第十四章腎功能不全臨床用藥目錄第一節(jié) 腎功能不全的病理生理特點(diǎn)及分期一、腎功能不全的病理生理特點(diǎn)二、腎功能不全分期第二節(jié) 腎功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的影響一、腎功能不全的藥動(dòng)學(xué)影響二、腎功能不全的藥效學(xué)影響第三節(jié)腎功能不全患者的合理用藥一、腎功能不全患者的用藥注意事項(xiàng)二、腎功能不全患者的用藥調(diào)整方案第四節(jié)透析患者的合理用藥（新增內(nèi)容）學(xué)習(xí)目標(biāo)

1.掌握腎功能不全的臨床用藥注意事項(xiàng)及用藥方案調(diào)整。2.熟悉腎功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)的影響。3.了解腎功能不全時(shí)病理生理特點(diǎn)及透析患者的合理用藥。第一節(jié)腎功能不全的病理生理特點(diǎn)及分期一、腎功能不全的病理生理特點(diǎn)n:指各種病因引起腎小球?yàn)V過率（glomerularfiltrationrate，GFR）下降，腎臟排泄功能障礙，出現(xiàn)多種代謝產(chǎn)物、藥物和毒物在體內(nèi)蓄積，引起水、電解質(zhì)和酸堿平衡等內(nèi)環(huán)境紊亂以及腎臟內(nèi)分泌功能障礙，最終導(dǎo)致機(jī)體多器官功能失調(diào)的一種臨床綜合征。第一節(jié)腎功能不全的病理生理特點(diǎn)及分期一、腎功能不全的病理生理特點(diǎn)特點(diǎn)：1.腎小球?yàn)V過功能障礙腎小球?yàn)V過功能以GFR來衡量。2.腎小管功能障礙各段腎小管功能不同，所以功能障礙時(shí)表現(xiàn)各異。3.腎臟內(nèi)分泌功能障礙

