系統性紅斑狼瘡的診治進展系統性紅斑狼瘡的診治進展1主要內容2、狼瘡腎炎的治療1、SLE治療目標3、狼瘡精準醫療的曙光主要內容2、狼瘡腎炎的治療1、SLE治療目標3、狼瘡精準醫療2SLE的達標治療策略ThongB,OlsenNJ.Rheumatology(Oxford).2016Dec24.[epubPMID28013206]；AnnRheumDis.2016;75(9):1615-21；AnnRheumDis,2014,73(6):958-967SLE的治療目標應當設定為臨床癥狀的緩解；當緩解不能實現時，應將目標設定為盡可能低的疾病活動度。2014年6月，SLE的TreattoTarget理念應運而生，發表于AnnRheumDisSLE的達標治療策略ThongB,OlsenNJ.34國際工作組----“定義SLE緩解”框架AnnRheumDis.2017Mar;76(3):554-5614國際工作組----“定義SLE緩解”框架AnnRheum4定義SLE緩解的重要原則1.應該包括癥狀、體征、實驗室檢查等特征持續狀態：

血清學檢查應該包括在內；2.應使用公認的活動指數

–包括：臨床SLEDAI=0;BILAG2004DorEonly;臨床ECLAM=0–醫生總體評價應該作為補充(eg,<0.5ona0–3scale)3.應該區分無治療緩解和治療緩解–無治療緩解指患者除了抗瘧藥外無其他治療。

–治療緩解指患者維持抗瘧藥，穩定的低劑量糖皮質激素(eg,pred≤5mg/d),維持免疫抑制劑和/或穩定的維持量生物制劑。vanVollenhovenR,etal.AnnRheumDis2016;0:1–8.doi:10.1136/annrheumdis-2016-定義SLE緩解的重要原則1.應該包括癥狀、體征、實驗室檢查61987-2014年入組的2307例SLE61987-2014年入組的2307例SLE6WilhelmTR,etal.AnnRheumDis2016;0:1–7.doi:10.1136SLE緩解定義無治療指可以使用抗瘧藥物WilhelmTR,etal.AnnRheumD7WilhelmTR,etal.AnnRheumDis2016;0:1–7.doi:10.1136/annrheumdis-2016-2094898達持續緩解的患者比例WilhelmTR,etal.AnnRheumD8Responseto:AndreaDoria(Italy)：RemissioninSLE:thedurationdependsonmultiplefactors,includingthedefinition.只評估每個患者第一次緩解的周期，而非最長的緩解周期，可能誤導；本文緩解用了2個標準：SLEDAI和PGAMandanaNikpour:(Australia)：質疑這4個定義的價值。定義緩解是為了給SLE的治療提供一個目標，如果能達到的非常少，這個定義就不適用。9Responseto:AndreaDoria(Ita101010ThongB,OlsenNJ.Rheumatology(Oxford).2016Dec24.[epubPMID28013206]；FranklynK,etal.AnnRheumDis.2016;75(9):1615-2111低疾病活動度（LLDAS）定義SLEDAI-2K≤4，且主要器官系統無疾病活動自上次評估后無新發狼瘡疾病活動特征SELENA-SLEDAI醫生總評分≤1(0-3)關于疾病活動度關于免疫抑制類藥物123當前激素量≤7.5mg/天的潑尼松龍治療免疫抑制劑及獲批生物制劑耐受良好且劑量可維持，研究性質藥物除外45ThongB,OlsenNJ.Rheumatolog1112LLDAS患者復發率和器官損傷率低，是評價SLE轉歸的有效預測因素

12LLDAS患者復發率和器官損傷率低，是評價SLE轉歸的有12主要內容2、狼瘡腎炎的治療1、SLE治療目標3、狼瘡精準醫療的曙光主要內容2、狼瘡腎炎的治療1、SLE治療目標3、狼瘡精準醫療13狼瘡腎炎

診斷標準尿蛋白/肌酐>0.5可以替代24小時尿蛋白定量，活動性尿沉渣（>5個RBC/HPF，>5個WBC/HPF）可以替代細胞管型。最佳標準是腎組織活檢證實的免疫復合物介導的腎小球腎炎。

LN定義為臨床和實驗室表現滿足ACR標準（蛋白尿>0.5g/d或大于3+，和/或細胞管型包括紅細胞、血紅蛋白)?！皾M堂亮”免疫復合物沉積狼瘡腎炎診斷標準尿蛋白/肌酐>0.5可以替代24小時尿蛋白14狼瘡腎炎的自身抗體多種自身抗體抗DNA抗體起主導作用循環免疫復合物原位免疫復合物臨床現象部分狼瘡腎炎抗DNA抗體陰性抗DNA抗體陽性不一定有腎損害狼瘡腎炎的自身抗體多種自身抗體臨床現象15狼瘡腎炎患者血清存在抗HMC抗體靶抗原存在于HMC細胞膜上結合為抗原抗體反應Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-513抗腎小球系膜細胞抗體狼瘡腎炎患者血清存在抗HMC抗體Duetal.JCl16IgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），p<0.005LN-IV：71.95%正常對照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗體與病情活動相關IgG2最為突出FangQY,etal.NephrolDialTransplant2009;24:172–8抗補體C1q抗體IgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關FangQY,eta17Ⅰ型輕微系膜性狼瘡腎炎(MinimalmesangialLN)Ⅱ型系膜增殖性狼瘡腎炎(MesangialproliferativeLN)Ⅲ型局灶性狼瘡腎炎(Focallupusnephritis)

<50%腎小球受累

III型(A)：

活動性損害

III型(A/C)：活動性及慢性損害

III型(C)：慢性損害Ⅳ型彌漫性狼瘡腎炎(Diffuselupusnephritis)

≥50%腎小球受累彌漫節段性（IV-S）或彌漫性球性（IV-G）LN

IV(A)：

活動性損害

IV(A/C)：活動性及慢性損害

IV(C)：

慢性損害Ⅴ型膜性狼瘡腎炎(MembranousLupusNephritis)VI型硬化型(AdvancedscleroticLupusNephritis)90％以上的腎小球球性硬化

