彌漫大B細胞淋巴(línbā)診治指南

臨沂市沂水中心醫院血液科

陳坤紅

第一頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南簡介(jiǎnjiè)

近年來，彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的基礎研究、診斷標準及治療等方面取得了巨大(jùdà)進展。為提高我國臨床醫生對DLBCL診斷、鑒別診斷及規范化治療水平，中華醫學會血液學分會和中國抗癌學會淋巴瘤專業委員會參考ESMODLBCL指南，結合我國實際情況制定了此指南。第二頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的統計學DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現和預后等方面具有很大異質性的惡性腫瘤。其發病率約占NHL的31%——34%，在亞洲國家一般大于40%。我國2011年一項由24個中心聯合進行、共收集10002例病例樣本的分析報告指出(zhǐchū)，在中國DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。第三頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南

目錄(mùlù)1、DLBCL的定義2、DLBCL的診斷、分期及預后判斷3、DLBCL的治療(zhìliáo)推薦第四頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的定義(dìngyì)彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)為侵襲(qīnxí)性大B淋巴細胞腫瘤，呈彌漫性生長。腫瘤細胞核與正常組織細胞核相近或大于組織細胞核，細胞體積不小于正常淋巴細胞的兩倍。第五頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的臨床(línchuánɡ)特征可發生于任何年齡，高峰年齡為50-70歲，男性稍多見于女性淋巴結腫大40%的患者病變位于(wèiyú)結外，包括胃腸道、皮膚、中樞神經系統、軟組織和各種臟器多為臨床III-IV期第六頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南

DLBCLWHO的2008年分類中，根據組織形態學改變將DLBCL分為：

中心母細胞型

免疫(miǎnyì)母細胞型

間變型

特殊的少見亞型如縱膈大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤和富于T細胞/組織細胞型等。第七頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南2008

WHO將DLBCL分為三大(sāndà)類型DLBCL亞型富于T細胞/組織細胞DLBCL原發性CNSDLBCL原發性皮膚DLBCL，腿型EBV陽性老年DLBCL其他DLBCL原發性縱隔(胸腺)DLBCL伴慢性炎癥的DLBCL淋巴瘤樣肉芽腫病ALK陽性DLBCL漿母細胞性淋巴瘤起自HHV-8相關多中型Castleman病的DLBCL原發性滲出性淋巴瘤DLBCL，NOS常見形態學變型免疫母細胞性中心母細胞性變異性罕見形態變異型分子學亞群生發中心B細胞樣(GCB)活化B細胞樣(ABC)免疫組化亞群CD5+DLBCL生發中心B細胞樣(GCB)非生發中心B細胞樣(Non-GCB)兩種交界性(灰區)淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中間特點的B細胞(xìbāo)淋巴瘤有DLBCL和經典霍奇金淋巴瘤中間特點的B細胞淋巴瘤第八頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南2008

WHO分類(fēnlèi)凸顯四大特點中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南不同類型的DLBCL在細胞起源、遺傳學及臨床上均有顯著差異，這些差異不僅能被病理醫生識別，而且與臨床預后(yùhòu)相關。分子學或免疫組化亞型與預后相關：GCB亞型的預后好于非GCB。表明病毒、慢性炎癥及免疫功能異常參與了DLBCL的發生。列出兩種交界性淋巴瘤，有助于病理和臨床醫生進一步研究。第九頁，共三十六頁。目錄(mùlù)DLBCL簡要(jiǎnyào)介紹DLBCL的診斷(zhěnduàn)、分期及預后判斷DLBCL的治療推薦第十頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的發生(fāshēng)干細胞前B細胞(xìbāo)B1細胞(xìbāo)活化的淋巴樣母細胞免疫母細胞漿細胞邊緣帶細胞生發中心淋巴結抗原刺激濾泡母細胞中心母細胞中心細胞生發中心DLBCL非生發中心DLBCL第十一頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南生發(shēngfā)中心和非生發(shēngfā)中心DLBCL的基因譜系生發中心(zhōngxīn)B細胞記憶(jìyì)細胞漿細胞“童貞細胞”第十二頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的病理(bìnglǐ)診斷典型(diǎnxíng)的免疫表型：泛B細胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生發中心型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生發中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-診斷(zhěnduàn)有賴于病理檢查初次診斷推薦切除或部分切除活檢粗針或細針穿刺活檢僅限于無法進行切除活檢時，且需要聯合其他輔助技術，如免疫組化、流式細胞計數、PCR技術等應用免疫組化進行病理分型對臨床預后的指導意義逐漸被重視第十三頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的分期(fēnqī)AnnArbor/Cotswords分期系統I期侵犯單個淋巴結區域(I)侵犯單個結外部位(IE)II期侵犯2個或2個以上淋巴結區域，但均在膈肌的同側(II)，可伴有同側的局限性結外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結區域均有侵犯(III)，可伴有結外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或兩者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴結、脾臟和咽淋巴環之外，一個或多個器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結腫大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6第十四頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的體能狀態(zhuàngtài)評分ECOG(美國東部腫瘤協作組)評分0正常生活1有癥狀，但不需要臥床，生活能自理250%以上時間不需要臥床，偶爾需要照顧350%以上時間需要臥床，需要特殊照顧4臥床不起第十五頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的預后(yùhòu)判斷-臨床IPI國際預后(yùhòu)指數(IPI)風險分組風險數5年低危0或170%-80%低-中危250%-60%高-中危340%-50%高危4或520%-30%年齡(niánlíng)調整的國際預后指數(aaIPI)年齡：>60歲體能狀態評分：>2分LDH：>正常值結外受累部位：>2個疾病分期：III或IV期

