第一章介紹此指南的第一章是介紹，介紹此指南的基本情況。首先大家要明確一點(diǎn)，此指南是替代原先的 3本指南，分別是ISPE基準(zhǔn)指南5調(diào)試與確認(rèn)（第1版），ISPE指南：基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備交付方法，ISPE良好實(shí)踐指南：基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法的調(diào)試與確認(rèn)。第二版指南的C&Q流程跟第一版完全不一樣，下圖是第一版中的C&Q流程，以V-模型為主要方式，強(qiáng)調(diào)確認(rèn)源于設(shè)計(jì)的理念：ISPEBaseline?第五卷《調(diào)試與確認(rèn)》（第一版，2001）第二版則著重強(qiáng)調(diào)了與工藝參數(shù)和屬性相匹配的系統(tǒng)從選型開始，至設(shè)計(jì)、確認(rèn)的過程，以 CQA和CPP為起點(diǎn)，如下圖：ISPEBaseline?第五卷《調(diào)試與確認(rèn)》（第二版，2019）流程的第一步是輸入，包括產(chǎn)品和工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略所得的CQAs/CPPs，合并法規(guī)要求、操作要求、EHS要求等指導(dǎo)URS的編寫，標(biāo)記為藍(lán)色的即是后面的每一章，從URS到定期審核，以及支持程序和執(zhí)行策略。我在后面的每一章介紹時(shí)會(huì)詳細(xì)解讀。此指南最大的一個(gè)變化是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法的改變，由第一版的系統(tǒng)影響性評(píng)估（SIA）和部件關(guān)鍵性評(píng)估（CCA），變?yōu)橄到y(tǒng)影響性評(píng)估和關(guān)鍵設(shè)計(jì)元素基于決策樹方式的系統(tǒng)級(jí)別判斷和基于CQAs/CPPs的系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（SRA），在第3章和第4章會(huì)跟大家詳細(xì)解讀。相關(guān)課程推薦掃碼或者第一章介紹此指南是ISPE基準(zhǔn)指南：調(diào)試與確認(rèn)的第二版，所以此指南前一版中描述的C&Q方法的某些方面已經(jīng)廢棄，并被QRM和GEP取代，同時(shí)此指南提出了一些新的概念及方法。廢棄的方法和概念部件關(guān)鍵性評(píng)估：此評(píng)估方法被關(guān)鍵設(shè)計(jì)元素（CDE）所替代。很多做過部件關(guān)鍵性評(píng)估的同事都說，系統(tǒng)影響性評(píng)估還簡單一些，部件關(guān)鍵性評(píng)估太難了，如果 供應(yīng)商資料不全，如果對(duì)設(shè)備的幾百個(gè)部件不了解，部件關(guān)鍵性評(píng)估根本無法開展。我個(gè)人的建議，在設(shè)備首次驗(yàn)證的時(shí)候，部件關(guān)鍵性評(píng)估可以被關(guān)鍵設(shè)計(jì)元素（ CDE）所替代，但是在設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)及設(shè)備變更管理的時(shí)候，部件關(guān)鍵性評(píng)估還是一個(gè)很實(shí)用的工具。間接影響系統(tǒng)：原先系統(tǒng)影響性評(píng)估把系統(tǒng)分為直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)三類，新的系統(tǒng)分類把系統(tǒng)分為直接影響系統(tǒng)和非直接影響系統(tǒng)。間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)只需要做調(diào)試，不需要做確認(rèn)，合并成非直接影響系統(tǒng)，簡化了分類。V-Model模型：V模型由集成的基于生命周期的C&Q方法所替代，流程圖見上一篇新提出的方法和概念CriticalDesignElements(CDEs) 關(guān)鍵設(shè)計(jì)元素：設(shè)計(jì)工程系統(tǒng)的功能或特征，這些功能和特征對(duì)始終如一的生產(chǎn)符合所要求質(zhì)量屬性的產(chǎn)品是必要的。基于對(duì)產(chǎn)品CQA，過程CPP和設(shè)備設(shè)計(jì)/自動(dòng)化的技術(shù)理解，來識(shí)別和記錄CDEsoCDEs通過C&Q進(jìn)行驗(yàn)證。CCA走了，CDE來了，這東東也不好整啊。產(chǎn)品影響屬性：在做CQA和CPP評(píng)估的時(shí)候，會(huì)遇到一個(gè)問題，對(duì)于直接用于藥品生產(chǎn)的系統(tǒng)，這些術(shù)語很容易識(shí)別。但是，當(dāng)評(píng)估到關(guān)鍵的公用工程，比如注射用水(WFI)系統(tǒng)，可能沒有產(chǎn)品CQA，但確實(shí)藥典對(duì)WFI有要求和CPP也需要控制，那么如何界定呢？此指南給了建議，可以把這些參數(shù)定義為關(guān)鍵參數(shù)，但不能稱為最終產(chǎn)品質(zhì)量屬性。但為了統(tǒng)一，此指南對(duì)所有系統(tǒng)都使用CQA和CPP術(shù)語，包括WFI和上游設(shè)備。