沒有殘余的活動狼瘡腎病理分型----ISN/RPS（2003年）Weeningetal.JAmSocNephrol2004;15:241-250Ⅰ型輕微系膜性狼瘡腎炎(Minimalmesangial18特殊病理類型IV-GvsIV-S血栓性微血管病(TMA)新月體形成TMA特殊病理類型IV-GvsIV-STMA19IV-GvsIV-SIV-SIV-GPvalueNumberofpatients20152Hemoglobin(mean±SD)(g/L)104.6±21.7692.76±21.810.024Urineprotein(g/24hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serumcreatinine(mean±SD)(mg/dL)1.0±0.272.07±2.050.021Creatinineclearancerate(mean±SD)(ml/min)81.29±19.7456.12±34.150.002NumberofpositiveANA(%)20(100%)100(100%)1.0Numberofanti-cardiolipinantibody(%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3(mean±SD)(g/L)0.46±0.190.38±0.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoidnecrosis

5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AIscore(mean±SD)

8.75±2.73

10.93±3.36

0.006

Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)

2.35±0.59

2.92±0.34

<0.001

Interstitialinflammation(mean±SD)

1.05±0.22

1.51±0.78

0.01

Scrdoublingat5-yearfollowup1/1929/1520.149YuF,etal.LupusInpressIV-GvsIV-SIV-SIV-GPvalueNumTMAinLNLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.6±22.495.6±21.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)<0.001PLT(x109/L)64.7±23.0161.9±72.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)<0.001SLEDAI21.4±7.117.5±5.20.087ADAMTS-13activity40.7±7.34%81%±13%（n）<0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.7±3.110.9±2.80.494CIscore4.86±2.542.71±1.760.005YuF,etal.NephrolDialTransplant2009Aug23,EpubTMAinLNLN+TTP-HUSLN-IV-GPv狼瘡腎炎病理改變活動性與慢性指標病變部位活動性指標慢性指標腎小球細胞增殖性改變腎小球硬化纖維素樣壞死纖維性新月體核碎裂陳舊性球囊粘連細胞性新月體透明栓子白金耳樣改變炎細胞浸潤蘇木素小體腎小管間質腎小管間質炎癥腎小管萎縮腎小管壞死間質纖維化水腫血管纖維素樣壞死血管硬化狼瘡腎炎病理改變活動性與慢性指標病變部位活動性指標慢性指標腎LN治療的目標（EULAR）最終目的:長期保護腎功能，預防復發，避免治療相關的損害，改善生活質量和生存率。應以完全緩解為目標，尿蛋白/肌酐＜50mg/mmol（尿蛋白<0.5g/24h)及腎功能正?；蚪咏＃–cr在正常值10%）。部分緩解定義為蛋白尿降低≥50%和腎功能正常或接近正常.治療目標最好在6個月內達到，最遲不能超過12個月。LN治療的目標（EULAR）最終目的:長期保護腎功能，預防復輔助治療充分使用HCQ當尿蛋白≥0.5g/24h或有相當的尿蛋白/肌酐比時，應用ACEI或受體阻斷劑（ARB）。控制血壓130/80mmHgLDL>100mg/dL時使用他汀類藥物CAACHCQ的使用與更高的腎響應率、較少的腎病復發和減少腎損害。輔助治療充分使用HCQCAACHCQ的使用與更高的腎響應率、24LN---激素和免疫抑制劑的指征EULAR

尿蛋白>1g/24h的II型LN，存在腎小球源性血尿時，低到中劑量的激素（強的松0.25-0.5mg/kg/d)或與AZA（1-2mg/kg/d）聯合。在電鏡下有足細胞?。ㄎ⑿〔∽儯┗蜷g質性腎炎的I型LN，可考慮單獨的糖皮質激素或與免疫抑制劑聯合。ACRI型和II型：一般不需免疫抑制治療。III型和IV型：激素和免疫抑制劑積極治療。V型合并III/IV型：治療方案同III型或IV型。單獨的V型：處理稍有不同。VI型：替代療法。LN---激素和免疫抑制劑的指征EULARACR25III/IV型LN誘導治療嗎替麥考酚酯聯合靜脈激素沖擊3天，然后強的松0.5-1mg/kg/d，幾周后逐漸減少至最小有效維持量環磷酰胺聯合靜脈激素沖擊3天，然后強的松0.5-1mg/kg/d，幾周后逐漸減少至最小有效維持量或6個月6個月低劑量500mgIV/每2周X6（歐洲白人）高劑量500-1000mg/m2體表面積靜滴/每月X6或非亞洲人日目標劑量是3g，亞洲人2g。大部分病人應該用CYC或MMF初始誘導治療6個月，除非3個月時有明確惡化的證據III/IV型LN誘導治療嗎替麥考酚酯環磷酰胺或6個月6個月26

對誘導治療有/無響應患者的維持緩解推薦

改善未改善改善未改善MMF6個月環磷酰胺6個月MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d+/-每天低劑量激素環磷酰胺（低或高）聯合激素沖擊然后每天激素MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d+/-每天低劑量激素MMF2-3g/d6個月聯合激素沖擊然后每天激素改善未改善利妥昔或鈣調磷酸酶抑制劑聯合激素改善ACCCC

對誘導治療有/無響應患者的維持緩解推薦

改善未改善改善未改27V型無增殖病變且伴腎性蛋白尿

(≥3g/24h)MMF2-3g/d6個月，聯合激素0.5mg/kg/d6個月改善未改善MMF1-2g或AZA2mg/kg/d環磷酰胺500-1000mg/m2/月X6聯合激素沖擊，然后強的松0.5-1.0mg/kg/dAV型無增殖病變且伴腎性蛋白尿(≥3g/24h)MMF2-28亞洲狼瘡腎炎治療研究的系統回顧65RCTThirteen2-arm,two3-arm,andtwo4-armtrials(1388patients).亞洲狼瘡腎炎治療研究的系統回顧65RCT29LN：亞洲人vs歐洲發生率高病情重基因：FcγRIIIA基因多態性；

