*;6April2014肺動脈高壓(gāoyā)診治新進展

張陳顧虹北京安貞醫院小兒心臟中心北京市肺動脈高壓(gāoyā)規范診療基地2017-9-15第一頁，共四十五頁。2ndWHOPHEvian19983rdWSPAHVenice20034thWSPHDanaPoint20085thWSPHNice2013診療(zhěnliáo)指南不斷更新第二頁，共四十五頁。肺動脈高壓(gāoyā)的血流動力學定義PAWP

≤15mmHg平均(píngjūn)PAP

≥25mmHgPVR>3WoodunitsPAP:肺動脈高壓;PAWP:肺動脈楔壓;PVR:肺血管(xuèguǎn)阻力PH的定義PAH的定義平均PAP

≥25mmHgHoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.第三頁，共四十五頁。肺動脈高壓(gāoyā)的最新分類方法1.動脈性肺動脈高壓(gāoyā)1.1特發性PAH1.2遺傳性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3未知1.3藥物和毒素誘導的1.4相關因素的1.4.1結締組織疾病1.4.2HIV感染1.4.3門脈高壓1.4.4先天性心臟病1.4.5血吸蟲病1’肺靜脈阻塞性疾病和／或肺毛細血管瘤1’’新生兒持續性PH(PPHN)2.左心疾病所致肺動脈高壓2.1左室收縮功能異常2.2左室舒張功能異常2.3瓣膜病2.4先天性/獲得性左心流入道/流出道梗阻3.肺部疾病和／或缺氧所致肺動脈高壓3.1COPD3.2間質性肺病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障礙3.5肺泡低通氣障礙3.6慢性(mànxìng)高原病3.7發育不良性肺病4.慢性血栓栓塞性肺動脈高壓5.多因素機制不明的肺動脈高壓5.1血液病：慢性溶血性貧血,骨髓增生性疾病,脾切除5.2系統性疾病:結節病,肺組織細胞病,淋巴管肌瘤病5.3代謝性疾病:糖原儲積癥,戈謝病,甲狀腺疾病5.4其他:腫瘤壓迫,纖維素性縱膈炎,慢性腎衰,節段性PHSimonneauG,etal.JAmCollCardiol2013;62:D34-41.COPD:慢性阻塞性肺病;CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;LHD:左心疾病;LV:左心室第四頁，共四十五頁。肺動脈高壓病因分類(fēnlèi)（中國）ChinJCardiol.2007,35(3).251-254ChinJCardiol.2007,35(3).251-254第五頁，共四十五頁。是是

PH診斷(zhěnduàn)流程（2015ESC/ERSguidelines）癥狀(zhèngzhuàng)，體征，提示肺高壓的病史通過病史，體征，風險因素，ECG，

X光，肺功能(gōngnéng)檢查（包括DLCO），考慮行血氣分析，HR-CT考慮最常見的肺高壓病因（如左心疾病，肺病）超聲心動圖符合肺高壓表現?不太可能是PH考慮其他原因或復查確診左心系統或肺部疾病?沒有嚴重PH/RV功能障礙的征象有嚴重PH/RV功能障礙

的征象V/Q灌注掃描不符合（unmatched）灌注缺損?治療潛在疾病轉診給肺高壓專家／中心可能是CTEPH

CT血管造影，RHC加PARHC

mPAP≥25mmHg,PAWP

≤15mmHg,PVR>3Woodunits特殊診斷學檢查考慮其他原因是否否是否是否CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;DLCO:一氧化碳彌散量;ECG:心電圖;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺動脈壓;PA:肺動脈造影;PAWP:肺動脈楔壓;PEA:肺動脈內膜切除術;PVR:肺血管阻力;RHC:右心導管;RV:右心室;V/Q:通氣/灌注比第六頁，共四十五頁。

PH診斷(zhěnduàn)流程（2015ESC/ERSguidelines）第七頁，共四十五頁。基線每3-6個月每6-12個月調整治療后3-6個月假設臨床惡化藥物評估和功能等級的測定+++++ECG+++++6MWD/Borg呼吸困難評分+++++CPET+++ECHO++++常規實驗室檢查+++++附加的實驗室檢查

