直腸癌的治療進展直腸癌的治療新進展目前，大腸癌已成為我國第五位常見惡性腫瘤，其發病率逐年上漲，在大城市增幅更快。在上海市區，大腸癌已經成為第二大常見惡性腫瘤。隨著生活水平的提高，我國大腸癌的發病部位也在發生改變，尤其是結腸癌的發病率正在迅速上升，但目前除了少數發達城市外，直腸癌發病率仍然高于結腸癌的發病率。直腸癌尤其是中下段直腸癌的由于其解剖位置以及與周圍組織的關系密切，手術治療比較困難、并發癥較多、功能性損傷較常見、復發率較高。同時雖然放療或放化療在直腸癌中的應用能夠顯著降低直腸癌的局部復發率，但是其對延長患者生存的價值較小。以外科手術為中心的多學科綜合治療已經顯示了其獨特的優越性，能夠顯著改善患者的生存時間和生活質量，降低局部復發率和提高保肛率。但是目前傳統的外科手術治療已經到達了一個瓶頸階段，因此如何開展新的外科治療研究結合多學科綜合治療從而改善患者預后、提高患者生活質量成為現今直腸癌外科治療的研究熱點。本文以直腸癌的外科治療為中心，重點介紹一些新的治療手段在直腸癌中的應用及其與多學科綜合治療的結合。一、直腸癌的外科治療(一)開腹直腸癌手術的治療難點直腸癌的手術有3個難點：保肛、膀胱性功能的損失、較高的局部復發率。過去，中低位直腸癌占直腸癌的70%，Miles手術是中低位直腸癌治療的金標準。但近年來中高位直腸癌比例明顯增加，同時隨著人們對直腸腫瘤的認識的增加、同時對生存質量的要求的提高、醫療器械的發展、保肛手術得到了巨大的發展，目前接近80%以上的直腸癌手術為保肛手術。腫瘤切除的切緣不應僅是下切緣而應是：上切緣、下切緣和環形切緣。腫瘤的上切緣一般是足夠的，臨床上重視不多；直腸癌的手術中下切緣的距離一直是直腸癌手術的焦點，也是爭取提高保肛的最關鍵問題。目前大多數學者認為：腫瘤下切緣根據腫瘤的類型選擇2-3cm，近NCCN指南建議下切端大于1cm即可，如小于1CM需行快速病理檢查，以保證切緣陰性。但作為一個腫瘤外科醫生必須始終把腫瘤的根治性切除放在第一位，不要把滿足病人的要求和片面提高保肛機率放在第一位；環形切緣Circumferential(Redial)Margin(CRM)是指包繞受到腫瘤最深浸潤處腸壁的腸周圍組織切緣。NCCTG的研究顯示：CRM<1毫米，局部復發率是25%；而CRM>1毫米，局部復發率僅為3%。荷蘭的一組報道：CRM>2毫米，局部復發率為6%；CRM<2毫米，局部復發率為16%；CRM<1毫米，局部復發率38%。由于直腸前后方均有較清晰的間隙，使用全系膜切除可以最大限度保證CRM。需要注意的是：側韌帶處，由于不存在明顯的間隙且又為植物神經的主要通道，因此在此處容易出現環形切緣的不足。為了保證足夠的環形切緣，同時又盡量保留側韌帶附近的植物神經，建議根據腫瘤情況最大限度切除腫瘤侵犯側側韌帶，同時用電刀切除避免鉗夾結扎側韌帶，以減少植物神經損傷。直腸癌的全系膜切除（丁乂￡）手術最早由英國的Heald提出，目前已經成為直腸癌的標準治療術式，強調完整的切除盆筋膜臟層包繞的直腸及其周圍淋巴、脂肪和血管，同時切除的直腸系膜達提肛肌水平或超過腫瘤下緣5CM。TME手術同時強調直視下銳性切除，保證了系膜切除的完整性和植物神經的保留。多個國家的相關研究報道，TME手術使直腸癌的局部復發率降至2.2-7.3%之間。盡管目前對于TME手術能夠提高直腸癌患者的保肛率和是否會提高術后并發癥特別是吻合口屢的發生存在一定的爭議，但是直腸全系膜切除的提出對正確進行直腸癌的規范手術有一定的指導意義。直腸癌的淋巴結清掃主要有上方、側方和下方淋巴結切除。①直腸癌的上方轉移是最主要的轉移方向。腸系膜下動脈起始部周圍的淋巴結清掃是多數臨床醫生的上方清掃終點。Pezim于1984年發表了關于是否在腸系膜下動脈根部結扎的研究，其586例上方清掃在腸系膜下動脈根部結扎、切斷者與784例在左結腸血管分支下方切斷者比較，二組在任何一期5年生存率均未顯示差異；②直腸癌的側方淋巴結清掃腹膜反折以下的直腸癌其的淋巴回流除了向上以外，尚有向側方轉移的可能，直腸癌側方的淋巴轉移概率歐美報道的轉移率較低，日本報道的多高，大多數在7-12%的范圍。