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）

促紅細(xì)胞生成素分泌障礙

1,25-二羥維生素D3第一節(jié)腎功能不全的病理生理特點(diǎn)及分期二、腎功能不全分期GFR的指標(biāo):生肌酐清除率（Ccr）;Ccr=尿中肌酐濃度×每分鐘尿量/血漿肌酐濃度。GFR目前推薦的估算方法１．MDRD公式：２．MDRD簡化公式：３．Cockcroft-Gault公式：注：血清肌酐、尿素氮和白蛋白的單位為mg/dl目錄第一節(jié) 腎功能不全的病理生理特點(diǎn)及分期一、腎功能不全的病理生理特點(diǎn)二、腎功能不全分期第二節(jié) 腎功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的影響一、腎功能不全的藥動(dòng)學(xué)影響二、腎功能不全的藥效學(xué)影響第三節(jié)腎功能不全患者的合理用藥一、腎功能不全患者的用藥注意事項(xiàng)二、腎功能不全患者的用藥調(diào)整方案第四節(jié)透析患者的合理用藥（新增內(nèi)容）82022/10/29藥物的體內(nèi)過程靜脈用藥口服用藥其它途徑用藥(直腸、吸入)血液循環(huán)脂肪、細(xì)胞內(nèi)外液有/無藥理活性的代謝物腎臟膽汁皮膚和肺透析吸收分布生物轉(zhuǎn)化消除1主要途徑：經(jīng)腎臟排泄次要途徑：經(jīng)膽汁排泄，其中脂溶性藥物可形成肝腸循環(huán)其它途徑：經(jīng)呼吸、汗液、唾液和乳汁排泄腎功能不全時(shí)的藥動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物與腎小球?yàn)V過藥物與腎小管分泌藥物與腎小管重吸收腎的藥物排泄腎功能不全對(duì)藥動(dòng)力的影響對(duì)藥物吸收的影響（1）胃腸道功能（2）首過代謝慢性腎臟病患者胃內(nèi)高濃度尿素經(jīng)胃內(nèi)脲酶轉(zhuǎn)化導(dǎo)致氨的含量增加，使胃液pH值升高，從而改變某些藥物（抗酸藥、組胺H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑）的溶解性和電離度，導(dǎo)致生物利用度改變。（3）體液pH值腎功能不全患者若發(fā)生代謝性酸中毒、酸血癥，可造成藥物（如苯妥英鈉、苯二氮卓類藥物）在注射部位沉積，使吸收時(shí)間延長，吸收不規(guī)則。腎功能不全對(duì)藥動(dòng)力的影響對(duì)藥物分布的影響藥物的血漿蛋白結(jié)合（1）酸性藥物的血漿蛋白結(jié)合腎功能不全可造成大多數(shù)酸性藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降。原因包括：①低蛋白血癥，使結(jié)合容量下降。②代謝產(chǎn)物堆積，競爭蛋白結(jié)合位點(diǎn)。③白蛋白構(gòu)象變化，與藥物親和力降低。由于藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低，理論上血中游離藥物濃度應(yīng)升高。但實(shí)際上，游離藥物的增加使藥物的消除與向血管外的分布也相應(yīng)增加，游離型與結(jié)合型藥物間的平衡會(huì)重新建立，最終的凈效應(yīng)是：結(jié)合型藥物濃度減少而游離型藥物濃度基本不變。以抗癲癇藥苯妥英鈉為例：給一名正常人和一名腎功能不全的患者分別口服300mg/d后，測得血藥濃度結(jié)果如表15-4所示。腎功能不全對(duì)藥動(dòng)力的影響苯妥英鈉通常的目標(biāo)治療濃度（10~20μg/ml）一般采用腎功能正常者血藥濃度值的1/2或1/3作為腎功能不全者的標(biāo)準(zhǔn)值。腎功能不全對(duì)藥動(dòng)力的影響腎功能不全對(duì)藥動(dòng)力的影響對(duì)藥物代謝的影響慢性腎功能不全對(duì)肝藥酶活性也產(chǎn)生一定的影響，與正常人相比，酶活性可降低26%~71%,而酶活性的改變和腎功能不全的程度呈線性相關(guān)。在慢性腎功能不全患者體內(nèi)的Ⅱ相反應(yīng)中，硫酸化反應(yīng)不變，而乙酰化和葡萄糖醛酸化則降低。eg齊多夫定腎功能不全對(duì)藥動(dòng)力的影響162022/10/29腎小球?yàn)V過腎小管主動(dòng)分泌1腎功能不全對(duì)藥動(dòng)力的影響172022/10/29腎臟疾病時(shí)藥物排泄的變化GFR↓：經(jīng)腎小球?yàn)V過為主的藥物如地高辛、氨基糖苷類、利尿藥、某些降壓藥排泄↓；腎小管分泌功能改變：競爭轉(zhuǎn)運(yùn)通道，使藥物分泌↓有機(jī)酸通道：青霉素類、頭孢菌素、噻嗪類利尿劑、速尿、螺內(nèi)酯、磺胺藥、磺酰脲類、非甾體抗炎藥、水楊酸鹽等；有機(jī)堿通道：阿米洛利、普魯卡因3.腎小管重吸收：體內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物增加，尿液PH下降，弱酸性藥物離子化減少，重吸收1腎功能不全對(duì)藥動(dòng)力的影響182022/10/29病例分析劉某某，男，46歲。因“發(fā)現(xiàn)慢性腎功能不全1年半，間斷意識(shí)障礙3天”入院。1年半前診為“慢性腎功能不全，尿毒癥期”。予維持血液透析，2次/周，4小時(shí)/次。1周前咳嗽、發(fā)燒，外院予青霉素320萬UBid共3天，咳嗽、發(fā)熱好轉(zhuǎn)。3d前出現(xiàn)神志模糊，幻覺，語無倫次，煩躁及淡漠交替發(fā)作。無抽搐，意識(shí)喪失，無二便失禁。腎功能：SCrBUNK+透析前79534.695.49