++++血氣分析++++右心導管檢查++++病情評估(pínɡɡū)與隨訪第八頁，共四十五頁。病情評估與預后(yùhòu)判斷變量基線時的預后意義隨訪時的預后意義運動耐量:功能分級(FC)6分鐘步行距離(6MWD)峰氧耗(峰值VO2)++++++++++++血流動力學:右房壓(RAP)平均肺動脈壓(mPAP)肺血管阻力(PVR)心輸出量(CO)/心臟指數(CI)混合靜脈血氧飽和度(SvO2)++++++++++++++++++++超聲心動圖變量:三尖瓣環收縮期運動幅度(TAPSE)右心室應變右心房面積心包積液+++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.表中顯示了研究(yánjiū)每個指標預后意義的研究(yánjiū)項目數（基線或隨訪）

(+=一項研究(yánjiū),++=兩項研究(yánjiū),+++=三項研究(yánjiū),++++=四項或更多項研究(yánjiū)).第九頁，共四十五頁。變量基線時的預后意義隨訪時的預后意義生物標記物:腦鈉肽/N末端B型腦鈉肽前體(BNP/NT-proBNP)肌鈣蛋白尿酸C反應蛋白(CRP)動脈二氧化碳分壓(PaCO2)++++++++++++++MRI參數:每搏指數右室舒張末期容積指數左室舒張末期容積右室射血分數右室面積變化分數++++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.建議考慮多個指標來自(láizì)大型登記研究的數據可能有助于開發一個評分系統，以便利用可調指標確定治療目標表中顯示了研究每個指標預后意義的研究項目數（基線(jīxiàn)或隨訪）

(+=一項研究,++=兩項研究,+++=三項研究,++++=四項或更多項研究).病情評估與預后(yùhòu)判斷第十頁，共四十五頁。病情嚴重程度(chéngdù)分級2015ESC/ERSGuidelines預后的決定因素（估算的1年死亡率）低危<5%中危5–10%高危>10%右心衰臨床體征癥狀進展WHO功能分級6MWD心肺運動試驗血漿BNP或NT-proBNP水平影像學（超聲心動圖，CMR成像）血流動力學暈厥無無無VO2峰值>15ml/min/kg（>65%pred.）VE/VCO2斜率<36BNP<50ng/lNTproBNP<300ng/mlRA面積<18cm2無心包積液RAP<8mmHgCI≥2.5l/min/m2SvO2≥65%無RA面積18–26cm2無或心包積液最小值BNP

50–300ng/lNT-proBNP

300–1400ng/lVO2峰值11–15ml/min/kg（35–65%pred.）VE/VCO2斜率36-44.9慢偶發RAP8–14mmHgCI2.0–2.4l/min/m2SvO260–65%有快反復發生IV<165mVO2峰值<11ml/min/kg（<35%pred.）VE/VCO2斜率>45BNP>300ng/lNT-proBNP>1400ng/lRA面積>26cm2有心包積液RAP>14mmHgCI<2.0l/min/m2SvO2<60%第十一頁，共四十五頁。

重視(zhòngshì)右心功能評價第十二頁，共四十五頁。肺動脈高壓(gāoyā)與右心功能對右心功能的研究不如PAH的其他方面PAH時后負荷的升高是右室適應性及最終導致右心衰的主要原因超聲心動圖和心臟MRI是應用最廣泛的評估右室的預后指標心臟MRI是比超聲心動圖更適合用于右心及相關結構的影像學檢查(jiǎnchá)手段，因為可以提供三維數據和影像重建優化右心容量負荷、PAH特異性治療對右室的影響還知之甚少MRI:核磁共振(hécíɡònɡzhèn);PVR:肺血管阻力;RV:右室/右室的第十三頁，共四十五頁。右室解剖(jiěpōu)：正常與PAH的比較正常(zhèngcháng)PAHChinKM,etal.CoronArteryDis2005;16:13-8.LV120mmHgRVLVPRV厚度(hòudù)張力冠脈灌注壓+O2需求量=供/求比右室張力&左室充盈=心輸出量20mmHgLV:左室/左室的;RV:右室/右室的第十四頁，共四十五頁。生物(shēngwù)能量學改變(缺血，線粒體重構)神經激素(jīsù)和免疫激活

