1、1放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰靶區如何勾畫？放療最佳劑量？?1放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰靶區2一、放化療最佳受益人群？組別例數殘留率復發率轉移率年生存率年生存率單放 61 37 59 37 10 0同步 62 25 45 21 36 26 PP0.01P0.05P0.01 P0.001 P0.001RTOG8501實驗123例T13N01M0的食管癌患者，其中82%為鱗癌，隨機分為兩組單放64y放療50.4Gy同步PF方案4W/次，共4次2一、放化療最佳受益人群？組別例數殘留率復發率轉移率年生存334Definitive chemoradi

2、otherapy for T4 and/or M1 lymph node squamous cell carcinoma of the esophagusT4M0 21例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。49例 (91%) 按規定完成同步放化療。 18例 (33%) 臨床完全緩解，其中36例T4期患者有9例 (25%) 、18例非T4期有9例 (50%) 臨床完全緩解。主要毒副作用為血液學毒性和放射性食管炎，4例 (7%) 治療相關死亡 。中位隨訪43個月，中位生存時間 9個月， 3年生存率 23%。J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2915-21.

3、4Definitive chemoradiotherapy 52005.1-2006.12，共153例鱗癌，不能手術3D-CRT35%同步鉑類化療中位劑量64GY（50-74GY）5Y-OS 26.3%預后因素：GTV和病灶長度52005.1-2006.12，共153例鱗癌，不能手術6Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional CancerCROSS研究 Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery StudyN Engl J Med 2012

4、;366:2074-84.March 2004 through December 2008carboplatin (doses titrated to achieve an area under thecurve of 2 mg per milliliter per minute) paclitaxel (50 mg per square meter of body-surface area) for 5 weeks concurrent radiotherapy (41.4 Gy in 23 fractions,5 days per week), followed by surgery.6P

5、reoperative Chemoradiotherap7CROSS研究7CROSS研究2011衛生部規范 50-50.Quantifying the benefit of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapyin the treatment of esophageal cancer022)，認為EGFR可能有助于預測同步放化療敏感性放療敏感不易轉移 放療治愈二、食管癌分子分型現狀RTOG8501 50.1999 Sep;17(9):2915-21.characteristics-based class

6、ification) 。Yamamoto, Ann Sur g Oncol 2012；CCR7 and VEGF-C: molecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0 esophageal squamous cell carcinoma after Ivor-Lewis esophagectomy?Department of Thoracic Surgery, Provincial Hospital Affiliated with Shandong University, Shandong, China.不能反映食管癌

7、細胞形態學異質性;篩選臨床表型對應的分子亞型Association between clinical complete response andResults: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR.A pathological complete response was achieved in 47 of 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapy個體化治療及分子靶向藥物研發四、食管癌分子分型意義2放化療療效預測ESCC預后評估和療效預測因子國內外研究頗多，如p

8、53、EGFR 、HER2 、VEGFR、 COX-2、HIF、MRP、MMPs 、survivin等，真正具有單獨臨床應用價值者卻很少，甚至目前幾乎沒有一個分子靶標臨床價值得以公認。基于放射治療的食管鱗癌分子分型設想預后因素：GTV和病灶長度8CROSS研究2011衛生部規范 50-50.8CROSS研究9CROSS研究9CROSS研究10CROSS研究10CROSS研究11CROSS研究11CROSS研究12CROSS研究12CROSS研究13Complete resection with no tumor within 1 mm of the resection margins (R0)

9、 was achieved in 92% of patients in the chemoradiotherapysurgery group versus 69% inthe surgery group (P0.001)A pathological complete response was achieved in 47 of 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapyCROSS研究N Engl J Med 2012;366:2074-84.13Complete resection with no t14

10、Quantifying the benefit of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapyin the treatment of esophageal cancer薈萃分析了2 2篇文獻研究結果，進展期術前行新輔助放化療結果：pCR者3年總生存為75.0，5年總生存率為50.0 ； 未達pCR者3、5年生存率分別為29.0和22.6( P 0.025 ) 。研究結論：綜合多項研究結果發現行術前放化療治療進展期食管癌，術后達pCR患者3、5總生存率均明顯提高。因此，行術前新輔助放化療治療進展期食管癌，評價

11、術后pCR對判 斷患者預后有重要的意義 。Scheer R,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011， 80 (4) ：996-100114Quantifying the benefit 15同步放化療后達PET-CR者手術和非手術預后相似15同步放化療后達PET-CR者手術和非手術預后相似16Annals of Oncology 24: 12621266, 2013Association between clinical complete response andpathological complete response after preopera

