1、高血壓治療的新認識和展望2020年10月2日1高血壓治療的新認識和展望2020年10月2日1內 容高血壓降壓目標高血壓治療新認識聯合治療降壓藥物再評價展望2020年10月2日2內 容高血壓降壓目標2020年10月2一、高血壓降壓目標什么是理想的血壓水平？ 迄今為止，規模最大、為期3年的HOT臨床試驗結果告訴我們：血壓控制能帶來最大益處的血壓值可以定為138/83mmHg時，心血管事件的發生率最低，即理想血壓水平。此外，血壓下降到此水平以下也是非常安全的2020年10月2日3一、高血壓降壓目標什么是理想的血壓水平？ 二、 高血壓治療新認識綜合評價和控制多重心血管危險因素高血壓綜合征不同大規模臨床

2、試驗證明絕對獲益率差異相當大原因單純降壓不能完全保護靶器官，患者同時存在多重心血管危險因素2020年10月2日4二、 高血壓治療新認識綜合評價和控制多重心血管危險因素202 成人中的血壓分類 類型 血壓（mmHg） 理想 120/80 正常 130/85 正常高值 SBP130139 DBP8589 高血壓 1期 SBP140159 DBP9099 2期 SBP160179 DBP100109 3期 SBP180 DBP110The sixth report of the Joint National Committee on Prevention，Detection，Evaluation，a

3、nd Treatment of High Blood Pressure.Arch Intern Med 1997；157：2413-46 2020年10月2日5 成人中的血壓分類NCEP ATP： The Metabolic Syndrome危險因素 上限腰圍 男 102cm(40inches) 女 88cm(35inches)甘油三脂 1.7mmol/L(150mg/dl)HDLC 男 1.0mmol/L(40mg/dl) 女 1.3mmol/L(50mg/dl)血壓 130/85mmHg空腹血糖 110mg/dl（6.1mmol/L)有三個以上危險因素，代謝綜合征即可診斷2020年10月2

4、日6NCEP ATP： The Metabolic Synd 代謝綜合征 國際衛生組織（WHO）還包括空腹胰島素水平、微量蛋白尿根據美國的資料，人群中22有代謝綜合征根據上海的資料，人群中3.6有代謝綜合征2020年10月2日7 高血壓綜合征的危險因素1、動脈順應性下降 2、內皮功能紊亂3、糖代謝異常 4、胰島素代謝異常5、神經內分泌功能紊亂 6、腎功能變化7、凝血機制障礙（纖溶 、凝血因子 ）8、左室肥厚、功能失調9、加速動脈粥樣硬化10、中心性肥胖（obesity/adiposity）2020年10月2日8高血壓綜合征的危險因素1、動脈順應性下降 高血壓綜合征的其他重要組成部分 心率增快伴

5、IR 高尿酸血癥 OSAS（阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征）2020年10月2日9 高血壓綜合征的其他重要組成部分2020年10月2日9 心率增快與胰島素抵抗（IR）相關 HR 交感神經張力 Beta受體 Alpha受體 效應 增性作用 血管收縮 快縮肌纖維 血流量減少 肌內葡萄糖攝入 IR 脂代謝異常 2020年10月2日10 心率增快與胰島素抵抗（IR）相關2020年10月2心率增快是重要的危險因素心率增快可以提示更高的高血壓危險性冠狀動脈缺血冠狀動脈性心臟病心血管死亡率2020年10月2日11心率增快是重要的危險因素心率增快可以提示2020年10月2日理想的心率目標理想的心率 5565次/分

6、如能耐受更低則更好2020年10月2日12理想的心率目標理想的心率2020年10月2日12 高血壓患者中高尿酸血癥發生的機制 GFR 重吸收 腎小管分泌 乳酸鹽酮癥 血容量 （利尿劑） 雙氫克尿塞 吲噠帕胺 尿酸排泄2020年10月2日13 高血壓患者中高尿酸血癥發生的機制2020年10生活方式調整來預防或治療高血壓 調整 評價維持理想體重 BW每減少1Kg可使BP下降1.6/1.1mmHg參加耗氧多的體育活動 可使BP下降13/8mmHg(3040min/d，most days of the week)進食大量水果、蔬菜、低脂乳制品 在8周后可使BP下降11.4/5.5mmHg減少飽和脂肪和