進行側方清掃的直腸癌5年生存率提高5-12%,值得進行側方淋巴清掃。目前大多數學者對側方清掃認為不必常規進行。主要依據是：側方清掃淋巴結陽性率低，多數報道小于10%；生存率改變不明顯，部分生存率改變是由擴大清掃后造成的分期位移造成的；側方清掃手術時間延長、手術風險增大、手術后并發癥增高、手術費用增加；無前瞻性隨機分組的研究，多為單組、回顧性分析。③直腸癌的下方淋巴結清掃，以齒狀線為界限，其上方的淋巴主要向上方引流，其下方的淋巴主要向下方引流。侵犯肛管的癌腫出現下方即腹股溝轉移，有同時合并有腹股溝轉移和異時發生腹股溝轉移。對于發生同時腹股溝轉移的患者，臨床上有二種處理方法：同時進行直腸癌根治術和腹股溝或骼腹股溝淋巴結清掃術；分期進行直腸癌根治術和腹股夠淋巴結清掃術，先進行腸癌手術待手術恢復后（6周）再進行淋巴結清掃術。至于選用那種方法要根據患者的情況、腫瘤的情況以及手術者的情況決定，多數醫生選用分期進行手術，主要考慮患者的耐受性。對于預防性腹股溝淋巴結清掃術，但是多數學者考慮淋巴下方轉移機率小于20%、手術創傷大治療效果差，認為預防性清掃的價值不大。（二）直腸癌的微創治療.腹腔鏡直腸癌切除手術腹腔鏡手術的主要優點是：手術局部創傷小，如切口小減少了腹腔臟器的暴露；手很少進入腹腔，減少腹腔臟器的漿膜的損傷減少了粘連的機會；由于超聲刀的應用極大的減少了出血量。手術全身反應輕，由于創傷小造成免疫功能的損傷小、胃腸功能恢復快、機體的應激反應輕。自從1991年開始腹腔鏡結、直腸癌手術以來，國內外腹腔鏡在大腸癌手術方面的應用已經非常廣泛，國內也有許多醫院開展這方面的工作。除了以上優點外，也有一些問題一直存在爭論：①部分學者人為腹腔鏡手術時間短，這無對照研究證明，不同經驗的醫生、手術切除范圍、手術清掃范圍，手術時間是有很大的差異的，無法進行比較；②腹腔鏡恢復快、手術住院時間短?；颊叩淖≡簳r間是由機體恢復情況、經濟情況、患者觀念、醫生的觀念以及醫療服務系統的完善程度來決定的。③腫瘤手術的根治程度，在開始腹腔鏡手術應用于腸癌手術時，多數醫生懷疑這種手術在腫瘤治療的過程中，能否達到開腹手術的根治程度。隨著手術例數的增多、經驗的豐富，對于有經驗的醫生來說，手術的根治程度完全可以達到開腹手術一樣。但是對無經驗的、非?？频尼t生來講，手術的根治程度往往是不夠的。文獻報道腹腔鏡手術和經腹手術的治療效果比較二者的預后沒有差異。④自從腹腔鏡應用于腫瘤手術，手術引起的腫瘤播散就一直是爭論的焦點。腫瘤外科醫生質疑：手術可以造成腹腔鏡套管種植，在腹腔鏡應用的開始階段，臨床上確實有較高的套管種植情況，隨著經驗的增加以及防腫瘤污染的措施使用，已經使腹腔鏡手術的切口腫瘤復發率有了明顯的改善，多數報道二種手術切口復發相似。⑤腹腔鏡手術的費用在國內明顯高于開腹手術，主要是腹腔鏡手術需要一些一次性使用的器械，且費用昂貴，如吻合器、閉合器等。由于費用因素的影響，也在一定意義上影響了腹腔鏡手術在國內的應用。腹腔鏡手術應用的技術問題大多得到解決，國際上對腹腔鏡的結腸癌手術已經明確可以達到開腹相同的結果；但對直腸癌手術國際上尚未明確其的可靠性，認為其的根治性、手術并發癥未能達到開腹效果。但國內一些中心認為二者差別不大，但缺乏前瞻性多中心研究證明。.直腸癌經舐和經擴肛局部切除手術對于癌腫局限于粘膜下層以內（丁m0M0）、同時并不伴有復發高危因素（如分化差、血管神經侵犯等）的直腸癌，局部切除可能就能夠達到根治性治療的效果。2007年NCCN（NationalComprehensiveCancerNetwork）腫瘤臨床實踐指南推薦的直腸癌經肛切除標準包括：（1）腫瘤小于腸管周徑30%；（2）腫瘤直徑小于3厘米；（3）切緣滿意（大于3毫米）；（4）腫瘤未固定，可推動；（5）腫瘤在距肛緣8厘米以內；（6）T1或T2腫瘤（在T2使用時需注意，較高的復發率）；（7）破碎的腺瘤合并癌或不確定的病理學診斷（如果局部切除證實浸潤性癌，需進行根治手術）；（8）無血管淋巴管、周圍神經侵犯；（9）中高分化腫瘤；（10）術前影像學檢查未見淋巴結腫大。