我們?cè)谑褂眠@些概念的時(shí)候?yàn)榱吮苊猱a(chǎn)生混淆，也可以引入關(guān)鍵物料屬性(CMA)的概念，從CMA的角度出發(fā)，則這些系統(tǒng)仍然具有較高的關(guān)鍵性。第二章用戶需求說明用戶需求說明(URS)被認(rèn)為是一個(gè)最關(guān)鍵的文件，也是一個(gè)最基礎(chǔ)的文件。此指南中指 出，URS可以包括多種形式，例如正式的文件、購買請(qǐng)求、功能說明、變更請(qǐng)求或技術(shù)數(shù)據(jù)表。針對(duì)一些固定型號(hào)的系統(tǒng)，或根據(jù)GAMP5判定為3類軟件的非配置軟件控制的系統(tǒng)，一個(gè)技術(shù)數(shù)據(jù)表可能比十多頁的URS文件更合適。URS的開發(fā)如何開發(fā)或編寫一份合格的URS，對(duì)系統(tǒng)使用者來說是一個(gè)艱巨的任務(wù)，此指南給出了建議的流程圖：陰影框表示產(chǎn)品和工藝要求和來源。此指南還給了一份十多頁的URS模板，有一定的參考價(jià)值。URS的批準(zhǔn)和變更此指南提出，URS應(yīng)由系統(tǒng)所有者、合適的主題專家和質(zhì)量部門的批準(zhǔn)。但是，如果質(zhì)量部門已經(jīng)批準(zhǔn)了包含URS中質(zhì)量要求的源文件，那么質(zhì)量部門就不需要批準(zhǔn)URS。?遺留系統(tǒng)對(duì)于一些沒有URS的遺留系統(tǒng)，可以根據(jù)改造的需求開發(fā)URS。第三章系統(tǒng)分類本指南根據(jù)系統(tǒng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響性，將系統(tǒng)分為兩類,如下：Directimpactsystems（直接影響系統(tǒng)），進(jìn)行調(diào)試和確認(rèn)Notdirectimpactsystems （非直接影響系統(tǒng)），進(jìn)行調(diào)試系統(tǒng)分類的問題：本指南介紹了由八個(gè)問題組成的系統(tǒng)分類問題，對(duì)至少一個(gè)問題的YES響應(yīng)表明該系統(tǒng)是直接影響系統(tǒng)。此八個(gè)問題跟ISPE指南：基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備交付方法中的八個(gè)問題差別不大，基本是微調(diào)：o系統(tǒng)是否包含CAs/CDEs或執(zhí)行功能用于滿足一個(gè)或多個(gè)工藝要求（CQA），包括CPPs？o系統(tǒng)是否與產(chǎn)品或工藝流直接接觸，并對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)？o系統(tǒng)是否提供輔料或生產(chǎn)某一成分或溶劑（例如，WFI），并且該物質(zhì)的質(zhì)量是否會(huì)影響最終產(chǎn)品質(zhì)量或給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)？o系統(tǒng)是否用于清潔、消毒或滅菌，并且系統(tǒng)故障可能導(dǎo)致清潔、消毒或滅菌的失敗，從而給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)？o系統(tǒng)是否為工藝提供一個(gè)合適的環(huán)境（例如，氮?dú)獗Ｗo(hù)，密閉工藝，暴露灌裝區(qū)的空氣質(zhì)量，溫濕度的維護(hù)，且這些參數(shù)為產(chǎn)品CPP的一部分時(shí)），且系統(tǒng)功能如果發(fā)生故障，會(huì)給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)？系統(tǒng)是否產(chǎn)生，處理或存儲(chǔ)用于產(chǎn)品放行或拒收的數(shù)據(jù)，關(guān)鍵工藝參數(shù)，或21CFRPart11和EUGMPVol.4,Annex11中相關(guān)的電子記錄？系統(tǒng)是否提供容器密封或產(chǎn)品保護(hù)，如失敗將會(huì)給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)或?qū)е庐a(chǎn)品質(zhì)量下降？系統(tǒng)是否提供產(chǎn)品識(shí)別信息（例如，批號(hào)，有效期，防偽功能），對(duì)此系統(tǒng)沒有進(jìn)行獨(dú)立的確證或者此系統(tǒng)是用于確證這些信息？此指南配套提供了2個(gè)表格，系統(tǒng)分類的空白表和典型CQA和CPP的直接影響系統(tǒng)的示例表-即找了一些直接影響系統(tǒng)，說明這些系統(tǒng)到底影響哪些 CQA和哪些CPP，第2個(gè)表格的參考意義大一些。第四章系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-1對(duì)于直接影響系統(tǒng)，上一版的調(diào)試與確認(rèn)指南給出的建議是做部件關(guān)鍵性評(píng)估，這一版指南給出的建議是做系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。部件關(guān)鍵性評(píng)估針對(duì)的是部件，一個(gè)系統(tǒng)大概有幾百個(gè)部件，對(duì)系統(tǒng)或設(shè)備不熟悉的人員，很難開展部件關(guān)鍵性評(píng)估；另外，如果系統(tǒng)或設(shè)備的設(shè)計(jì)圖紙或設(shè)計(jì)資料不全，也無法進(jìn)行。