IntegrinalphaM(ITGAM)的SNP位點；

TNFSF4rs2205960(T)andrs10489265(G)；MTMR3（自噬相關）SNP位點LN：亞洲人vs歐洲發生率高30免疫抑制劑優勢誘導緩解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m2/mX6m有效CTX（歐洲）0.5,Q2Wx6MCTX暴露量少亞洲使用不廣泛CTX(口服）2-2.5mg/kg/dX6M有效，方便長期使用毒性與靜脈用相似MMF1.5-2.0g/dX6M或以上有效，耐受可價格高，致畸維持階段AZA2-2.5mg/kg/d有效，便宜，耐受好，懷孕可用預防復發較MMF差MMF1.5-2g/d有效，預防復發較AZA優致畸，價格高亞洲常用的LN治療方案免疫抑制劑優勢誘導緩解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m31LN：替代免疫抑制治療—亞洲用藥免疫抑制劑優勢TAC兩聯或三聯用藥時對III/IV/VLN有效對其他治療效果不佳時有效（降低蛋白尿）長期安全性數據較好價格高需要監測血藥濃度其他副作用LEF探索性研究：對中國III/IV/VLN與CTX療效相當肝毒性和骨髓毒性Mizorbine日本應用三聯治療有效可能的骨髓毒性增殖信號抑制劑：mTOR中國的pilot研究證明有效口腔潰瘍、血脂異常、骨髓抑制Mizoribineisanimidazolenucleosidethatinhibitsinosinemonophosphatesynthetaseandguanosinemonophosphatesynthetase.LN：替代免疫抑制治療—亞洲用藥免疫抑制劑優勢TAC兩聯或三32

歐洲小劑量500mg/2WX6次，（B級）

環磷酰胺NIH大劑量500-1000mg/m2/月X6（A級）低劑量和高劑量方案療效相當，低劑量嚴重感染少。每日口服CYC與高劑量靜脈相比療效和安全性相當。隨訪10年顯示，低和高劑量有相似的復發率、終末腎發生率。用于LN的誘導緩解治療歐洲環磷酰胺NIH低劑量和高劑量33經典治療方案及其限制激素聯合環磷酰胺仍為基本治療方案Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX：0.6-0.8/mx6超過15％的病人對環磷酰胺治療不敏感環磷酰胺的毒副作用經典治療方案及其限制激素聯合環磷酰胺仍為基本治療方案34霉酚酸酯干擾ＤＮＡ合成，抑制淋巴細胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成霉酚酸IMPDHPRPP合成酶GuanineHGPRT酶經典合成途徑補救合成途徑淋巴細胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成IMPDHPRPP合成酶其他體細胞霉酚酸酯干擾ＤＮＡ合成，抑制淋巴細胞增殖ribose35MMF在LN誘導緩解中的作用方法：系統回顧與薈萃分析（4項RCT研究）268例病人（MMF治療133例，CTX治療135例）兩組病人的基線資料匹配主要研究指標：誘導緩解失敗率MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75MMF在LN誘導緩解中的作用方法：系統回顧與薈萃分析（4項R36LN誘導緩解失敗的相對危險性（MMF與CTX相比）ForestplotP=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75MMF在誘導LN緩解方面較CTX更有效LN誘導緩解失敗的相對危險性ForestplotP=037LN病人發生死亡或ESRD的相對危險性（MMF與CTX比較）ForestplotP=0.10在研究期限內，MMF與CTX相當MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75LN病人發生死亡或ESRD的相對危險性Forestplot38biopsy-provenproliferativelupusnephritis(classesIII,IV,V+III,andV+IV).Randomizedcontrolledtrials.HendersonLK,Australia,AmJKidneyDis.2012Nov22.biopsy-provenproliferativelu39系統性紅斑狼瘡診治進展江蘇課件40CYCVsMMFMMF與CTX誘導LN緩解的療效一樣，但對性腺的安全性更好；MMF較AZA維持治療、預防復發的療效更好，兩者副作用相似。CYC41鈣調蛋白抑制劑他克莫司（FK506)環孢霉素鈣調蛋白抑制劑他克莫司（FK506)42作用機制Calcineurin:鈣調神經素酶Cyclophylin:親環素作用機制Calcineurin:鈣調神經素酶43共26例CYC治療6月以上(總量>8g)，無效。他克莫司起始量2mg/d(<60kg)或3mg/d(≥60kg),觀察6月.Low-dosetacrolimusintreatinglupusnephritisrefractorytocyclophosphamide:aprospectivecohortstudy.小劑量FK506治療CTX無效的LN：前瞻性隊列研究FeiY,WuQ,ZhangW,etal.ClinExpRheumatol.2012Aug共26例Low-dosetacrolimusintre44proteinuriaserumalbuminlevel治療后尿蛋白和血清白蛋白的變化SLEDAIproteinuriaserumalbuminlevel45FK506治療后反應率FK506治療后反應率46來氟米特治療狼瘡和狼瘡性腎炎的機理TheNetherlandJournalofMedicine2003;61:233-8從多環節抑制自身免疫反應抑制樹突狀細胞功能抑制嘧啶從頭合成，減少T、B細胞生成減少B細胞合成和分泌自身抗體減少抗原抗體復合物在腎臟內沉積、抑制炎癥因子和局部炎癥來氟米特治療狼瘡和狼瘡性腎炎的機理TheNetherlan47艾拉莫德抑制人B細胞產生的IgG和IgMTanakaK,YamamotoT,AikawaY,etal.Inhibitoryeffectsofananti-rheumaticagentT-614onimmunoglobulinproductionbyculturedBcellsandrheumatoidsynovialtissuesengraftedintoSCIDmice.Rheumatology(Oxford)2003;42:1365-71艾拉莫德抑制人B細胞產生的IgG和IgMTanakaK,48QingranYan,etal.PLoSOne2014,9(10):e108273.艾拉莫德可有效預防狼瘡小鼠的免疫性腎炎QingranYan,etal.PLoSOne20149艾拉莫德可調節B細胞終末分化艾拉莫德可調節B細胞終末分化50艾拉莫德可改善狼瘡鼠腎炎、降低自身抗體水平DE艾拉莫德可改善狼瘡鼠腎炎、降低自身抗體水平DE51艾拉莫德顯著改善MRL/lpr小鼠血清標志物水平艾拉莫德顯著降低anti-dsDNA抗體和免疫球蛋白水平艾拉莫德顯著升高補體水平QingranYan,etal.PLoSOne2014,9(10):e108273.艾拉莫德顯著改善MRL/lpr小鼠血清標志物水平艾拉莫德顯著52SLE的生物靶向治療作用于B細胞抑制T-B相互作用抑制炎性細胞因子直接間接阻斷CD28-B7輔刺激信號：CTLA4-IgG阻斷CD40-CD40L輔刺激信號：CD40L單抗抗IL-6抗INFa抗IFNa抗CD20