透析后2979.73.91192022/10/29病例分析入院后停止可疑藥物，繼續(xù)血透5次/2W，患者精神障礙逐漸緩解，但神志仍淡漠。由于肺部感染未愈，給予頭孢曲松1.0/日靜點(diǎn)10天，患者再次出現(xiàn)神志淡漠加重，間斷意識(shí)模糊，譫妄，應(yīng)答不切題，出現(xiàn)幻覺和行為失常。神經(jīng)科檢查無局限性神經(jīng)系統(tǒng)定位體征。停用羅氏芬，增加血透頻率到3次/W，同時(shí)給予冬眠合劑治療，一周后以上精神癥狀逐漸消失。1202022/10/29腎功能不全導(dǎo)致藥物蓄積血藥濃度給藥時(shí)間1最低治療濃度最低中毒濃度212022/10/29腎功能不全導(dǎo)致藥物蓄積血藥濃度給藥時(shí)間1最低治療濃度最低中毒濃度目錄第一節(jié) 腎功能不全的病理生理特點(diǎn)及分期一、腎功能不全的病理生理特點(diǎn)二、腎功能不全分期第二節(jié) 腎功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的影響一、腎功能不全的藥動(dòng)學(xué)影響二、腎功能不全的藥效學(xué)影響第三節(jié)腎功能不全患者的合理用藥一、腎功能不全患者的用藥注意事項(xiàng)二、腎功能不全患者的用藥調(diào)整方案第四節(jié)透析患者的合理用藥（新增內(nèi)容）腎功能不全的藥效學(xué)影響①腎功能不全患者對(duì)中樞神經(jīng)抑制藥更敏感，如鎮(zhèn)靜催眠藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥。②由于體液容量調(diào)節(jié)障礙，發(fā)生低血容量的患者對(duì)降壓藥物高度敏感，特別是α-腎上腺素受體阻斷藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。③尿毒癥患者因有出血傾向，抗凝藥物的作用將增加，阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥藥物更容易引起消化道出血。④引起鈉潴留的藥物（例如非甾體類抗炎藥）可造成體液容量過剩、水腫和心力衰竭。⑤腎功能不全常導(dǎo)致高血鉀癥，保鉀利尿藥、補(bǔ)鉀和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑對(duì)高血鉀的發(fā)生有相加作用。⑥因膽堿酯酶活性下降，對(duì)膽堿酯酶抑制劑更加敏感，如新斯的明。目錄第一節(jié) 腎功能不全的病理生理特點(diǎn)及分期一、腎功能不全的病理生理特點(diǎn)二、腎功能不全分期第二節(jié) 腎功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的影響一、腎功能不全的藥動(dòng)學(xué)影響二、腎功能不全的藥效學(xué)影響第三節(jié)腎功能不全患者的合理用藥一、腎功能不全患者的用藥注意事項(xiàng)二、腎功能不全患者的用藥調(diào)整方案第四節(jié)透析患者的合理用藥（新增內(nèi)容）252022/10/29調(diào)整原則根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)維持足夠的療效最大限度的減低副作用調(diào)整方法減少給藥劑量延長藥物使用間期減量加延長間期透析后補(bǔ)充維持量腎功能不全患者藥物調(diào)整原則和方法3262022/10/29腎功能不全患者的用藥調(diào)整流程確定藥物確定腎功能損傷程度確定首劑確定維持劑量及給藥間隔檢查藥物間的相互作用決定是否進(jìn)行血藥濃度檢測3272022/10/29Step1確定藥物-1盡量選擇不以腎臟排泄為主的藥物藥物及其代謝產(chǎn)物非腎臟排泄，無需調(diào)整劑量藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟途徑排泄，則需要調(diào)整劑量*一般以原型經(jīng)腎臟排泄的比例在40%以上的藥物，腎功能障礙時(shí)將導(dǎo)致藥物蓄積3282022/10/29具體藥物調(diào)整舉例藥物地高辛氨氯地平原型經(jīng)腎排泄>70%<10%正常用量0.125-0.5mg/d5mg/d正常t1/236h35h腎衰用量0.0625mg/隔日5mg/d腎衰t1/2120h35h3292022/10/29相關(guān)的藥物在200種以上包括：ACEI，NSAIDs，金，汞，青霉胺，抗菌藥物（氨基糖甙類，頭孢菌素類、糖肽類等），抗病毒藥，抗腫瘤藥、中藥等3由于藥物容易損傷腎臟，因此應(yīng)選擇腎毒性小或無腎毒性的藥物Step1確定藥物-1302022/10/29檢查正在使用的藥物減少藥物種類：停掉非必須藥物判斷可能的藥物相互作用決定準(zhǔn)備使用的藥物確實(shí)是必要的3Step1確定藥物-