系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，是從 CQA和CPP出發(fā)，找到關(guān)鍵設(shè)計(jì)因素（CAs和CDE），通過程序/報(bào)警/參數(shù)范圍等把風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受范圍的方法。系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估偏工藝及功能評(píng)估，基本按系統(tǒng)的功能單元來評(píng)估，此評(píng)估比部件關(guān)鍵性評(píng)估的難度低一些，但是如果對(duì)工藝和系統(tǒng)沒有一定的了解，系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也無法達(dá)到全面控制風(fēng)險(xiǎn)的目的。所以此指南強(qiáng)調(diào)，在進(jìn)行系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的小組內(nèi)，應(yīng)當(dāng)有對(duì)工藝和CQAs相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有科學(xué)理解的主題專家（SMEs）。此指南建議直接影響系統(tǒng)均需要進(jìn)行系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。其他一些組織建議對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的成套設(shè)備和簡單設(shè)備，如果不進(jìn)行系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以用安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)等代替。我個(gè)人的意見，直接影響系統(tǒng)均需要進(jìn)行系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，因?yàn)橐粋€(gè)系統(tǒng)可能構(gòu)造簡單，但如果此系統(tǒng)影響CQA和CPP，所以還是需要有程序/報(bào)警/參數(shù)范圍等把風(fēng)險(xiǎn)控制住。下圖C&Q活動(dòng)和文件的關(guān)系圖一一系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。當(dāng)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估完成后，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)URS中已經(jīng)包含了關(guān)鍵方面/關(guān)鍵設(shè)計(jì)元素，如果沒有包括，URS應(yīng)當(dāng)升級(jí)并增加相關(guān)內(nèi)容，程序控制元素應(yīng)當(dāng)增加到C&Q的范圍內(nèi)。系統(tǒng)的接收和放行包括系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中確定的控制措施如下：?設(shè)計(jì)控制（CAs/CDEs）已經(jīng)顯示按照既定標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施。?程序控制已就位。傳統(tǒng)的確認(rèn)方法不直接利用調(diào)試的文件，反而經(jīng)常依賴與額外的文件，如安裝確認(rèn)（IQ）和運(yùn)行確認(rèn)（OQ）方案。此指南提倡更合理的方法進(jìn)行 C&Q，可以通過工程文件（如調(diào)試檢查和測(cè)試文件）來提供文件證據(jù)證明系統(tǒng)已經(jīng)按照要求進(jìn)行了安裝和運(yùn)行。系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以達(dá)到多個(gè)目的：?識(shí)別、評(píng)估和記錄關(guān)于CQA和相關(guān)控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)?確定和記錄控制和管理已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)所要求的設(shè)計(jì)及程序控制-相關(guān)的控制也可以在系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中記錄。-設(shè)計(jì)控制（CAs/CDEs）的測(cè)試和程序控制的確證提供了用于支持系統(tǒng)確認(rèn)的文檔?提供了DQ的范圍，女口DQ的范圍應(yīng)當(dāng)包含CAs/CDEs的設(shè)計(jì)?提供基本的接收和放行要求的信息。?為質(zhì)量部門的監(jiān)督提供了重點(diǎn)第四章系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-2系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的流程系統(tǒng)分析評(píng)估的先決條件是，CQAs和相關(guān)CPPs已經(jīng)在URS中定義和記錄。此指南建議通過下面的方法來開展系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。?