抗CD22

阻斷BAFFBLys單抗TACI-Ig融合蛋白SLE的生物靶向治療作用于B細胞抑制T-B相互作用抑制炎性細53Anti-CD20therapy頑固性狼瘡腎炎：RheumatolInt.2011Jan22.非腎炎性狼瘡：Lupus.2011;20(7):709-16.頑固性血小板減少：Rheumatology(Oxford).2011May13嚴重狼瘡肌病：ClinRheumatol.2011;30(7):981-6.大皰性狼瘡：JClinRheumatol.2011Apr;17(3):142-4.狼瘡肺泡出血：Lupus.2011;20(6):656-9.兒童狼瘡心肌炎：RheumatolInt.2011Apr6.Anti-CD20therapy頑固性狼瘡腎炎：Rheum54

B細胞活化因子(BAFF)抑制劑---貝利單抗促進B細胞成熟、維持B細胞存活和誘導自身免疫反應。BAFF產生過多導致免疫耐受異常，自身反應性B細胞避免被清除，發生SLE等自身免疫病。2011年3月10日，FDA批準用于治療SLE。是第一個被正式批準治療SLE的生物制劑

B細胞活化因子(BAFF)抑制劑---貝利單抗促進B細胞成55SRIresponserate復發率嚴重復發率BILAG復發率激素的劑量醫師整體評價復發補體變化抗ds-DNA激素減量50%的比例SRIresponserate復發率嚴重復發率BILAG56Efficacyandsafetyofsubcutaneousbelimumabinsystemiclupuserythematosus:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,52-weekstudy.ObjectiveToassesstheefficacyandsafetyofsubcutaneous(SC)belimumabinpatientswithsystemiclupuserythematosus(SLE).ConclusionInpatientswithmoderate-to-severeSLE,weeklybelimumab200mgSCplusSoCsignificantlyimprovedSRI4response,decreasedsevereflarecomparedwithplacebo,andhadasafetyprofilesimilartoplaceboplusSoC.ArthritisRheumatol.2017Jan24.Efficacyandsafetyofsubcuta57系統性紅斑狼瘡診治進展江蘇課件58主要內容2、狼瘡腎炎的治療1、SLE治療目標3、狼瘡精準醫療的曙光主要內容2、狼瘡腎炎的治療1、SLE治療目標3、狼瘡精準醫療59Rheumatology(Oxford).2003（IF4.055）基因表達譜和臨床表型譜存在關聯基因表達譜分析發現一組受干擾素調節的基因在狼瘡中表達異常升高基因表達譜揭示狼瘡病人干擾素通路異?；罨芨蓴_素調節的基因：IFIT1、Ly6e、OAS1、OAS2、IFIT4等Rheumatology(Oxford).2003（I60Lupus.2008（IF2.248）干擾素通路異常活化是狼瘡主要的分子表型i=Ly6E、OAS1、MX1三個基因中的一個基因GeneiSLE=SLE患者的基因表達水平Geneictr=正常對照組的基因表達水平篩選鑒定了代表性的干擾素誘導表達基因用于疾病分子分型建立了評估干擾素通路活化程度的計算方法干擾素積分指導疾病分子分型Lupus.2008（IF2.248）干擾素通路異?；罨?1干擾素誘導的趨化因子可作為狼瘡臟器受累及療效評估的新型生物標志物ArthritisResearch&Therapy.2008（IF4.04）趨化因子積分明顯升高趨化因子積分與疾病活動性相關趨化因子積分與臟器受累相關趨化因子積分與藥物療效相關干擾素誘導的趨化因子可作為狼瘡臟器受累及療效評估的新型生物標62與美國著名制藥公司MedImmune簽訂合作協議，應用干擾素通路相關生物標志物指導狼瘡新藥臨床試驗（病人分群、療效評估）。與美國著名制藥公司MedImmune簽訂合作協議，應用干擾素63Anti-IFNtreatment:effectiveinIFNhighpatientsAnti-IFNαAnti-IFNαreceptor√√×AnnRheumDis2016,A&R2017Anti-IFNtreatment:effective64謝謝大家！謝謝大家！65狼瘡腎炎患者血清存在抗HMC抗體靶抗原存在于HMC細胞膜上結合為抗原抗體反應Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-513抗腎小球系膜細胞抗體狼瘡腎炎患者血清存在抗HMC抗體Duetal.JCl66狼瘡腎炎病理改變活動性與慢性指標病變部位活動性指標慢性指標腎小球細胞增殖性改變腎小球硬化纖維素樣壞死纖維性新月體核碎裂陳舊性球囊粘連細胞性新月體透明栓子白金耳樣改變炎細胞浸潤蘇木素小體腎小管間質腎小管間質炎癥腎小管萎縮腎小管壞死間質纖維化水腫血管纖維素樣壞死血管硬化狼瘡腎炎病理改變活動性與慢性指標病變部位活動性指標慢性指標腎LN治療的目標（EULAR）最終目的:長期保護腎功能，預防復發，避免治療相關的損害，改善生活質量和生存率。應以完全緩解為目標，尿蛋白/肌酐＜50mg/mmol（尿蛋白<0.5g/24h)及腎功能正?；蚪咏＃–cr在正常值10%）。部分緩解定義為蛋白尿降低≥50%和腎功能正?；蚪咏?治療目標最好在6個月內達到，最遲不能超過12個月。LN治療的目標（EULAR）最終目的:長期保護腎功能，預防復LN---激素和免疫抑制劑的指征EULAR