適用于年齡≤60歲的患者體能狀態評分：2-4LDH：>正常值疾病分期：III或IV期

TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;29:987–94第十六頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南目錄(mùlù)DLBCL簡要(jiǎnyào)介紹DLBCL的診斷、分期(fēnqī)及預后判斷DLBCL的治療推薦第十七頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的治療(zhìliáo)前評估病史體格檢查：一般狀況、行為狀態評分、全身淺表淋巴結、韋氏環、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚體能狀態實驗室檢查：三大常規、肝腎功能、ECG、LDH、β2-微球蛋白骨髓活檢或穿刺，以明確是否存在骨髓受侵乙肝相關檢查，丙肝檢查只需在高危患者中檢測影像學檢查胸部正側位，縱隔肺門受侵時查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原發于鼻腔和韋氏環時做頭頸部CT胃腸道受侵時做胃腸鏡中樞神經受侵時做腰穿以及(yǐjí)顱腦MRI有條件者可以PET-CT替代CT第十八頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南療效(liáoxiào)標準(非PET-CT)治療反應體查淋巴結淋巴結腫塊骨髓*完全緩解正常正常正常正常不確定的完全緩解正常正常正常不確定正常正常縮小75%以上正常或不確定部分緩解正常正常正常陽性正常縮小50%以上縮小50%以上無關肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無關復發或進展肝/脾增大，新病灶新發或增大新發或增大復發*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽性患者需要確定CR療效或治療隨訪中有異常血象等臨床(línchuánɡ)指征時才需要進行。ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:1244第十九頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南修正(xiūzhèng)療效標準(含PET-CT)療效定義結內腫塊肝、脾骨髓完全緩解所有病灶的證據均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽性；PET轉為陰性的任何大小淋巴結；2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結節消失重復活檢結果陰性；如果形態學不能確診，需要免疫組化結果陰性部分緩解可測量病灶縮小，沒有新病灶6個最大病灶SPD縮小≥50%；其他結節大小未增加1.治療前FDG高親和性或PET陽性；原受累部位有1或多個PET陽性病灶2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結節SPD（或單個結節最大橫徑）縮小≥50%；肝脾沒有增大如果治療前陽性，則不作為療效判斷標準；細胞類型應該明確SPD，最大垂直徑(zhíjìng)乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86第二十頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南修正療效(liáoxiào)標準(含PET-CT)療效定義結內腫塊肝、脾骨髓疾病穩定未達完全緩解、部分緩解或進展1.治療前FDG高親和性或PET陽性；治療后原病灶仍為PET陽性；CT或PET顯示沒有新病灶；2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變--復發或進展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%出現任何徑線>1.5cm的新病灶；多個病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%；治療前FDG高親和性或PET陽性病灶在治療后PET陽性任何病灶SPD增大>50%新發或復發SPD，最大垂直徑(zhíjìng)乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86第二十一頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的治療(zhìliáo)歷程

FisherRI,etal.NEnglJMed1993;328:1002–6美羅華問世前，DLBCL的標準方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現的更強烈(qiánɡliè)的化療方案卻未能進一步提高患者的生存率，而毒性顯著增加。