最近的四組回顧性研究發現:局切組局部復發率均高于根治性切除組，5年生存率相差8-12%。對于T1的腫瘤局部切除后，其10年局部復發率也高達17%，而且即使結合術后放射治療，也僅能夠延緩局部復發的發生而并不能降低其局部復發率小己1丫etal，annsurg,2002),其十年生存率也僅為74%,治療效果顯著低于傳統開腹手術。Madbouly報道的T1N0M0期直腸癌局部切除后其五年局部復發率甚至高達29.4%，其五年生存率也僅為75%(Madboulyetal,DisColonRectum,2005)。此夕卜，局部切除的患者發生局部復發后也僅有約50%的患者能夠再次接收挽救性的根治性手術。而當腫瘤一旦穿透粘膜下層(WT2),局部切除將導致更高的局部復發率。因此，目前腫瘤外科醫生在選擇局部切除時應當非常慎重，對于仔細挑選的T1期的腫瘤患者可以考慮采用局部切除，而且術后必須密切隨訪更長的時間，因為研究發現有近1/3的患者局部切除后復發的時間在5年甚至更長的時間。.直腸癌經肛內鏡下切除手術(Transanalendoscopicmicrosurgery,TEM)和經內鏡切除(EMR)TEM手術是新近發展起來的直腸癌微創治療方式，最早在1983年由德國醫生Buess開展。適合治療經標準擴肛局部切除無法實現的良性直腸腫瘤或早期直腸癌。采用特殊設計的40mm直徑、25cm長度的內鏡手術器械，它能夠切除距離肛門10cm(前壁腫瘤)、15cm(側壁腫瘤)和20cm(后壁腫瘤)的良性直腸腫瘤和早期直腸癌。EMR(EndoscopicMucosalResection)是經內窺鏡大腸腫瘤切除術，可以切除全大腸的平坦型病變。其切除方法有標準法、分片粘膜切除法和透明帽輔助法。文獻報道：可切除3—5cm大小的病變。TEM和EMR切除法可應用于大腸良性病變、早期惡性腫瘤。對于良性直腸腫瘤，TEM手術的優勢顯而易見，它能夠到達擴肛局部切除無法達到的距離，同時能夠較開腹手術具有更高的安全性。綜合多個研究，采用TEM手術的腫瘤平均距離在距離齒狀線7cm以上。而TEM手術切除直腸腺瘤的復發率為5%—9%,低于擴肛局部切除手術（12—25%）,可能時因為TEM手術時CO2對腸腔的擴張使得手術范圍更加精準。對于適合局部切除的中高位直腸癌患者（T1期且無高危因素），TEM手術的應用價值仍然存在爭議，和擴肛局部切除類似，主要是由于其缺乏局部淋巴結的切除或取樣。有關這種手術方式的研究正在逐步開展中，初步的研究發現在仔細選擇的早期直腸癌患者（T1期且無高危因素）中，TEM手術能夠取得和根治性切除相類似的治療效果。但是這些研究均為小樣本量、非對照性研究，多選擇高齡或不適合接收根治性手術的患者，且缺乏足夠的隨訪時間，其治療效果尚待進一步的證實。Neary報道對19例T1期直腸癌患者行TEM手術隨訪20個月后無一例發生局部復發，而Lev-Chelouche報道其局部復發率達到18%。臨床研究提示：選擇接受TEM手術患者時將對術前分期提出新的要求，內鏡下超聲雖然能夠較好的診斷原發灶的侵犯深度，但是對區域淋巴結的診斷存在一定難度，而MRI在較高位的直腸癌中術前分期的準確性將顯著下降，因此這類患者的選擇將比低位切除有更大的難度。目前上述二種復發應用于治療大腸惡性病變仍然有很多爭論，怎樣選取合適的患者是焦點。技術上的可行性不一定是治療的合理性，需要臨床證實他們的價值。TEM和EMR手術另一個優點就是手術并發癥和死亡率低，分別低于20%和1.3%。主要并發癥是出血和穿孔。對于高齡患者或者伴有其他嚴重伴發病不適合接受根治性開腹手術的患者是一個不錯的治療選擇。二、直腸癌的多學科綜合治療(一)直腸癌的術前分期在制定直腸癌多學科綜合治療計劃時，需要通過術前分期提供腫瘤侵犯腸壁深度、局部淋巴結轉移情況和遠處轉移情況的信息。通過術前分期能夠決定新輔助治療的應用和選擇合適的患者接受局部切除。