尿蛋白>1g/24h的II型LN，存在腎小球源性血尿時，低到中劑量的激素（強的松0.25-0.5mg/kg/d)或與AZA（1-2mg/kg/d）聯合。在電鏡下有足細胞?。ㄎ⑿〔∽儯┗蜷g質性腎炎的I型LN，可考慮單獨的糖皮質激素或與免疫抑制劑聯合。ACRI型和II型：一般不需免疫抑制治療。III型和IV型：激素和免疫抑制劑積極治療。V型合并III/IV型：治療方案同III型或IV型。單獨的V型：處理稍有不同。VI型：替代療法。LN---激素和免疫抑制劑的指征EULARACR69免疫抑制劑優勢誘導緩解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m2/mX6m有效CTX（歐洲）0.5,Q2Wx6MCTX暴露量少亞洲使用不廣泛CTX(口服）2-2.5mg/kg/dX6M有效，方便長期使用毒性與靜脈用相似MMF1.5-2.0g/dX6M或以上有效，耐受可價格高，致畸維持階段AZA2-2.5mg/kg/d有效，便宜，耐受好，懷孕可用預防復發較MMF差MMF1.5-2g/d有效，預防復發較AZA優致畸，價格高亞洲常用的LN治療方案免疫抑制劑優勢誘導緩解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m70proteinuriaserumalbuminlevel治療后尿蛋白和血清白蛋白的變化SLEDAIproteinuriaserumalbuminlevel71來氟米特治療狼瘡和狼瘡性腎炎的機理TheNetherlandJournalofMedicine2003;61:233-8從多環節抑制自身免疫反應抑制樹突狀細胞功能抑制嘧啶從頭合成，減少T、B細胞生成減少B細胞合成和分泌自身抗體減少抗原抗體復合物在腎臟內沉積、抑制炎癥因子和局部炎癥來氟米特治療狼瘡和狼瘡性腎炎的機理TheNetherlan72

B細胞活化因子(BAFF)抑制劑---貝利單抗促進B細胞成熟、維持B細胞存活和誘導自身免疫反應。BAFF產生過多導致免疫耐受異常，自身反應性B細胞避免被清除，發生SLE等自身免疫病。2011年3月10日，FDA批準用于治療SLE。是第一個被正式批準治療SLE的生物制劑

B細胞活化因子(BAFF)抑制劑---貝利單抗促進B細胞成73系統性紅斑狼瘡的診治進展系統性紅斑狼瘡的診治進展74主要內容2、狼瘡腎炎的治療1、SLE治療目標3、狼瘡精準醫療的曙光主要內容2、狼瘡腎炎的治療1、SLE治療目標3、狼瘡精準醫療75SLE的達標治療策略ThongB,OlsenNJ.Rheumatology(Oxford).2016Dec24.[epubPMID28013206]；AnnRheumDis.2016;75(9):1615-21；AnnRheumDis,2014,73(6):958-967SLE的治療目標應當設定為臨床癥狀的緩解；當緩解不能實現時，應將目標設定為盡可能低的疾病活動度。2014年6月，SLE的TreattoTarget理念應運而生，發表于AnnRheumDisSLE的達標治療策略ThongB,OlsenNJ.7677國際工作組----“定義SLE緩解”框架AnnRheumDis.2017Mar;76(3):554-5614國際工作組----“定義SLE緩解”框架AnnRheum77定義SLE緩解的重要原則1.應該包括癥狀、體征、實驗室檢查等特征持續狀態：

血清學檢查應該包括在內；2.應使用公認的活動指數

–包括：臨床SLEDAI=0;BILAG2004DorEonly;臨床ECLAM=0–醫生總體評價應該作為補充(eg,<0.5ona0–3scale)3.應該區分無治療緩解和治療緩解–無治療緩解指患者除了抗瘧藥外無其他治療。

–治療緩解指患者維持抗瘧藥，穩定的低劑量糖皮質激素(eg,pred≤5mg/d),維持免疫抑制劑和/或穩定的維持量生物制劑。vanVollenhovenR,etal.AnnRheumDis2016;0:1–8.doi:10.1136/annrheumdis-2016-定義SLE緩解的重要原則1.應該包括癥狀、體征、實驗室檢查791987-2014年入組的2307例SLE61987-2014年入組的2307例SLE79WilhelmTR,etal.AnnRheumDis2016;0:1–7.doi:10.1136SLE緩解定義無治療指可以使用抗瘧藥物WilhelmTR,etal.AnnRheumD80WilhelmTR,etal.AnnRheumDis2016;0:1–7.doi:10.1136/annrheumdis-2016-20948981達持續緩解的患者比例WilhelmTR,etal.AnnRheumD81Responseto:AndreaDoria(Italy)：RemissioninSLE:thedurationdependsonmultiplefactors,includingthedefinition.只評估每個患者第一次緩解的周期，而非最長的緩解周期，可能誤導；本文緩解用了2個標準：SLEDAI和PGAMandanaNikpour:(Australia)：質疑這4個定義的價值。定義緩解是為了給SLE的治療提供一個目標，如果能達到的非常少，這個定義就不適用。82Responseto:AndreaDoria(Ita831083ThongB,OlsenNJ.Rheumatology(Oxford).2016Dec24.[epubPMID28013206]；FranklynK,etal.AnnRheumDis.2016;75(9):1615-2184低疾病活動度（LLDAS）定義SLEDAI-2K≤4，且主要器官系統無疾病活動自上次評估后無新發狼瘡疾病活動特征SELENA-SLEDAI醫生總評分≤1(0-3)關于疾病活動度關于免疫抑制類藥物123當前激素量≤7.5mg/天的潑尼松龍治療免疫抑制劑及獲批生物制劑耐受良好且劑量可維持，研究性質藥物除外45ThongB,OlsenNJ.Rheumatolog8485LLDAS患者復發率和器官損傷率低，是評價SLE轉歸的有效預測因素