PAH右室功能障礙的病理(bìnglǐ)生理學Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.PAH右室壓力超負荷↑右室壁張力心肌重構肥大；基質重構右室收縮力升高遺傳決定因素適應性重構(微調Ees/Ea)適應不良性重構

擴張和衰竭心律失常缺血Ea:動脈彈性;Ees:心室彈性;RV:右室第十五頁，共四十五頁。兩種右室重構模式(móshì)比較Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.特征適應性重構適應不良性重構重構：右室大小大小正常或輕度擴張右室增大質量/容量比升高降低功能：心室動脈配合度通常維持正常或輕度降低降低靜息RVEF正常至輕度降低降低CPET運動能力和通氣效率通常維持得更好運動能力降低，無效通氣增多心室/血流的維持很可能很早即降低降低BNP/NT-BNP正常升高灌注正常或輕度異常降低代謝葡萄糖攝取正常葡萄糖攝取增加分子(部分)：微-RNA133a正常降低Apelin升高嚴重降低胰島素樣生長因子-1升高不升高血管內皮生長因子升高正常/降低己糖激酶-1降低升高乙醇脫氫酶-7正常降低BNP:腦鈉肽;CPET:心肺運動(yùndòng)試驗;NT-proBNP:N末端腦鈉肽前體;RV:右心室;RVEF:右室射血分數;VA:心室動脈第十六頁，共四十五頁。IPAH與PAH-CHD的右室適應性比較(bǐjiào)與IPAH相比(xiānɡbǐ)，艾森曼格綜合征患者的CI更高，mRAP更低(即使mPAP更高)11.ChinKM,etal.CoronArteryDis2005;16:13-8.2.BristowMR,etal.Chest1998;114:S101-6.mPAP升高(shēnɡɡāo)PAH-CHD

右室能夠適應

=預后更好代償2:右室壁增厚右室輕度擴張IPAH右室無法適應

=預后更差失代償2:右室擴張右室衰竭CHD:先天性心臟病;CI:心臟指數;IPAH:特發性PAH;mPAP:平均肺動脈壓;mRAP:平均右房壓;RV:右室/右室的第十七頁，共四十五頁。右心大小(dàxiǎo)和右心功能的評價在常規臨床實踐中，UCG是右心評價的主要手段但是(dànshì)，MRI評價右室重量、右室容量、RVEF的最準確方法此外，MRI還可以定量分析：回流容積增強延遲(局灶性瘢痕)心肌應變,冠脈灌注,肺搏動RVEF和TAPSE是心室動脈配合度的標記物，但不是心室收縮力的標記物Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.MRI:核磁共振;RV:右室;RVEF:右室射血分數;TAPSE:三尖瓣環收縮期運動(yùndòng)幅度第十八頁，共四十五頁。反映(fǎnyìng)右室功能的指標超聲心動圖右房面積(miànjī)1右室面積1TAPSE1,2Tei指數3右室面積變化分數2三尖瓣返流的程度2心包積液4下腔靜脈塌陷率2上腔靜脈血流速度模式2左室偏心指數2右室充盈壓5右室射血分數6右室每搏輸出量右室重量(zhòngliàng)右室容積1右心導管檢查右房壓7心臟指數8生物標記物N末端腦鈉肽前體9肌鈣蛋白T10

GrünigE,etal.DMW2010.2.GhioS,etal.IntJCardiol2010.

3.TeiC,etal.JAmSocEchocardiogr1996.4.RaymondRJ,etal.JACC2002.