建立一個(gè)小的團(tuán)隊(duì)，用于開發(fā)初始的基準(zhǔn)指南，包含工藝開發(fā)描述，以及設(shè)計(jì)和程序控制的定義。?建立一個(gè)更大的團(tuán)隊(duì)，工作包括：審查這個(gè)初始基準(zhǔn)草案，做出任何必要的修改以確保信息是正確的，沒有遺漏任何風(fēng)險(xiǎn)或控制，并布置系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)概要的后續(xù)工作。第一步：開發(fā)基準(zhǔn)指南小的團(tuán)隊(duì)開發(fā)早期的基準(zhǔn)草案應(yīng)當(dāng)考慮以下方面：?有經(jīng)驗(yàn)的指導(dǎo)者來指導(dǎo)這個(gè)過程?有質(zhì)量部門的代表?工藝/系統(tǒng)主題專家（可能是一個(gè)主題專家，或者可以考慮增加包括供應(yīng)商代表）參考 19章（附錄5）的基準(zhǔn)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的例子第二步：執(zhí)行系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估當(dāng)最初的基準(zhǔn)指南完成后，更大的團(tuán)隊(duì)會(huì)審核文件和確定風(fēng)險(xiǎn)概要。這個(gè)審查小組一般由具有不同經(jīng)驗(yàn)的更廣泛團(tuán)體的代表組成，以提供一個(gè)平衡的觀點(diǎn)；這個(gè)小組可以包括：?操作人員（生產(chǎn)）?維護(hù)人員?工程人員?工藝開發(fā)人員?供應(yīng)商代表在確定風(fēng)險(xiǎn)概要之前，團(tuán)隊(duì)確定風(fēng)險(xiǎn)的來源（潛在的失敗模式），以及可以減輕或消除風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)計(jì)方面和/或程序控制。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的定義：低風(fēng)險(xiǎn)：被認(rèn)為是可以接受的，不需要采取任何行動(dòng)。定義的控制操作發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能性被認(rèn)為是低的，并且探測(cè)是穩(wěn)健的。中風(fēng)險(xiǎn)：通常被認(rèn)為是不可接受的，需要通過設(shè)計(jì)（CAs/CDEs）和/或程序控制來緩解。然而，SME評(píng)審人員可能認(rèn)為特定流程/系統(tǒng)可以接受中等風(fēng)險(xiǎn)，并決定接受該風(fēng)險(xiǎn)。高風(fēng)險(xiǎn)：被認(rèn)為是不可接受的，需要通過設(shè)計(jì)和 /或程序控制來緩解。在某些情況下， SME評(píng)審人員可能會(huì)認(rèn)為這些控制是不合適的，例如，如果風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生、操作挑戰(zhàn)或其他原因，實(shí)現(xiàn)成本將超過已發(fā)生的成本。 SME評(píng)審人員可以推薦接受風(fēng)險(xiǎn)較高的系統(tǒng)，在這種情況下，評(píng)估需要被高層管理人員接受。風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別是通盤考慮工藝后定義的，因此，如果工藝變了，系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要審核/升級(jí)。這方面應(yīng)該通過變更管理來解決（參見第12章）。確定風(fēng)險(xiǎn)概況需要基于SME在工藝/系統(tǒng)方面的經(jīng)驗(yàn)。在定義失敗或發(fā)生危險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，SME應(yīng)考慮所列的控制措施已到位，并按預(yù)期運(yùn)行。在系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估期間定義的設(shè)計(jì)控制（CAs和/或

CDEs）被認(rèn)為是系統(tǒng)需求的一部分，應(yīng)包括在 URS內(nèi)。在系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估完成后，應(yīng)更新URS，納入這些控制措施。如果使用追溯矩陣作為管理 C&Q執(zhí)行過程的工具，那么CDEs可能只添加到追溯矩陣中，而不需要更新URS。在系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估期間確定的程序控制需要包括在C&Q計(jì)劃范圍內(nèi)，也可以添加到追溯矩陣中。第三步：使用已完成的評(píng)估作為新系統(tǒng)基線草案的起點(diǎn)完成系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所獲得的經(jīng)驗(yàn)和文檔可以應(yīng)用于未來的系統(tǒng)。此外，許多用于制藥生產(chǎn)和包裝的系統(tǒng)都是標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)，它們已經(jīng)使用了一段合理的時(shí)間，具有內(nèi)置的控制策略，并且由經(jīng)驗(yàn)豐富的供應(yīng)商開發(fā)，擁有已建立的工程質(zhì)量