12LLDAS患者復發率和器官損傷率低，是評價SLE轉歸的有85主要內容2、狼瘡腎炎的治療1、SLE治療目標3、狼瘡精準醫療的曙光主要內容2、狼瘡腎炎的治療1、SLE治療目標3、狼瘡精準醫療86狼瘡腎炎

診斷標準尿蛋白/肌酐>0.5可以替代24小時尿蛋白定量，活動性尿沉渣（>5個RBC/HPF，>5個WBC/HPF）可以替代細胞管型。最佳標準是腎組織活檢證實的免疫復合物介導的腎小球腎炎。

LN定義為臨床和實驗室表現滿足ACR標準（蛋白尿>0.5g/d或大于3+，和/或細胞管型包括紅細胞、血紅蛋白)。“滿堂亮”免疫復合物沉積狼瘡腎炎診斷標準尿蛋白/肌酐>0.5可以替代24小時尿蛋白87狼瘡腎炎的自身抗體多種自身抗體抗DNA抗體起主導作用循環免疫復合物原位免疫復合物臨床現象部分狼瘡腎炎抗DNA抗體陰性抗DNA抗體陽性不一定有腎損害狼瘡腎炎的自身抗體多種自身抗體臨床現象88狼瘡腎炎患者血清存在抗HMC抗體靶抗原存在于HMC細胞膜上結合為抗原抗體反應Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-513抗腎小球系膜細胞抗體狼瘡腎炎患者血清存在抗HMC抗體Duetal.JCl89IgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），p<0.005LN-IV：71.95%正常對照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗體與病情活動相關IgG2最為突出FangQY,etal.NephrolDialTransplant2009;24:172–8抗補體C1q抗體IgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關FangQY,eta90Ⅰ型輕微系膜性狼瘡腎炎(MinimalmesangialLN)Ⅱ型系膜增殖性狼瘡腎炎(MesangialproliferativeLN)Ⅲ型局灶性狼瘡腎炎(Focallupusnephritis)

<50%腎小球受累

III型(A)：

活動性損害

III型(A/C)：活動性及慢性損害

III型(C)：慢性損害Ⅳ型彌漫性狼瘡腎炎(Diffuselupusnephritis)

≥50%腎小球受累彌漫節段性（IV-S）或彌漫性球性（IV-G）LN

IV(A)：

活動性損害

IV(A/C)：活動性及慢性損害

IV(C)：

慢性損害Ⅴ型膜性狼瘡腎炎(MembranousLupusNephritis)VI型硬化型(AdvancedscleroticLupusNephritis)90％以上的腎小球球性硬化

沒有殘余的活動狼瘡腎病理分型----ISN/RPS（2003年）Weeningetal.JAmSocNephrol2004;15:241-250Ⅰ型輕微系膜性狼瘡腎炎(Minimalmesangial91特殊病理類型IV-GvsIV-S血栓性微血管病(TMA)新月體形成TMA特殊病理類型IV-GvsIV-STMA92IV-GvsIV-SIV-SIV-GPvalueNumberofpatients20152Hemoglobin(mean±SD)(g/L)104.6±21.7692.76±21.810.024Urineprotein(g/24hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serumcreatinine(mean±SD)(mg/dL)1.0±0.272.07±2.050.021Creatinineclearancerate(mean±SD)(ml/min)81.29±19.7456.12±34.150.002NumberofpositiveANA(%)20(100%)100(100%)1.0Numberofanti-cardiolipinantibody(%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3(mean±SD)(g/L)0.46±0.190.38±0.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoidnecrosis

5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AIscore(mean±SD)

8.75±2.73

10.93±3.36

0.006

Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)

2.35±0.59

2.92±0.34

<0.001

Interstitialinflammation(mean±SD)

1.05±0.22

1.51±0.78

0.01

Scrdoublingat5-yearfollowup1/1929/1520.149YuF,etal.LupusInpressIV-GvsIV-SIV-SIV-GPvalueNumTMAinLNLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.6±22.495.6±21.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)<0.001PLT(x109/L)64.7±23.0161.9±72.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)<0.001SLEDAI21.4±7.117.5±5.20.087ADAMTS-13activity40.7±7.34%81%±13%（n）<0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.7±3.110.9±2.80.494CIscore4.86±2.542.71±1.760.005YuF,etal.NephrolDialTransplant2009Aug23,EpubTMAinLNLN+TTP-HUSLN-IV-GPv狼瘡腎炎病理改變活動性與慢性指標病變部位活動性指標慢性指標腎小球細胞增殖性改變腎小球硬化纖維素樣壞死纖維性新月體核碎裂陳舊性球囊粘連細胞性新月體透明栓子白金耳樣改變炎細胞浸潤蘇木素小體腎小管間質腎小管間質炎癥腎小管萎縮腎小管壞死間質纖維化水腫血管纖維素樣壞死血管硬化狼瘡腎炎病理改變活動性與慢性指標病變部位活動性指標慢性指標腎LN治療的目標（EULAR）最終目的:長期保護腎功能，預防復發，避免治療相關的損害，改善生活質量和生存率。應以完全緩解為目標，尿蛋白/肌酐＜50mg/mmol（尿蛋白<0.5g/24h)及腎功能正?；蚪咏＃–cr在正常值10%）。部分緩解定義為蛋白尿降低≥50%和腎功能正?；蚪咏?治療目標最好在6個月內達到，最遲不能超過12個月。LN治療的目標（EULAR）最終目的:長期保護腎功能，預防復輔助治療充分使用HCQ當尿蛋白≥0.5g/24h或有相當的尿蛋白/肌酐比時，應用ACEI或受體阻斷劑（ARB）?？刂蒲獕?30/80mmHgLDL>100mg/dL時使用他汀類藥物CAACHCQ的使用與更高的腎響應率、較少的腎病復發和減少腎損害。輔助治療充分使用HCQCAACHCQ的使用與更高的腎響應率、97LN---激素和免疫抑制劑的指征EULAR