7、總脂肪的攝入量 將鹽攝入量限制在100mmol/d 可使BP下降3.74.8/0.92.5mmHg(2.4gNa or 6g Nacl)維持食物鉀的充分攝入維持食物鈣和鎂的充分攝入將酒精攝入量限制在30ml/d(女性和低體重者15ml)戒煙2020年10月2日14生活方式調整來預防或治療高血壓2020年10月2日14 根據血壓水平和心血管危險進行高血壓治療血壓測定、病史體格檢查、實驗室檢查、ECG130139/8589mmHg（正常高值）140159/9099mmHg（1期）160/100mmHg（2期或3期）無糖尿病有糖尿病生活方式調整生活方式調整藥物治療無危險因素無心血管疾病或其他靶器官疾

8、病危險因素1項無心血管疾病或其他靶器官疾病（無糖尿病）有心血管疾病或其他靶器官疾病或糖尿病生活方式調整藥物治療生活方式調整12個月生活方式調整6個月生活方式調整藥物治療140/90mmHg140/90mmHg在生活方式調整的基礎上增加藥物治療在生活方式調整的基礎上增加藥物治療2020年10月2日15 根據血壓水平和心血管三、聯合治療打破主要的血壓維持機制 DASHD Direct（Autoregulation）：CCBA Adrenergic mechanisms:-B，-BS Salt （Sodium chloride）：利尿劑H Humors/hormones（AU、NE、ET）： ACE

9、I、ARB2020年10月2日16三、聯合治療打破主要的血壓維持機制 DASH2020年1高血壓聯合治療的原理 干預多種機制 個體遺傳差異 為什么要聯合治療？添加/補充藥理作用 改善依從性 降低劑量 減少副作用2020年10月2日17高血壓聯合治療的原理 干預多種機制 聯合治療的必要性減少單一藥物劑量中和代償機制將副作用減至最小2020年10月2日18聯合治療的必要性減少單一藥物劑量2020年10月2日18聯合治療的優點有效減少不和效應更好保護靶器官提高依從性安全改善費用效應關系2020年10月2日19聯合治療的優點有效2020年10月2日19聯合治療的原則藥代動力學和藥效學上可以互補避免聯合

10、應用降壓原理相近的藥物（ACEI和B、ARB和B）較單藥治療提高療效、加強靶器官保護作用減少及抵消不良副作用聯合應用長效藥物，合理選用長效和短效藥物簡化治療方法，盡可能降低費用2020年10月2日20聯合治療的原則藥代動力學和藥效學上可以互補2020年10月2為什么ACEI與B、ARB與B不宜聯合？ 血管緊張素 NE 受體 腎、心臟 血管中腎素 交感神經纖維 Ang 突觸前AT1受體 ACE 非ACE Ang2020年10月2日21為什么ACEI與B、ARB與B不宜聯合？2020年1有效的藥物聯合應用 ACEI和ARB是今后有前途的搭檔利尿劑BACEI or ARBCCB最有效亦最佳2020年

11、10月2日22有效的藥物聯合應用利尿劑BACEI CCB最有效亦最佳2合理聯合治療加強了對靶器官的保護利尿劑CCBACEI/ARBACEI/ARB消除利尿劑對RAS的激活利尿劑減少服用ACEI引起的高鉀發病率ACEI阻止RAS激活避免CCB引起的外周水腫 2020年10月2日23合理聯合治療利尿劑CCBACEI/ARBACEI/ARB消除對1999年WHO/ISH建議六類一線降壓藥的再評價基于近年一些臨床試驗結果，此建議是否需要改變？近三年的一些臨床試驗發表了幾項不同抗高血壓藥物隨機化發病率/死亡率預后研究報告，具體內容如下：2020年10月2日24對1999年WHO/ISH建議六類一線降壓藥