2000年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOP極大提高(tígāo)了DLBCL的生存率，成為了DLBCL的治療金標準。第二十二頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL的分層標準(biāozhǔn)預后(yùhòu)較差

aaIPI=1和/或伴大包(dàbāo)塊13%預后良好

aaIPI=0且無大包塊9%年輕(<60歲)老年(≥60歲)高危aaIPI≥218%預后不良60%第二十三頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南DLBCL患者的一線治療(zhìliáo)推薦

老年DLBCL患者的一線治療(zhìliáo)推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕（<60歲）DLBCL患者的一線治療推薦：預后良好的年輕患者6R-CHOP21(aaIPI=0,無大包塊)預后欠佳的年輕患者8R-CHOP21;同時伴有大包塊在(aaIPI=1和/或有大包塊)此基礎上加受累野放療；或R-

ACVBP方案，年輕高危患者目前(mùqián)尚無標準方案，推薦R-

(aaIPI≥2)CHOP的基礎上增加藥物或給

藥密度以提高療效，完全緩解后型自體造血干細胞移植第二十四頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南對于老年患者（年齡>60歲）

考慮6-8R-CHOP治療。

對于其中超高齡（>80歲）

若無心功能不全，則推薦6R-miniCHOP21

若存在心功能不全，則慎用阿霉素。。如為睪丸(ɡāowán)彌漫大B細胞淋巴瘤，在接受化療后建議行對側睪丸放療第二十五頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南CNS預防(yùfáng)治療高中危患者，特別是對于一個以上部位結外累及或LDH升高的患者，有CNS復發的危險。

睪丸和乳腺淋巴瘤患者應接受CNS預防(yùfáng)治療。第二十六頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南復發(fùfā)/難治性DLBCL30%的DBLCL患者最終復發大部分在治療后早期復發一部分患者在治療后5年甚至更長時間復發晚期(wǎnqī)復發患者即使初治時臨床特征較好，復發后仍然預后較差第二十七頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南復發(fùfā)/難治性DLBCL的治療推薦二線化療方案±美羅華完全或部分緩解干細胞移植支持下的大劑量化療±局部放療(30-40Gy)病情穩定或進展臨床試驗最佳支持治療擬行干細胞移植(yízhí)的患者第二十八頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南一線(yīxiàn)治療方案R-CHOP:利妥昔單抗+環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松R-劑量調整EPOCH:利妥昔單抗+依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環磷酰胺+阿霉素miniCHOP:利妥昔單抗+減劑量的CHOP(1/2_1/3)左心功能不全的患者一線方案R-CEOP(利妥昔單抗+環磷酰胺+依托泊苷+長春新堿+潑尼松)R-CDOP(利妥昔單抗+環磷酰胺+脂質體阿霉素+長春新堿+潑尼松)一線鞏固治療：治療后達CR的高危患者可以(kěyǐ)考慮進行大劑量化療+自體造血干細胞移植。第二十九頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南二線化療(huàliáo)方案眾多，但仍然缺乏標準方案擬行干細胞移植的患者DHAP±美羅華ESHAP±美羅華GDP±美羅華ORR53%;CR22%GemOX±美羅華ORR78%;CR50%ICE±美羅華MINE±美羅華不計劃干細胞移植的患者臨床試驗來那度胺美羅華+苯達莫司汀CEPP+美羅華EPOCH+美羅華第三十頁，共三十六頁。中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南并發癥的治療(zhìliáo)1、中樞神經系統侵犯的防治：

存在鼻旁竇、睪丸和骨髓受累、或是LDH升高(shēnɡɡāo)且由2個或以上結外位點受累的患者可能存在較高的淋巴瘤中樞神經系統侵犯風險，可考慮4-8次鞘內注射MTX+_Ara-C或3——3.5g/m全身性MTX作為預防；若患者同時存在CNS實質受累則考慮行全身MTX加入治療方案；若患者同時存在軟腦膜受累則考慮4-8次鞘內注射MTX+_Ara-C+—3—3.5g/m全身性MTX.2、心臟毒性的防治主要是控制蒽環類藥物累積總量，對于老年的患者尤為重要。ADM在450-550mg/㎡，EPI低于900mg/㎡,THP低于900mg/㎡，米托蒽醌小于140mg/㎡