12、tivechemoradiation in patients with gastroesophagealcancer: analysis in a large cohort M. D. Anderson Cancer Center, Houston, USABackground: clinCR 定義為術前同步放化療后手術前內鏡陰性+PET陰性 pathCR 術后病理陰性Results: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR. 67 (31%) of the 218 achieved pathCR. The sensitivity of clinCR f

13、or pathCR was 97.1% (67/69), The specificity was low (29.8%; 64/215). Of the 66 patients who had less than a clinCR, only 2 (3%) had a pathCR. Thus, the rate of pathCR was significantly different in patientswith clinCR than in those with less than a clinCR (P 0.001).16Annals of Oncology 24: 126217術前

14、同步放化療后達PCR患者治療前分子特征是什么基礎研究能否找到標記17術前同步放化療后達PCR患者治療前分子特征是什么18二、放療最佳劑量？RTOG8501 50.4GY日本 60GY中國 教科書 60GY或更高（同步） 60-70GY（根治性放療）2011衛生部規范 50-50.4GY （同步）18二、放療最佳劑量？RTOG8501 50.4G隨著醫學研究進入分子水平時代，傳統的病理形態學診斷(金標準)已不能滿足腫瘤學研究發展的需求(臨床病理)Complete resection with no tumor within 1 mm of the resection margins (R0) w

15、as achieved in 92% of patients in the chemoradiotherapysurgery group versus 69% inthe surgery group (P0.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011， 80 (4) ：996-1001利用46對食管鱗癌的癌細胞及癌旁組織，檢測了含有509個成熟MicroRNA的芯片，發現7個MicroRNA，可以有效區分食管鱗癌和正常食管粘膜，has-mir-92與食管鱗癌轉移相關，has-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d與食管鱗癌分化有關。The se

16、nsitivity of clinCR for pathCR was 97.N Engl J Med 2012;366:2074-84.49例 (91%) 按規定完成同步放化療。此后基于表達差異的不同腫瘤分類研究得到廣泛開展 。curve of 2 mg per milliliter per minute)李強等同期化放療一線治療35例ESCC患者，EGFR陽性者完全緩解率57.March 2004 through December 20081999 Sep;17(9):2915-21.A pathological complete response was achieved in 47 of

17、 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapyfollowed by surgery.T4M0 21例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。ESCC預后評估和療效預測因子國內外研究頗多，如p53、EGFR 、HER2 、VEGFR、 COX-2、HIF、MRP、MMPs 、survivin等，真正具有單獨臨床應用價值者卻很少，甚至目前幾乎沒有一個分子靶標臨床價值得以公認。臨床急需特異靶標更準確地預估患者放化療敏感性、預后并為制定綜合治療方案提供正確依據。Complete resection

18、with no tumor within 1 mm of the resection margins (R0) was achieved in 92% of patients in the chemoradiotherapysurgery group versus 69% inthe surgery group (P0.characteristics-based classification) 。Histopathological四、輔助化療需要嗎？19Phase II Study of Concurrent Chemoradiotherapy at the Dose of 50.4 Gy w

19、ith Elective Nodal Irradiation for Stage IIIII Esophageal Carcinoma 60GYJpn J Clin Oncol 2013;43(6)6086159906本實驗CR62.2%70.6%3YOS44.7%63.8%5YOS36.8%治療相關死亡5.3%050.4GY隨著醫學研究進入分子水平時代，傳統的病理形態學診斷(金標準)20科學合理的個體化劑量應根據腫瘤放療敏感性20科學合理的個體化劑量應根據腫瘤放療敏感性21三、靶區如何勾畫？21三、靶區如何勾畫？2222231. 局部失敗和遠處轉移是食管癌治療失敗的主要原因2. 轉移淋巴結診

20、斷準確性提高：PET-CT、腔內超聲、CT3. 8501試驗確立了同步放化療的地位，淋巴結預防性照射3級以上毒副作用增加，患者依從性降低4. 化療藥物對隱匿病灶的作用5. Grills等推測區域淋巴結存在低劑量的放射劑量效應，累及野照射區域淋巴結接受照射劑量曲線為處方劑量的40%-70%累及野照射產生背景231. 局部失敗和遠處轉移是食管癌治療失敗的主要原因累及野24242525262627Cancer Letters 357 (2015) 697427Cancer Letters 357 (2015) 692828李強，山東大學學 報( 醫學版)2012，50：96-99轉移淋巴結診斷準確性