5.UtsunomiyaH,etal.JAmSocEchocardiogr2009.6.vandeVeerdonkM,etal.JACC2011.7.McLaughlinVV,etal.Circulation2002.8.D’AlonzoGE,etal.AnnInternMed1991.9.NagayaN,etal.JACC1998.10.Torbicki

A,etal.Circulation2003.超聲心動圖TAPSE:三尖瓣環收縮期運動幅度第十九頁，共四十五頁。心臟(xīnzàng)MRI、超聲心動圖和RHC的右室特征比較Vonk-NoordegraafAandSouzaR.AmJCardiol2012;110:25S-31S.-沒有用+可能(kěnéng)有用

右室評估指標CMRI超聲心動圖RHC容積++++++右室射血分數++++++張力+++++-壓力-/++++++每搏輸出量+++++++重量++-/+-右室重構/室間隔曲率++++-三尖瓣返流++++++等容時間+++?-++有用(yǒuyònɡ)+++非常有用CMRI:心臟核磁共振成像;RHC:右心導管;RV:右室/右室的第二十頁，共四十五頁。避免懷孕（I-C）流感和肺炎免疫接種（I-C）康復指導（IIa-B）心理社會支持（IIa-C）避免過度體力活動（III-C）陽性WHO-FCI-IIICCB（I-C）持續反應性（WHO-FCI-II）繼續CCB治療推薦證據I-AI-BIIa-CIIb-B陰性WHO-FCII安倍生坦，波生坦，西地那非,他達那非西他生坦一般措施和支持治療轉診至有經驗的中心（I-C）急性血管反應性試驗（I-CforIPAH）（IIb-CforAPAH）利尿劑（I-C）吸氧（I-C）口服抗凝藥：歸因于食欲減退的IPAH，遺

傳性PAH和PAH（IIa-C）APAH（IIb-C）地高辛（IIb-C）WHO-FCIIIWHO-FCIV安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，前列環素i.v.，伊洛前列素（吸入）他達那非曲前列環素s.c.,吸入伊洛前列素i.v.曲前列環素i.v.貝前列素前列環素i.v.安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，他達拉非，伊洛前列素吸入和iv，曲前列環素s.c.，i.v.和吸入，起始聯合治療臨床應答不充分臨床應答不充分BAS（I-C）和/或肺移植（I-C）序貫聯合治療（IIa-B）前列環素起始(qǐshǐ)治療肺高壓(gāoyā)診治指南2015第二十一頁，共四十五頁。2015ESC/ERSguidelines:

UpdatetotreatmentalgorithmPAHconfirmedby

expertcentreCCBtherapyNon-vasoreactiveLowintermediaterisk

(WHOFCII-III)Highrisk(WHOFCIV)InadequateclinicalresponseConsiderreferralfor

lungtransplantationDoubleortriplesequentialcombinationConsiderlistingforlungtransplantationInitial

monotherapyVasoreactiveAcutevasoreactivitytest(IPAH/HPAH/DPAHonly)PatientalreadyontreatmentTreatmentna?vepatientSupportivetherapyGeneralmeasuresInitialoralcombinationInadequateclinicalresponseInitialcombination

includingi.v.PCAGalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.第二十二頁，共四十五頁。循證醫學的治療原則

一般治療和支持(zhīchí)療法GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.在醫療人員(rényuán)的監督下進行運動訓練(I-A)社會心理支持(I-C)避免過度激烈的軀體活動

(I-C)避免妊娠

(I-C)流感和肺炎球菌免疫接種

(I-C)一般(yībān)措施和支持療法口服抗凝劑:IPAH,遺傳性PAH和服用食欲抑制劑導致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿劑

(I-C)吸氧

(I-C)地高辛(IIb-C)專科轉診

(I-C)急性血管反應性試驗

(對于IPAH為I-C級)(對于APAH為IIb-C級)開始使用獲得批準的

PAH靶向用藥血管反應性陰性FCI-IIICCB(I-C)持續陽性(FCI-II)持續使用CCB否血管反應性陽性是APAH:疾病相關的PAH;CCB:鈣通道阻滯劑;FC:功能分級;IPAH:特發性PAH第二十三頁，共四十五頁。PAH病理學的三條(sāntiáo)通路HumbertM,etal.NEnglJMed2004;351:1425-36.cAMP: 環磷酸(línsuān)腺苷;cGMP:環磷酸(línsuān)鳥苷;ERA:內皮素受體拮抗劑;ET:內皮素;PDE-5:磷酸(línsuān)二酯酶-5;