尿蛋白>1g/24h的II型LN，存在腎小球源性血尿時，低到中劑量的激素（強的松0.25-0.5mg/kg/d)或與AZA（1-2mg/kg/d）聯合。在電鏡下有足細胞?。ㄎ⑿〔∽儯┗蜷g質性腎炎的I型LN，可考慮單獨的糖皮質激素或與免疫抑制劑聯合。ACRI型和II型：一般不需免疫抑制治療。III型和IV型：激素和免疫抑制劑積極治療。V型合并III/IV型：治療方案同III型或IV型。單獨的V型：處理稍有不同。VI型：替代療法。LN---激素和免疫抑制劑的指征EULARACR98III/IV型LN誘導治療嗎替麥考酚酯聯合靜脈激素沖擊3天，然后強的松0.5-1mg/kg/d，幾周后逐漸減少至最小有效維持量環磷酰胺聯合靜脈激素沖擊3天，然后強的松0.5-1mg/kg/d，幾周后逐漸減少至最小有效維持量或6個月6個月低劑量500mgIV/每2周X6（歐洲白人）高劑量500-1000mg/m2體表面積靜滴/每月X6或非亞洲人日目標劑量是3g，亞洲人2g。大部分病人應該用CYC或MMF初始誘導治療6個月，除非3個月時有明確惡化的證據III/IV型LN誘導治療嗎替麥考酚酯環磷酰胺或6個月6個月99

對誘導治療有/無響應患者的維持緩解推薦

改善未改善改善未改善MMF6個月環磷酰胺6個月MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d+/-每天低劑量激素環磷酰胺（低或高）聯合激素沖擊然后每天激素MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d+/-每天低劑量激素MMF2-3g/d6個月聯合激素沖擊然后每天激素改善未改善利妥昔或鈣調磷酸酶抑制劑聯合激素改善ACCCC

對誘導治療有/無響應患者的維持緩解推薦

改善未改善改善未改100V型無增殖病變且伴腎性蛋白尿

(≥3g/24h)MMF2-3g/d6個月，聯合激素0.5mg/kg/d6個月改善未改善MMF1-2g或AZA2mg/kg/d環磷酰胺500-1000mg/m2/月X6聯合激素沖擊，然后強的松0.5-1.0mg/kg/dAV型無增殖病變且伴腎性蛋白尿(≥3g/24h)MMF2-101亞洲狼瘡腎炎治療研究的系統回顧65RCTThirteen2-arm,two3-arm,andtwo4-armtrials(1388patients).亞洲狼瘡腎炎治療研究的系統回顧65RCT102LN：亞洲人vs歐洲發生率高病情重基因：FcγRIIIA基因多態性；

IntegrinalphaM(ITGAM)的SNP位點；

TNFSF4rs2205960(T)andrs10489265(G)；MTMR3（自噬相關）SNP位點LN：亞洲人vs歐洲發生率高103免疫抑制劑優勢誘導緩解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m2/mX6m有效CTX（歐洲）0.5,Q2Wx6MCTX暴露量少亞洲使用不廣泛CTX(口服）2-2.5mg/kg/dX6M有效，方便長期使用毒性與靜脈用相似MMF1.5-2.0g/dX6M或以上有效，耐受可價格高，致畸維持階段AZA2-2.5mg/kg/d有效，便宜，耐受好，懷孕可用預防復發較MMF差MMF1.5-2g/d有效，預防復發較AZA優致畸，價格高亞洲常用的LN治療方案免疫抑制劑優勢誘導緩解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m104LN：替代免疫抑制治療—亞洲用藥免疫抑制劑優勢TAC兩聯或三聯用藥時對III/IV/VLN有效對其他治療效果不佳時有效（降低蛋白尿）長期安全性數據較好價格高需要監測血藥濃度其他副作用LEF探索性研究：對中國III/IV/VLN與CTX療效相當肝毒性和骨髓毒性Mizorbine日本應用三聯治療有效可能的骨髓毒性增殖信號抑制劑：mTOR中國的pilot研究證明有效口腔潰瘍、血脂異常、骨髓抑制Mizoribineisanimidazolenucleosidethatinhibitsinosinemonophosphatesynthetaseandguanosinemonophosphatesynthetase.LN：替代免疫抑制治療—亞洲用藥免疫抑制劑優勢TAC兩聯或三105