21、提高：PET-CT、腔內超聲、CTAssociation between clinical complete response and二、食管癌分子分型研究現狀李強等同期化放療一線治療35例ESCC患者，EGFR陽性者完全緩解率57.術后T3 N-7(15 /2 6), 而陰性者僅11.二、食管癌分子分型現狀不能反映食管癌細胞形態學異質性;同步放化療后達PET-CR者手術和非手術預后相似轉移淋巴結診斷準確性提高：PET-CT、腔內超聲、CT022)，認為EGFR可能有助于預測同步放化療敏感性二、食管癌分子分型現狀不能有效的用于評估患者預后;2011衛生部規范 50-50.不能反映食管癌細胞形態

22、學異質性;四、食管癌分子分型意義2放化療療效預測Cancer Letters 357 (2015) 6974隨著醫學研究進入分子水平時代，傳統的病理形態學診斷(金標準)已不能滿足腫瘤學研究發展的需求(臨床病理)N Engl J Med 2012;366:2074-84.隨著醫學研究進入分子水平時代，傳統的病理形態學診斷(金標準)已不能滿足腫瘤學研究發展的需求(臨床病理)Of the 66 patients who had less than a clinCR, only 2 (3%) had a pathCR.淋巴結轉移能力是最重要考量因素日本學者Yamasaki 等研究77例ESCC患者，結

23、果顯示化療敏感性反應者當中突變型p53和野生型p53的比例分別是16.放療敏感不易轉移 放療治愈022)，認為EGFR可能有助于預測同步放化療敏感性2012 ，19(11):3606-12.8%; 64/215).同步PF方案4W/次，共4次四、輔助化療需要嗎？Results: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR.三、食管癌分子分型研究方法李強，山東大學學 報( 醫學版)2012，50：96-99Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional Cancer的信息，從而使腫瘤分類的

24、基礎從形態學轉向- - 22.T4M0 21例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。1999 年Golub 及其同事發表在Science 的論文成為分子分類研究最早最有影響力的論文。對策-食管癌分子分型與個體化治療CCR7 VEGF-C 3年淋巴結復發率化療藥物對隱匿病灶的作用1999 Sep;17(9):2915-21.29淋巴結轉移能力是最重要考量因素 局部中晚期 N- N+ 術后T3 N- N+李強，山東大學學 報( 醫學版)2012，50：96-99O30RTOG PF 同步2周期，輔助2周期日本9906 PF 同步2周期，如緩解+2周期，無效改挽救性手術國內食管癌診治

25、規范對于鱗癌不推薦術后化療，腺癌推薦化療鱗癌要不要化療？四、輔助化療需要嗎？30RTOG PF 同步2周期，輔助2周期四、輔助化療需要嗎31四、輔助化療需要嗎？食管癌放療失敗模式局部復發約50-70%遠處轉移約20-40%復發+轉移約10-30%31四、輔助化療需要嗎？食管癌放療失敗模式局部復發遠處轉移32黃某，64歲，2008年食管中段鱗癌肝轉移TP化療6周期原發灶和轉移灶完全緩解2011年原發灶復發，放療緩解2012年肝轉移灶復發，化療部分緩解2013年肝轉移灶進展，肝功能衰竭死亡四、輔助化療需要嗎？32黃某，64歲，2008年食管中段鱗癌肝轉移四、輔助化療需33既往個體化醫學存在哪些問題

26、？33既往個體化醫學存在哪些問題？34治療不足？治療過度？34治療不足？治療過度？35放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰靶區如何勾畫？放療最佳劑量？放療敏感性淋巴結轉移能力血行轉移能力對策35放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰靶36基于放射治療的食管鱗癌分子分型設想 1.放療敏感不易轉移 放療治愈 2.放療敏感容易轉移 遠處轉移失敗 3.放療不敏感不易轉移 局部復發失敗 4.放療不敏感容易轉移 局部復發+遠處轉移36基于放射治療的食管鱗癌分子分型設想 1.放療敏感不易轉37一、腫瘤分子分型研究概況二、食管癌分子分型研究現狀三、食管癌分子分型研究方法四、食