PDE-5i:磷酸(línsuān)二酯酶-5抑制劑;PGI2:前列環素;SMCs:平滑肌細胞內皮素通路(tōnglù)一氧化氮通路前列環素通路內皮細胞內皮細胞內皮細胞血管收縮

增殖血管擴張

抗增殖血管擴張

抗增殖內皮素－1一氧化氮前列環素第二十四頁，共四十五頁。國際上獲批治療肺動脈高壓(gāoyā)的靶向藥物波生坦(Tracleer)2001–美國(měiɡuó)2002–歐洲依前列醇i.v.(Flolan)1995–美國(měiɡuó)2001–歐洲曲前列尼爾i.v.或s.c.(Remodulin)2002–美國2005–歐洲2013Macitentan?(Opsumit)曲前列尼爾口服制劑?(Orenitram)美國Riociguat?(Adempas)伊洛前列素吸入劑(Ventavis)2004–美國2003–歐洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin)僅在新西蘭獲得批準201020152005199520002009曲前列尼爾吸入劑?(Tyvaso)他達拉非(Adcirca)西地那非(Revatio)2005貝前列素(Careload?)2007*其他歐洲國家正在審批?這些療法的審批情況各國各異，某些適應癥可能在您的國家還沒有獲得批準。請在處方前參考您們本國的完整產品說明書安立生坦(Letairis–美國;Volibris–歐洲/加拿大)2007–美國2008–歐洲依前列醇i.v.(Veletri–美國和歐洲;Caripul–加拿大和意大利;依前列醇ACT–日本)2012–美國,瑞士*&加拿大2013–日本第二十五頁，共四十五頁。20102015200519952000Bosentan(Tracleer)2001–US2002–Europe2006–ChinaIloprostinhaled(Ventavis)2004–US2003–Europe2007–ChinaAmbrisentan(Letairis–US;Volibris–EU/Canada)2007–US2008–Europe2012–ChinaTreprostinili.v.ors.c.(Remodulin)2002–US2005–Europe2014–China中國獲批治療(zhìliáo)PAH的藥物第二十六頁，共四十五頁。循證醫學的治療原則

獲得批準的初始(chūshǐ)PAH治療藥物黃色:以患病率和死亡率作為主要終點的隨機對照研究，或全因死亡率降低(預先定義的終點)*證據級別基于研究中絕大多數患者的功能分級(FC)?獲得批準的僅有:FDA批準(macitentan,riociguat,曲前列(qiánliè)尼爾吸入劑);新西蘭批準(伊洛前列(qiánliè)素i.v.);日本和南韓(貝前列(qiánliè)素)?EMA的CHMP審批獲得正面意見****2013年12月20日獲得EMA的批準推薦級別

(證據級別*)FCIIFCIIIFCIVI(AorB)安立生坦

波生坦Macitentan??Riociguat?

西地那非他達拉非安立生坦，波生坦依前列醇i.v.

,伊洛前列素吸入劑,Macitentan??Riociguat?,西地那非,他達拉非,曲前列尼爾s.c.,吸入劑?依前列醇i.v.IIa(C)伊洛前列素i.v.?

曲前列尼爾i.v.安立生坦，波生坦,伊洛前列素吸入劑和i.v.?Macitentan??,Riociguat?,西地那非,他達拉非,曲前列尼爾s.c.,i.v.,吸入劑?

