甲基的碳上，引入甲基，耐酸性更強(qiáng)6位側(cè)鏈苯氧甲基的碳上，引入乙基，口服比青霉素V吸收快。6位側(cè)鏈引入電負(fù)性原子疊氮基，對酸穩(wěn)定，口服吸收良好。

吸電子2、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造（1）耐酸青霉素不耐酸青霉素V非奈西林丙匹西林阿度西林114（2）耐酶青霉素不耐酶甲氧西林苯唑西林氯唑西林氟氯西林青霉素

增加位阻，解決抗藥性問題第一個耐酶青霉素，苯環(huán)上兩個甲氧基，可阻止藥物與青霉素酶的相互作用。應(yīng)用電子等排原理，以雜環(huán)異惡唑取代苯環(huán)得到。5位甲基非常靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，立體效應(yīng)可保護(hù)不酶解。吸電子，耐酸。引入氯氟原子，提高了血藥濃度，抗菌活性增強(qiáng)，且利于口服。耐酶、耐酸性提高。2、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造（2）耐酶青霉素不耐酶甲氧西林苯唑西林氯唑西林氟氯西林青霉素115（3）廣譜青霉素抗菌譜窄氨芐西林阿莫西林替卡西林磺芐西林青霉素

6位側(cè)鏈羰基的α位引入極性大的取代基，由于改變了分子極性，使藥物容易透過細(xì)菌細(xì)胞膜，故可以擴(kuò)大抗菌譜。2、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造提示廣譜抗陽弱抗陰強(qiáng)（3）廣譜青霉素抗菌譜窄氨芐西林阿莫西林替卡西林磺芐西林青霉116（3）廣譜青霉素氨芐西林青霉素

2、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造能迅速穿透多種格蘭陽性菌的細(xì)胞膜，作用強(qiáng)而迅速，更廣譜氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基（3）廣譜青霉素氨芐西林青霉素2、半合成青霉素------1172、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造氨芐西林2位羧基親水性強(qiáng)，導(dǎo)致這些藥物口服吸收效果差，為了改善口服吸收，提高生物利用度，運用前藥設(shè)計方法，將羧基酯化，提高了生物利用度，口服吸收較好。如：匹氨西林2、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造氨芐西林2位羧基親1182、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造氨芐西林6α位引入-OCH3，由于其空間位阻加大，降低藥物與β-內(nèi)酰胺酶的鍥合，使β-內(nèi)酰胺酶不易降解β-內(nèi)酰胺環(huán)，因而提高藥物對酶的穩(wěn)定性。替莫西林陽性無效陰性強(qiáng)效6α位引入-OCH36α位引入-NCHO2、半合成青霉素------青霉素結(jié)構(gòu)改造氨芐西林6α位引入119青霉素

青霉素類小結(jié)不穩(wěn)定不耐酸不口服不耐酶耐藥性抗菌譜窄易過敏吸電子、位阻耐酸增加位阻耐酶增加極性廣譜潛藥化長效青霉素青霉素類小結(jié)不穩(wěn)定吸電子、位阻耐酸增加位阻耐酶增加1203、青霉素的構(gòu)效關(guān)系（1）6位的側(cè)鏈酰胺基團(tuán)決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的α位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等親水性基團(tuán)，可以擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)親水性有利于對革蘭陰性菌的抑制作用并能增強(qiáng)對青霉素結(jié)合蛋白的親和力。（2）在側(cè)鏈引入立體位阻較大基團(tuán)或在6位引入甲氧基等可保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)不被β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)攻，而得到耐酶抗生素。3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系（1）6位的側(cè)鏈酰胺基團(tuán)決定其抗菌譜。1213、青霉素的構(gòu)效關(guān)系（3）羧基是基本活性基團(tuán)。可利用前藥原理將羧基制成酯，以增加口服吸收和改善藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。（4）青霉烷酸分子中的3個手性碳的構(gòu)型對其活性至關(guān)重要。只有絕對構(gòu)型為2S，5R，6R具有活性；但噻唑環(huán)上的2個甲基不是保持活性的必要基團(tuán)。3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系（3）羧基是基本活性基團(tuán)。可利用前藥原理1226-APA以PenicillinG為原料，在偏堿性條件下經(jīng)青霉素酰化酶進(jìn)行酶解而得到6-APA。通常將青霉素酰化酶通過化學(xué)鍵固定在模板上，此法稱為固定化酶法。將6-APA與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合可制得各種半合成青霉素。4、半合成青霉素的方法6-APA以PenicillinG為原料，在偏堿性123酰氯法：將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中性條件下進(jìn)行。酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)。DCC法：直接將側(cè)鏈酸和6-APA進(jìn)行縮合，常以DCC作為縮合劑。固相酶法：將具有催化活性的酶固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合。4、半合成青霉素的方法酰氯法：將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中124酰氯法：將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中性條件下進(jìn)行。4、半合成青霉素的方法酰氯法：將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中125酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)。4、半合成青霉素的方法酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)。4、半合成青霉126DCC法：直接將側(cè)鏈酸和6-APA進(jìn)行縮合，常以DCC作為縮合劑。4、半合成青霉素的方法固相酶法：將具有催化活性的酶固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合。DCC法：直接將側(cè)鏈酸和6-APA進(jìn)行縮合，常以DCC作為縮127三、頭孢菌素類1、天然頭孢菌素2、半合成頭孢菌素的分類及其結(jié)構(gòu)特征3、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系4、半合成頭孢菌素類的方法三、頭孢菌素類1、天然頭孢菌素1281、天然頭孢菌素—結(jié)構(gòu)頭孢菌素C抗菌譜廣，毒性較小，但抗菌活性遠(yuǎn)低于半合成頭孢菌素，在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。1、天然頭孢菌素—結(jié)構(gòu)頭孢菌素C抗菌譜廣，毒性較小，但抗菌129C-3位的乙酰氧基為一個較好的離去基團(tuán)，與C-2和C-3間的雙鍵以及β-內(nèi)酰胺環(huán)的氮原子形成一個較大的共軛體系，使β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基易受親核試劑的進(jìn)攻，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，活性降低。