27、管癌分子分型的臨床意義對策-食管癌分子分型與個體化治療37一、腫瘤分子分型研究概況二、食管癌分子分型研究現狀三、食38一、腫瘤分子分型概況隨著醫學研究進入分子水平時代，傳統的病理形態學診斷(金標準)已不能滿足腫瘤學研究發展的需求(臨床病理)從分子水平上尋找對腫瘤的發病機制、治療手段及預后判斷有價值的標記物進行研究已成為當前腫瘤研究的熱點（分子病理）38一、腫瘤分子分型概況隨著醫學研究進入分子水平時代，傳統的39 腫瘤分子分型 (molecular classification) 這個名詞最早出現于美國國立癌癥研究所(NCI)于 1999年1月公布的一份研究項目建議書。 通過綜合的分子分析技術為

28、腫瘤分類提供更多的信息，從而使腫瘤分類的基礎從形態學轉向以分子特征為基礎的新的分類體系 (molecularcharacteristics-based classification) 。一、腫瘤分子分型概況39 腫瘤分子分型 (molecular classi401999 年Golub 及其同事發表在Science 的論文成為分子分類研究最早最有影響力的論文。此后基于表達差異的不同腫瘤分類研究得到廣泛開展 。GOLUB T R, e t a 1.Science,1999,286：531- 537一、腫瘤分子分型概況401999 年Golub 及其同事發表在Science 的41一、腫瘤分子分型

29、概況41一、腫瘤分子分型概況42一、腫瘤分子分型概況42一、腫瘤分子分型概況43食管癌組織學診斷不足之處：不能反映食管癌細胞形態學異質性;不能有效的用于評估患者預后;不利于指導和選擇治療方案缺少分子標記物支持和循證依據；43食管癌組織學診斷不足之處：未達pCR者3、5年生存率分別為29.李強，山東大學學 報( 醫學版)2012，50：96-99Science,1999,286：531- 537N Engl J Med 2012;366:2074-84.日本9906 PF 同步2周期，如緩解+2周期，無效改挽救性手術Annals of Oncology 24: 12621266, 2013RTO

30、G8501 50.Background: clinCR 定義為術前同步放化療后手術前內鏡陰性+PET陰性RTOG8501 50.TP化療6周期原發灶和轉移灶完全緩解的信息，從而使腫瘤分類的基礎從形態學轉向N+二、食管癌分子分型現狀局部失敗和遠處轉移是食管癌治療失敗的主要原因- - 22.CCR7 and VEGF-C: molecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0 esophageal squamous cell carcinoma after Ivor-Lewis esophagectomy?Department

31、of Thoracic Surgery, Provincial Hospital Affiliated with Shandong University, Shandong, China.2012 ，19(11):3606-12.T4M0 21例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。放療敏感不易轉移 放療治愈“十一五”國家高技術研究發展計劃（863計劃）生物和醫藥技術領域2006年度重大、重點項目課題清單不能有效的用于評估患者預后;GOLUB T R, e t a 1.44“十一五”國家高技術研究發展計劃（863計劃）生物和醫藥技術領域2006年度重大、重點項目課題清單未達pC

32、R者3、5年生存率分別為29.44“十一五”國家高技45454646474748利用46對食管鱗癌的癌細胞及癌旁組織，檢測了含有509個成熟MicroRNA的芯片，發現7個MicroRNA，可以有效區分食管鱗癌和正常食管粘膜，has-mir-92與食管鱗癌轉移相關，has-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d與食管鱗癌分化有關。二、食管癌分子分型現狀48利用46對食管鱗癌的癌細胞及癌旁組織，檢測了含有509個49生存分析顯示has-mir-103/107的高表達對于食管鱗癌預后差有顯著意義，單因素、多因素分析顯示has-mir-103/107可以作為食管鱗癌診斷和預

33、后的標志物。研制了has-mir-103/107食管鱗癌預后判斷檢測試劑盒，申請了國家及國際專利“用于食管癌診斷、預后和提高生存率的方法與組合物”，專利號200680019815.8二、食管癌分子分型現狀49生存分析顯示has-mir-103/107的高表達對于食50二、食管癌分子分型現狀50二、食管癌分子分型現狀51染色體變異分子遺傳學信息基因、蛋白表達基因突變基因甲基化遺傳易感性線粒體異常血清標志物分子分型 個體化治療及分子靶向藥物研發三、食管癌分子分型方法51染色體變異分子遺傳學信息基因、蛋白表達基因突變基因甲基化52基礎研究與臨床應用脫節三、食管癌分子分型方法獲得臨床應用極少腫瘤死亡率