歐洲小劑量500mg/2WX6次，（B級）

環磷酰胺NIH大劑量500-1000mg/m2/月X6（A級）低劑量和高劑量方案療效相當，低劑量嚴重感染少。每日口服CYC與高劑量靜脈相比療效和安全性相當。隨訪10年顯示，低和高劑量有相似的復發率、終末腎發生率。用于LN的誘導緩解治療歐洲環磷酰胺NIH低劑量和高劑量106經典治療方案及其限制激素聯合環磷酰胺仍為基本治療方案Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX：0.6-0.8/mx6超過15％的病人對環磷酰胺治療不敏感環磷酰胺的毒副作用經典治療方案及其限制激素聯合環磷酰胺仍為基本治療方案107霉酚酸酯干擾ＤＮＡ合成，抑制淋巴細胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成霉酚酸IMPDHPRPP合成酶GuanineHGPRT酶經典合成途徑補救合成途徑淋巴細胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成IMPDHPRPP合成酶其他體細胞霉酚酸酯干擾ＤＮＡ合成，抑制淋巴細胞增殖ribose108MMF在LN誘導緩解中的作用方法：系統回顧與薈萃分析（4項RCT研究）268例病人（MMF治療133例，CTX治療135例）兩組病人的基線資料匹配主要研究指標：誘導緩解失敗率MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75MMF在LN誘導緩解中的作用方法：系統回顧與薈萃分析（4項R109LN誘導緩解失敗的相對危險性（MMF與CTX相比）ForestplotP=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75MMF在誘導LN緩解方面較CTX更有效LN誘導緩解失敗的相對危險性ForestplotP=0110LN病人發生死亡或ESRD的相對危險性（MMF與CTX比較）ForestplotP=0.10在研究期限內，MMF與CTX相當MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75LN病人發生死亡或ESRD的相對危險性Forestplot111biopsy-provenproliferativelupusnephritis(classesIII,IV,V+III,andV+IV).Randomizedcontrolledtrials.HendersonLK,Australia,AmJKidneyDis.2012Nov22.biopsy-provenproliferativelu112系統性紅斑狼瘡診治進展江蘇課件113CYCVsMMFMMF與CTX誘導LN緩解的療效一樣，但對性腺的安全性更好；MMF較AZA維持治療、預防復發的療效更好，兩者副作用相似。CYC114鈣調蛋白抑制劑他克莫司（FK506)環孢霉素鈣調蛋白抑制劑他克莫司（FK506)115作用機制Calcineurin:鈣調神經素酶Cyclophylin:親環素作用機制Calcineurin:鈣調神經素酶116共26例CYC治療6月以上(總量>8g)，無效。他克莫司起始量2mg/d(<60kg)或3mg/d(≥60kg),觀察6月.Low-dosetacrolimusintreatinglupusnephritisrefractorytocyclophosphamide:aprospectivecohortstudy.小劑量FK506治療CTX無效的LN：前瞻性隊列研究FeiY,WuQ,ZhangW,etal.ClinExpRheumatol.2012Aug共26例Low-dosetacrolimusintre117proteinuriaserumalbuminlevel治療后尿蛋白和血清白蛋白的變化SLEDAIproteinuriaserumalbuminlevel118FK506治療后反應率FK506治療后反應率119來氟米特治療狼瘡和狼瘡性腎炎的機理TheNetherlandJournalofMedicine2003;61:233-8從多環節抑制自身免疫反應抑制樹突狀細胞功能抑制嘧啶從頭合成，減少T、B細胞生成減少B細胞合成和分泌自身抗體減少抗原抗體復合物在腎臟內沉積、抑制炎癥因子和局部炎癥來氟米特治療狼瘡和狼瘡性腎炎的機理TheNetherlan120艾拉莫德抑制人B細胞產生的IgG和IgMTanakaK,YamamotoT,AikawaY,etal.Inhibitoryeffectsofananti-rheumaticagentT-614onimmunoglobulinproductionbyculturedBcellsandrheumatoidsynovialtissuesengraftedintoSCIDmice.Rheumatology(Oxford)2003;42:1365-71艾拉莫德抑制人B細胞產生的IgG和IgMTanakaK,121QingranYan,etal.PLoSOne2014,9(10):e108273.艾拉莫德可有效預防狼瘡小鼠的免疫性腎炎QingranYan,etal.PLoSOne201122艾拉莫德可調節B細胞終末分化艾拉莫德可調節B細胞終末分化123艾拉莫德可改善狼瘡鼠腎炎、降低自身抗體水平DE艾拉莫德可改善狼瘡鼠腎炎、降低自身抗體水平DE124艾拉莫德顯著改善MRL/lpr小鼠血清標志物水平艾拉莫德顯著降低anti-dsDNA抗體和免疫球蛋白水平艾拉莫德顯著升高補體水平QingranYan,etal.PLoSOne2014,9(10):e108273.艾拉莫德顯著改善MRL/lpr小鼠血清標志物水平艾拉莫德顯著125SLE的生物靶向治療作用于B細胞抑制T-B相互作用抑制炎性細胞因子直接間接阻斷CD28-B7輔刺激信號：CTLA4-IgG阻斷CD40-CD40L輔刺激信號：CD40L單抗抗IL-6抗INFa抗IFNa抗CD20

抗CD22

阻斷BAFFBLys單抗TACI-Ig融合蛋白SLE的生物靶向治療作用于B細胞抑制T-B相互作用抑制炎性細126Anti-CD20therapy頑固性狼瘡腎炎：RheumatolInt.2011Jan22.非腎炎性狼瘡：Lupus.2011;20(7):709-16.頑固性血小板減少：Rheumatology(Oxford).2011May13嚴重狼瘡肌?。篊linRheumatol.2011;30(7):981-6.大皰性狼瘡：JClinRheumatol.2011Apr;17(3):142-4.狼瘡肺泡出血：Lupus.2011;20(6):656-9.兒童狼瘡心肌炎：RheumatolInt.2011Apr6.Anti-CD20therapy頑固性狼瘡腎炎：Rheum127

B細胞活化因子(BAFF)抑制劑---貝利單抗促進B細胞成熟、維持B細胞存活和誘導自身免疫反應。BAFF產生過多導致免疫耐受異常，自身反應性B細胞避免被清除，發生SLE等自身免疫病。2011年3月10日，FDA批準用于治療SLE。是第一個被正式批準治療SLE的生物制劑

B細胞活化因子(BAFF)抑制劑---貝利單抗促進B細胞成128SRIresponserate復發率嚴重復發率BILAG復發率激素的劑量醫師整體評價復發補體變化抗ds-DNA激素減量50%的比例SRIresponserate復發率嚴重復發率BILAG129Efficacyandsafetyofsubcutaneousbelimumabinsystemiclupuserythematosus:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,52-weekstudy.ObjectiveToassesstheefficacyandsafetyofsubcutaneous(SC)belimumabinpatientswithsystemiclupuserythematosus(SLE).Concl