1、天然頭孢菌素---性質(zhì)不穩(wěn)定活性降低C-3位的乙酰氧基為一個較好的離去基團(tuán)，與C-2和C-3間130體內(nèi)的酶能水解C-3位的酯基，生成活性較小的C-3羥基化合物，該羥基和C-2位的羧基處于雙鍵的同一側(cè)，易形成內(nèi)酯環(huán)，而導(dǎo)致失去抗菌活性。失去抗菌活性1、天然頭孢菌素---性質(zhì)體內(nèi)的酶能水解C-3位的酯基，生成活性較小的C-3羥基化合物131半合成頭孢菌素常用的母核有：2、半合成頭孢菌素穩(wěn)定半合成頭孢菌素常用的母核有：2、半合成頭孢菌素穩(wěn)定132

對G+作用強(qiáng)，對G-的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。（1）第一代頭孢菌素2、半合成頭孢菌素對G+作用強(qiáng)，對G-的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐133（1）第一代頭孢菌素頭孢菌素C（1）第一代頭孢菌素頭孢菌素C134頭孢噻吩Cefalothin主要用于革蘭氏陽性菌的感染，耐酶，需注射給藥，臨床用其鈉鹽。（1）第一代頭孢菌素頭孢噻吩Cefalothin主要用于革蘭氏陽性菌的感染，耐酶135頭孢氨芐Cefalexin口服吸收好，對G＋菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療。（1）第一代頭孢菌素頭孢氨芐Cefalexin口服吸收好，對G＋菌活性好。主要用136頭孢羥氨芐Cefadroxil血藥濃度高而持久，可口服或注射給藥。（1）第一代頭孢菌素頭孢羥氨芐Cefadroxil血藥濃度高而持久，可口服或注射137對G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對G-的作用較第一代強(qiáng)。對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。（2）第二代頭孢菌素2、半合成頭孢菌素對G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對G-的作用較第一代強(qiáng)138（2）第二代頭孢菌素（2）第二代頭孢菌素139頭孢呋辛Cefuroxime對革蘭氏陰性菌的活性較強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，需注射給藥。（2）第二代頭孢菌素頭孢呋辛Cefuroxime對革蘭氏陰性菌的活性較強(qiáng)，對140側(cè)鏈結(jié)構(gòu)具有明顯的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙酰基居多。由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性。抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌的作用活性強(qiáng)，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng)。（3）第三代頭孢菌素側(cè)鏈結(jié)構(gòu)具有明顯的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙酰基141第三代：第三代：142頭孢噻肟Cefotaxime廣譜、高效；對G-的活性高于第一代和第二代頭孢菌素，尤其對腸桿菌作用強(qiáng)，對大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。（3）第三代頭孢菌素頭孢噻肟Cefotaxime廣譜、高效；（3）第三代頭孢143

頭孢曲松Ceftriaxone抗菌譜和頭孢噻肟相似，需注射給藥。（2）第二代頭孢菌素頭孢曲松Ceftriaxone抗菌譜和頭孢噻肟相似，需注144

頭孢他啶Ceftazidime對G-菌的作用突出，對綠膿桿菌的作用比其它抗生素強(qiáng)。（3）第三代頭孢菌素頭孢他啶Ceftazidime對G-菌的作用突出，對綠膿145頭孢克肟Cefixime對β-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服。（3）第三代頭孢菌素頭孢克肟Cefixime對β-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服。（31462、半合成頭孢菌素（4）第四代頭孢菌素特征：7位連有2-氨基噻唑-α-甲氧亞氨基乙酰基側(cè)鏈，在3位存在季銨基團(tuán)。季銨基團(tuán)與分子中的羧基形成內(nèi)鹽。抗菌活性更強(qiáng)，尤其對革蘭陽性球菌，并且對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，穿透力強(qiáng)。2、半合成頭孢菌素（4）第四代頭孢菌素特征：7位連有2-氨基1472、半合成頭孢菌素（4）第四代頭孢菌素2、半合成頭孢菌素（4）第四代頭孢菌素1482、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系頭孢菌素C頭孢菌素C抗菌活性不夠強(qiáng)，因其7位側(cè)鏈上有一親水性的D-α-氨基己二單酰胺，口服不吸收頭孢菌素C結(jié)構(gòu)修飾，可改造的部位有四個。2、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系頭孢菌素C頭孢菌素C抗菌活性不1492、半合成頭孢菌素的構(gòu)