2312022/10/29Step2判斷腎功能損害程度SCr、BUN內(nèi)生肌酐清除率CCr公式計(jì)算GFR3分期CCr（ml/min)正常值

80-120腎功能不全代償期80-51腎功能不全失代償期

50-20腎衰竭期

19-10尿毒癥期<10322022/10/29Step3確定負(fù)荷劑量一般來說，腎功能不全病人的藥物負(fù)荷劑量和正常人相同。由于腎功能不全病人細(xì)胞外液增多，常用理想體重估計(jì)其負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量=vd(L/Kg)×理想體重(Kg)×CssVd-藥物分布容積可從參考書查得Css-有效穩(wěn)態(tài)血藥濃度可從參考書查得理想體重=身高-1003332022/10/29Step4確定維持劑量根據(jù)CCr估計(jì)根據(jù)SCr根據(jù)腎小球?yàn)V過率和腎臟排泄率根據(jù)半衰期根據(jù)教科書、雜志、廠商推薦3342022/10/29腎功能不全患者維持劑量調(diào)整舉例計(jì)算CCr：假設(shè)計(jì)算得出患者CCr

=26.5ml/min查找頭孢他啶的藥品說明書：腎功能

CCr（ml/min）劑量調(diào)整正常≥801gQ8h輕度損害50-801gQ8h中度損害30-501gQ12h重度損害﹤300.5gQ24h尿毒癥﹤50.5gQ48h3.確定該患者維持劑量：0.5gQ24h3藥物：頭孢他啶352022/10/29維持劑量的給法每次劑量不變，改變給藥間期適用于治療窗較寬的藥物適用于半衰期較短的藥物給藥間期不變，改變每次劑量適用于治療窗較窄的藥物適用于半衰期較長的藥物同時(shí)改變給藥間隔和每次劑量3腎功能不全時(shí)給藥方案調(diào)整：改變給藥間隔時(shí)間:改變給藥劑量:

τ—正常人給藥間隔

τr

—腎功能減退病人給藥間隔

Xo

—正常人用藥劑量

Xr

—腎功能減退病人用藥劑量

K

—正常人消除速率常數(shù)（可由文獻(xiàn)查到）

Kr

—腎功能減退病人消除速率常數(shù)

Kr值可通過測定病人的肌酐清除率CCr，按下式間接推算出：CCr—肌酐清除率α—

比例常數(shù)(查表獲得)K’—

腎外途徑清除速率常數(shù)(查表獲得)為計(jì)算方便可將公式轉(zhuǎn)換為：例：正常人卡那霉素常用量為500mg，每12h給藥一次，現(xiàn)得腎臟功能衰竭病人肌酐清除率為38ml/min。問：（1）若劑量不變，用藥間隔如何調(diào)整？（2）若仍按12h給藥一次，應(yīng)給多大劑量？解：已知X0=500mg，τ

=12h，CCr=38ml/min由書P81表4-5中查得K＝0.25/h;

100α

=0.24，100K’=1.0/h，代入公式

Kr

=

0.101/h

（1）

=120.25/0.101=29.64h

劑量不變時(shí)，用藥間隔應(yīng)延長到30h。

（2）若12h給藥一次，

=5000.101/0.25=202mg

給藥間隔不變時(shí)，每次用藥量應(yīng)減少到200mg。402022/10/29Step5TDM及腎功能監(jiān)測監(jiān)測SCr，計(jì)算CCr，評(píng)估腎功能必要時(shí)進(jìn)行TDM對(duì)于毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素、氯霉素等藥物調(diào)整給藥劑量和給藥間隔最理想的方法就是通過測定血藥濃度設(shè)計(jì)個(gè)體化的給藥方案。個(gè)體化給藥方案的擬訂可按峰—谷濃度法調(diào)整，此法簡便易行，但非定量，僅作粗略估算；也可按藥動(dòng)學(xué)方法計(jì)算其給藥劑量和給藥間隔，該法較為準(zhǔn)確；最好將兩種方法結(jié)合起來進(jìn)行個(gè)體化給藥方案的設(shè)計(jì)。3412022/10/29藥物劑量調(diào)整總結(jié)病史、體檢、評(píng)價(jià)腎功能、選擇藥物明確藥物的通常起始量和維持量劑量確定起始劑量計(jì)算維持劑量減少每次用量增加用藥間隔監(jiān)測重新評(píng)價(jià)和調(diào)整劑量3or422022/10/29選用在較低濃度即可生效或毒性較低的藥物；避免使用半衰期長的藥物；禁用或慎用具有腎毒性的藥物，如：重金屬鹽