34、未明顯降低。52基礎研究與臨床應用脫節三、食管癌分子分型方法獲得臨床應用53三、食管癌分子分型方法53三、食管癌分子分型方法54轉化醫學概念三、食管癌分子分型方法54轉化醫學概念三、食管癌分子分型方法55四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預測55四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預測56四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預測56四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預測57四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預測57四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預測58 日本學者Yamasaki 等研究77例ESCC患者，結果顯示化療敏感性反應者當中突變型p53和野生型p53的比例分別是16.7和65.9，顯示

35、突變型p53與ESCC化療敏感性降低存在關聯 Blanchard等同期化放療治療57例ESCC患者， 發現盡管患者血清P53抗體水平與近期療效無關，多因素分析結果卻顯示高濃度血清P53抗體水平是預測患者不良預后獨立因子。 Yamasaki，Ann Surg oncol 2010 ：17：634-642 Blanchard ，BMC Cancer 2012 ；12：119四、食管癌分子分型意義2放化療療效預測58 日本學者Yamasaki 等研究77例ESCC患者，結59 日 本Yamamoto等采用多西紫杉醇+順鉑+ 氟尿嘧啶聯合化療治療88例ESCC：其中37例為新輔助化療，結果EGFR過表

36、達與其病理完全緩解有關( P=0.004)；在51例單純化療者中，多因素分析顯示EGFR過表達是化療敏感的獨立預測因子李強等同期化放療一線治療35例ESCC患者，EGFR陽性者完全緩解率57.7(15 /2 6), 而陰性者僅11.1 (1 /9 ) ( P=0.022)，認為EGFR可能有助于預測同步放化療敏感性 Yamamoto, Ann Sur g Oncol 2012； 19：757-765 李強，山東大學學 報( 醫學版)2012，50：96-99四、食管癌分子分型意義2放化療療效預測59 日 本Yamamoto等采用多西紫杉醇+順鉑+ 氟尿嘧60CCR7 and VEGF-C: m

37、olecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0 esophageal squamous cell carcinoma after Ivor-Lewis esophagectomy?Department of Thoracic Surgery, Provincial Hospital Affiliated with Shandong University, Shandong, China.CCR7 VEGF-C 3年淋巴結復發率 - - 22.2% + + 63.6% + - 57.1% - + 53.8%Ann Surg

38、 Oncol. 2012 ，19(11):3606-12. 2012 IF4.12四、食管癌分子分型意義3轉移潛能預測60CCR7 and VEGF-C: molecular i61ESCC預后評估和療效預測因子國內外研究頗多，如p53、EGFR 、HER2 、VEGFR、 COX-2、HIF、MRP、MMPs 、survivin等，真正具有單獨臨床應用價值者卻很少，甚至目前幾乎沒有一個分子靶標臨床價值得以公認。 臨床急需特異靶標更準確地預估患者放化療敏感性、預后并為制定綜合治療方案提供正確依據。完善評價現有分子靶標的臨床價值，探索發現ESCC特異相關基因/蛋白是該領域進一步研究的方向。61E

39、SCC預后評估和療效預測因子國內外研究頗多，如p53、6262636364首選手術（放療不敏感）首選放療(放療敏感)單純手術手術+輔助放化療新輔助治療+手術單純放療手術+輔助放療同步放化療確定分子分型 Bioinformatic analysis收集隨訪不同臨床表型患者Histopathologicalclassification篩選臨床表型對應的分子亞型64首選手術首選放療單純手術手術+輔助放化療新輔助治療+手術65謝謝65謝謝Background: clinCR 定義為術前同步放化療后手術前內鏡陰性+PET陰性ESCC預后評估和療效預測因子國內外研究頗多，如p53、EGFR 、HER2 、

40、VEGFR、 COX-2、HIF、MRP、MMPs 、survivin等，真正具有單獨臨床應用價值者卻很少，甚至目前幾乎沒有一個分子靶標臨床價值得以公認。轉移淋巴結診斷準確性提高：PET-CT、腔內超聲、CTRTOG8501 50.CCR7 VEGF-C 3年淋巴結復發率022)，認為EGFR可能有助于預測同步放化療敏感性未達pCR者3、5年生存率分別為29.利用46對食管鱗癌的癌細胞及癌旁組織，檢測了含有509個成熟MicroRNA的芯片，發現7個MicroRNA，可以有效區分食管鱗癌和正常食管粘膜，has-mir-92與食管鱗癌轉移相關，has-mir-25、has-mir-130b、has-