IIb(B)貝前列素?IIb(C)初始聯合治療初始聯合治療GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.第二十七頁，共四十五頁。循證醫學的治療原則

聯合(liánhé)治療和干預措施GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.臨床療效不充分序貫聯合療法(I-A)ERAs前列腺素類PDE-5i或sGCS++獲得批準的PAH初始治療藥物+轉診行肺移植

(I-C)考慮是否適合肺移植BAS(IIa-C)最大治療劑量的

臨床療效不充分BAS:球囊房間隔造口術;ERA:內皮素受體拮抗劑;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制劑;sGCS:可溶性鳥苷酸環化酶激動劑第二十八頁，共四十五頁。提高療效，降低副作用序貫聯合：先用一種藥物，治療不理想，加用另外一種藥物初始聯合：在一開始治療時即聯合使用兩種藥物或兩種以上的藥物最近發表的一項包括6項RCT研究共納入858名患者的meta分析顯示，與對照組比較，聯合治療減少了臨床惡化的風險(fēngxiǎn)（P=0.023）,

6MWD增加22m，并且mPAP、RAP和PVR下降。關于(guānyú)聯合治療第二十九頁，共四十五頁。Measure/treatmentClassa-LevelbWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FCIVCalciumchannelblockersICdICd--ERAsAmbrisentanIAIAIIbCBosentanIAIAIIbCMacitentaneIBIBIIbCPDE-5inhibitorsSildenafilIAIAIIbCTadalafilIBIBIIbCVardenafilgIIbBIIbBIIbCsGCstimulatorsRiociguatIBIBIIbCPGI2analogsEpoprostenoli.v.e--IAIAIloprostinhaled--IBIIbCIloprosti.v.g--IIaCIIbCTreprostinils.c.--IBIIbCTreprostinilinhaledg--IBIIbCTreprostinili.v.f--IIaCIIbCTreprostiniloralg--IIbB--Beraprostg--IIbB--IPreceptoragonistsSelexipag(oral)gIBIB--aClassofrecommendation;bLevelofevidence;cReference(s)supportingrecommendations(notshown);dOnlyinresponderstoacutevasoreactivitytests=classI,forIPAH,HPAHandPAHduetodrugs;classIIa,forconditionsassociatedwithPAH;eTimetoclinicalworseningasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality;fInpatientsnottoleratingthesubcutaneousform;gThisdrugisnotapprovedbytheEMAatthetimeofpublicationoftheseguidelines.2015ESC/ERSguidelines:UpdatedtreatmentrecommendationsformonotherapyGalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.第三十頁，共四十五頁。2015ESC/ERSguidelines:Updatedrecommendationsfor

initialcombinationtherapyMeasure/

treatmentClassofrecommendation-LevelofevidenceWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FCIVAmbrisentan+tadalafil*IBIBIIbCOtherERA+PDE-5iIIaCIIaCIIbCBosentan+sildenafil+i.v.epoprostenol--IIaCIIaCBosentan+i.v.epoprostenol--IIaCIIaCOtherERAorPDE-5i+s.c.treprostinilIIbCIIbCOtherERAorPDE-5i+stacyclinanaloguesIIbCIIbCERA=endothelinreceptorantagonist;i.v.=intravenous;PDE-5i=phosphodiesterasetype5inhibitor;RCT=randomizedcontroltrial;s.c.=subcutaneous;WHO-FC=WorldHealthOrganizationfunctionalclass.*TimetoclinicalfailureasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality(prospectivelydefined).GalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.第三十一頁，共四十五頁。2015ESC/ERSguidelines:UpdatedrecommendationsforsequentialcombinationtherapyConfidential:forinternaltrainingonlyMeasure/

treatmentClassofrecommendation-LevelofevidenceWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FC