12、的再評價基于近年大型臨床試驗對降壓藥物的評價 降壓藥物 臨床試驗評價 利尿劑 STOP2、CAPPP、UKPDS等表明在降 降低發病率/死亡率與其他藥物一樣有效 阻滯劑 同上 ACEI STOP2、FACET、ABCD服用ACEI的 老人和DM患者發生MI與HF發作少于服 用CCB者 CCB INSIGHT、 NORDIL 非二氫吡啶CCB 與利尿劑兩者總血管事件相似 ARB LIFE氯沙坦比阿替洛爾卒中發病率低 25，逆轉LVH也比后者好； PRIME依貝沙坦比氨氯地平更能緩解 DM腎臟病變惡化和ESRD發展2020年10月2日25大型臨床試驗對降壓藥物的評價2020年10月2日25四、對六

13、類降壓藥物的再評價2020年10月2日26四、對六類降壓藥物的再評價2020年10月2日261、利尿劑ALLHAT研究指出噻嗪類利尿劑應被視為高血壓病人的首選藥物JNCVI指出，單純的收縮期高血壓或無并發癥的高血壓患者，選用噻嗪類及其相關的利尿劑效果更佳。如果首選了另外一種藥物，而血壓并未降至理想水平，一般加用利尿劑作為二線藥物EWPHE、SHEP、STOP、MRC等試驗通過應用小劑量噻嗪類利尿劑，發現比大劑量能更明顯降低腦卒中和冠心病事件的發生和逆轉LVH，且對糖、脂肪、電解質代謝無不良影響。 2020年10月2日271、利尿劑2020年10月2日272、- B利尿劑和B是目前唯一明確的能夠

14、顯著降低心血管疾病（尤其對老年患者）患病率和致死率的藥物。如果無使用禁忌證，無使用其他降壓藥物的強烈指征，應首選這兩類藥物 大規模臨床試驗證明它可減少冠心病事件，對心肌梗死(MI)具有二級預防作用，但尚未證明對高血壓患者預防MI的發生是否優于利尿劑。與利尿劑、鈣拮抗劑合用有良好的降壓效果，但吸煙往往會降低其療效 CIBSI 試驗證實比索洛爾治療心力衰竭病人，若謹慎給藥，逐漸加量，患者能夠很好耐受并使心功能改善，但不提高總生存率2020年10月2日282、- B2020年10月2日28阻滯劑特別適用范圍阻滯劑對高血壓病人卒中和CHD（包括心性猝死）的一級預防;心肌梗死后的二級預防;降低心律不齊的

15、發生率 伴有偏頭痛、青光眼、意向震顫、竇性心動過速者 高動力性高血壓 2020年10月2日29阻滯劑特別適用范圍阻滯劑對高血壓病人卒中和CHD伴有偏頭3、BWHO/ISH 2000年據ALLHAT的上述結果，建議將其降為二線藥物。但烏拉地爾既是B又是腦干5TH1A受體的外激動劑，有強大的擴血管作用，不引起心動過速，對脂質、糖代謝、男性性功能無影響；以后有希望回到一線藥物中2020年10月2日303、B2020年10月2日30 4、CCB過去帶有感情色彩的批評，經過STONE、Systchina、SystEur、HOT/NSIGHT、NORDIL、MIDAS、ELSA等證明是有效和安全的，減少卒