目前是否對直腸癌進行常規術前分期是表明治療水平的重要標志。常用的術前分期的手段有直腸內鏡超聲、螺旋CT、直腸MRI和PET。直腸內鏡超聲(ERUS)對直腸癌局部T和N的分期較其他方法要高。盡管ERUS分期的準確性和操作者的水平及是否存在梗阻有很大的關系，ERUS仍然被認為是直腸癌術前分期最準確的手段，最近一個研究分析了4118例直腸癌ERUS術前分期的價值，其對T分期和N分期的準確性分別達到85%和75%。直腸MRI也是一種有效的術前分期方法，最新的研究報道其對T分期的準確性也達到66%—92%,特別要強調的是直腸MRI對于腫瘤是否侵犯直腸系膜判斷的準確度接近100%,這在選擇新輔助放療或放化療的患者時具有及其重要的價值。但是在新輔助放療后，MRI由于難以鑒別腫瘤侵犯還是放療后纖維化的差異限制了其在術前分期中的應用。螺旋CT和PET在針對T和N的術前分期中存在較大的局限性，主要應用于術前判斷患者是否具有遠處轉移情況。（二）放化療在直腸癌中的應用價值對于進展期直腸癌，術前或術后放療或放化療成為直腸癌多學科綜合治療的一個重要組成部分。盡管TME手術的開展使得直腸癌根治性術后的局部復發率顯著降低，但是目前公認結合放療或放化療能夠進一步降低局部復發率和改善無病生存率。美國胃腸道腫瘤研究組（GastrointestinalTumorStudyGroup,GITSG）進行的試驗，術后患者被隨機分成4組：無術后輔助治療、術后化療、術后放療或術后放化療。試驗結果顯示，與單純手術比較，術后放化療聯合治療明顯提高無病生存率；術后放療可提高局控（80%術后放療，76%單純手術），但術后放化療對局控的提高更好，為89%。其他研究也證實放化療聯合較單純放療明顯提高了無病生存率和局控率。以Mayo為首的多中心研究還發現，在聯合了化療后，明顯降低了遠處轉移(p=0.011),提高了總生存率8=0.025)。新輔助放療或放化療的應用在改善局控的同時進一步提高了直腸癌根治性切除的比例和保肛率，盡管新輔助化療和術后輔助化療在總的生存時間上無顯著改善，但是多個大型III期臨床研究均顯示新輔助放化療較術后輔助放化療具有更佳的局控率，而且有10—25%的患者在新輔助放化療時能夠達到病理學上的完全緩解。在荷蘭進行的術前放療的隨機試驗是比較在近年來開展的直腸癌全系膜切除術(TME)時，術前放療的作用。2年的隨訪結果顯示，單純TME在I期患者中可達到相當好的療效，2年的局部失控率為0.7%,較以往瑞典研究中報道的，I期患者接受標準單純手術后的10%局部失控率有明顯提高。2年的局部失控率，TME為8%,術前放療+TME進一步下降，為2%。在III期切緣陰性的患者中2年的局部失控，TME為15%,術前放療+TME為4%(p<0.001)。分析結果顯示，III期和直腸中段(5-10cm)的腫瘤可從放療中有較大的得益。而在德國進行的比較術前放化療和術后放化療治療差異的III期臨床研究證實術前放化療的局部復發率(6%)要較術后放化療(13%)低一半8=0.006)。而且術前放化療后腫瘤的降期，病理完全消退率在術前和術后放化療組分別是8%和0%(p<0.001)；淋巴結轉移率變低(III期)，術前組為20%,明顯低于術后的40%(p<0.001)；術前評估可行而且實際接受保肛術的患者，術前組為45/116(39%),比術后組15/78(19%)明顯增多(p=0.004)。因此目前大多數中心均推薦采用新輔助放化療作為直腸癌多學科綜合治療的措施?；熢谥蹦c癌中的治療效果和治療方式一直存在爭議，最近TheNewEnglandJournalofMedicine報道了一個大型前瞻性隨機對照臨床研究，1011例T3-4的進展期直腸癌患者分成單純術前放療、術前放化療、術前放療+術后化療、術前放化療+術后化療六組，比較其治療效果。研究發現將化療和術前放療聯合應用的患者五年局部復發率顯著低于單純術前放療的患者。但是該研究由于術后輔助化療患者的依從性較差，難以肯定闡述術后輔助化療在直腸癌中的作用。同時和其