IVMacitentanaddedtosildenafilcIBIBIIaCRiociguataddedtobosentanIBIBIIaCSelexipagaddedtoERAand/orPDE-5i*IBIBIIaCSildenafiladdedtoepoprostenol--IBIIaBTreprostinilinhaledaddedtosildenafilorbosentanIIaBIIaBIIaCIlloprostinhaledaddedtobosentanIIbBIIbBIIbCTadalafiladdedtobosentanIIaCIIaCIIaCAmbrisentanaddedtosildenafilIIbCIIbCIIbCBosentanaddedtoeoporostenol--IIbCIIbCBosentanaddedtosildenafilIIbCIIbCIIbCSildenafiladdedtobosentanIIbCIIbCIIbCOtherdoublecombinationsIIbCIIbCIIbCOthertriplecombinationsIIbCIIbCIIbCRiociguataddedtosildenafilorotherPDE-5iIIIBIIIBIIIBEMA=EuropeanMedicinesAgency;ERA=endothelinreceptorantagonist;PDE-5i=phosphodiesterasetype5inhibitor;RCT=randomizedcontroltrial;WHO-FC=WorldHealthOrganizationfunctionalclass.*TimetoclinicalworseningasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality(prospectivelydefined).**ThisdrugwasnotapprovedbytheEMAatthetimeofpublicationoftheseguidelines.GalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.第三十二頁，共四十五頁。提高治療目標(mùbiāo)的標準McLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.變量推薦值FCI或II超聲/CMR右室大小和功能正常/接近正常血流動力學右室功能正常化

(RAP<8mmHg和CI>2.5to3.0l/min/m2)6MWD>380to440m;（對于較年輕的病人可能還不夠積極）CPET峰值O2>15ml/min/kg和

EqCO2<45l/min/l/minBNP水平正常沒有哪個指標可以完全單獨作為可靠的預后指標,需要綜合考慮多個指標，才能得出關于長期(chángqī)結局的可靠預測6MWD:6分鐘步行距離;BNP:腦鈉肽;CI:心臟指數;CMR:心臟核磁共振;CPET:心肺運動(yùndòng)功能檢查;EqCO2:CO2通氣當量;FC:功能分級;RAP:右房壓;RV:右心室第三十三頁，共四十五頁。PAH的難治病例的綜合(zōnghé)管理嚴重PAH:由于(yóuyú)嚴重PAH患者的預后很差，所以采取靶向治療策略是必要的對于FCIII/IV的患者，可進行初始聯合治療對于內科治療的療效不充分的晚期患者，肺移植仍然是一個重要的治療選擇對于等待肺移植的患者，應考慮過渡性治療手段，如房間隔造口術PAH患者的妊娠:PAH患者妊娠后的母親死亡率仍很高推薦意見是：PAH患者應避免妊娠FC：功能(gōngnéng)分級第三十四頁，共四十五頁。HumbertM,etal.Circulation2010;122:156-63.FCIII和IV級PAH患者(huànzhě)的生存率很差特發性、遺傳性和食欲抑制劑相關性PAH患者的生存率生存率(%)1008060402001202436時間(月)FCIIFCIVFCIII

風險患者數：

12 15 19 23 24 26 27 37 48 70 79 86 88 89

7 6 9 11 10 13 17FC；功能(gōngnéng)分級第三十五頁，共四十五頁。BarstRJ,etal.NEnglJMed1996;334:296-301.依前列醇i.v.對嚴重(yánzhòng)PAH患者的生存率有益生存率(%)時間(shíjiān)(周)傳統(chuántǒng)療法

(n=40)024681012020406080100依前列醇(n=41)p0.003第三十六頁，共四十五頁。FCIV級PAH患者采取初始(chūshǐ)聯合治療的潛在作用KempK,etal.JHeartLungTransplant2012;31:150-8.基線(jīxiàn)基線(jīxiàn)第4個月第4個月依前列醇+波生坦

(n=23)依前列醇

(n=46)p=0.0001-48±17%-29±17%依前列醇

(n=46)024487296時間(月)p=0.07依前列醇+波生坦

(n=23)020406080100累積生存率(%)FC：功能分級第三十七頁，共四十五頁。PAH與肺移植(yízhí)雖然近來取得了很多進展，但是，對于相當一部分患者來說，PAH仍然是一種進展性疾病對于預后(yùhòu)不良的患者來說，執行最佳治療策略是必要的肺移植仍然是重度患者的一個重要的治療選擇器官供體有限，進而限制了移植的可行性，因此我們強調早期轉診的必要性HumbertM,etal.Circulation2010;122:156-6