氨基糖苷類

萬古霉素

抗真菌藥

抗腫瘤藥

NSAID

造影劑

利尿劑

免疫抑制劑

必須使用上述藥物時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測及腎功能監(jiān)測；按藥物由腎排泄的百分率，以及腎功能損害程度調(diào)整用藥劑量腎功能障礙時(shí)的用藥原則4抗真菌藥兩性霉素B對(duì)腎小管有直接毒性作用，還可引起腎入球出球小動(dòng)脈收縮，使腎血流量和腎小球過濾率降低，導(dǎo)致急慢性腎功能損害。出現(xiàn)腎功能損害時(shí)，應(yīng)根據(jù)其損害程度減量給藥或暫停治療。氟康唑:接近80%的藥物在尿中以原形排出。氟康唑的清除率與肌酐清除率成正比,肌酐清除率<50ml/min需調(diào)整劑量。抗真菌藥伊曲康唑注射劑中的賦形劑主要經(jīng)腎排泄，因此注射劑不可用于腎功能減退、肌酐清除率<30ml/min的患者。主要通過肝臟代謝，僅有少于2%的藥物以原形經(jīng)尿排出。腎功能輕度減退至重度減退的患者應(yīng)用口服劑均無需調(diào)整劑量中度到嚴(yán)重腎功能減退（肌酐清除率<50ml/min）的患者應(yīng)用伏立康唑注射劑時(shí)，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉（SBECD）蓄積,此種患者宜選用口服給藥。非甾體類抗炎藥和止痛藥

腎臟與皮膚、胃腸道是非甾體類抗炎藥(NSAIDs)最常累及的部位，部分腎臟病學(xué)專家認(rèn)為，由NSAIDs引起的急性腎功能衰竭僅次于氨基糖苷類抗生素。NSAID：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，萘普生等止痛藥：非那西丁氨基比林，對(duì)乙酰氨基酚，阿斯匹林，保泰松，安乃近等NSAID和止痛藥腎損害的發(fā)生與競爭性抑制前列腺素(PG)合成密切相關(guān):非特異抑制環(huán)氧化酶使前列腺素合成減少，腎臟入球小動(dòng)脈收縮導(dǎo)致腎內(nèi)血流量下降大劑量NSAID和止痛藥可以對(duì)腎小管產(chǎn)生直接毒性作用腎乳頭壞死最常見,約占90%ACEIACEI類藥物不僅有平穩(wěn)的降壓作用，而且還能有效減少尿蛋白。但因其能擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球的囊內(nèi)濾過壓，引起腎小球?yàn)V過率(GFR)下降及血肌酐升高。血清肌酐(Scr)<265μmol/L(3mg/dL)的腎功能不全患者,可以應(yīng)用ACEI,但宜選用雙通道(腎及肝)排泄藥物,并根據(jù)腎功能程度適當(dāng)減量。Scr>265μmol/L時(shí),是否仍能應(yīng)用ACEI認(rèn)識(shí)尚未統(tǒng)一。造影劑造影劑的基本成分是有機(jī)碘，具有一定的腎毒性作用其主要發(fā)生機(jī)制包括造影劑的直接化學(xué)毒性（離子性及含碘物質(zhì)）、滲透毒性及組分中與粘度相關(guān)的毒性。其中滲透壓及粘度是導(dǎo)致對(duì)比劑腎病發(fā)生的重要因素，造影劑腎病的發(fā)生率高達(dá)70%離子型含碘造影劑易導(dǎo)致腎毒性，如泛影葡安利尿劑

利尿劑是通過影響腎小管的重吸收和分泌等功能實(shí)現(xiàn)其利尿作用。慢性腎功能不全者因腎血流量減少，近端小管分泌功能障礙并有水鈉潴留，而利尿劑過量又容易導(dǎo)致血容量不足，造成血壓下降，而引起心、腦等器官血供不足，血肌酐可異常增高達(dá)30%。各類利尿劑均有潛在的腎毒性，應(yīng)用后均有引起腎損害的可能。襻利尿劑與兩性霉素、頭孢菌素、氨基糖苷類等抗生素合用,腎毒性和耳毒性增加,尤其是原有腎損害者。利尿劑腎功能不全者參考血肌酐水平選用利尿劑：肌酐<159umol/L(<1.8mg/dL)者可選用噻嗪類利尿劑；血肌酐>159umol/L(>1.8mg/dL)者，一般只能選用襻利尿劑。在嚴(yán)重腎功能不全