16、中的效果優于其他類，且還有抗AS作用，加強CCB在高血壓治療中的地位，對冠心病事件與心衰不如ACEI、利尿劑與BALLHAT研究結果令人信服地顯示，長效鈣拮抗劑絡活喜不僅沒有增加心肌梗死，而且可以降低心肌梗死的風險，長期應用鈣拮抗劑絡活喜未見腫瘤、消化道出血的增加，并且在不同的患者群（冠心病，糖尿病，高齡老年人，不同種族）得到了同樣結果。在腦卒中發生的危險甚至比利尿劑還低了7%。ALLHAT研究為鈣拮抗劑的安全性作了精彩的總結 2020年10月2日31 4、CCB2020年10月2日31中國研究表明，結合HOT試驗提示東方人對CCB反應更好，耐受更佳東方人（包括中國）不同于西方及美國，中風仍為

17、人群首要或前三位死因，出血不少于缺血性中風，中風仍高于冠心病數倍，SystChina中風為心肌梗死9倍，所以CCB對中風的突出效益更值得重視另外一些研究如INSIGHT、SystEur等提示CCB對合并糖尿病之高血壓較單純高血壓患者更有益，較利尿劑對糖尿病高血壓更有益，對糖代謝及其他副作用影響更小由于抗炎癥藥物可影響利尿劑、ACEI、-阻滯劑，而CCB不受影響，這是其優點之一 2020年10月2日32中國研究表明，結合HOT試驗提示東方人對CCB反應更好，耐受ACEI&ARB ACEI目前還無足夠證據表明新型ACEI能取代卡托普利和依那普利，ACEI對高危病人效果更好ACEI能預防或逆轉腎小球

18、基底膜的糖化，有效地延緩胰島素依賴型糖尿病患者，特別是伴有蛋白尿患者腎臟病變的進程，改善患者的預后2020年10月2日33ACEI&ARB ACEI2020年10月2日33大型臨床試驗結果ProgressHOPECAPPPALLHAT培哚普利預防卒中再發有良好療效雷米普利可以預防心血管疾病事件ACEI 能有效降低心力衰竭患者的病殘率和病死率 賴諾普利 10mg40mg/day在治療CHF、聯合CVD 、Stroke方面不如利尿劑 2020年10月2日34大型臨床試驗結果ProgressHOPECAPPPALLHA ARBARB有許多優點 阻滯Ang不良作用較ACEI徹底，副作用輕，最近臨床試驗

19、（LIFE、RENAAL、PRIME）證明有顯著靶器官的保護作用ACEI和ARB聯合應用是合理的（ONTARGET試驗）2020年10月2日35 ARB2020年10月2日35ACEI和ARB的比較 ARB ACEI 完全阻斷生成的Ang 只阻滯ACE途徑生成 與受體結合 的Ag 只阻滯AT1 受體 抑制AT1、AT2、 AT3、AT4受體效應 不影響AT2、AT3、AT4受體 不影響KK系統 加強KK系統作用 不發生咳嗽 咳嗽相對常見 無Ag 、ALd逃逸 Ag 、ALd逃逸2020年10月2日36ACEI和ARB的比較 ARB ONTARGET試驗入選23400例高危患者，研究雷米普利、替

20、米沙坦以及兩藥聯合對心腦血管事件的影響期待二者聯用為心血管治療帶來新的希望2020年10月2日37ONTARGET試驗入選23400例高危患者，研究雷米普利、初始藥物治療和藥物聯合應用 1.初始藥物治療 原則上應該根據病人的情況選擇不同的藥物，而不強調一線藥物的作用，堅持以個體化為治療準則 WHO-ISH認為任何一類均可作初始藥物，使用順序如下：利尿劑、-阻滯劑、ACEI、CCB2020年10月2日38初始藥物治療和藥物聯合應用 1.初始藥物治療2020年1試驗結果JNCVI病人的初始治療，如果沒有用其他藥物指征，應該選擇利尿劑或B，因為大量隨機對照臨床試驗證明，這兩種藥物仍然適合于無并發癥高

21、血壓的初始初始治療，并能顯著降低病人的發病率和病死率。不耐受或無效時，再使用ACEI、CCB、-阻滯劑 Stop2、CAPPUKPDS 、ANBP2 ACEI藥物作為初始藥物治療老年期高血壓特別是男性患者（男性的心血管危險因素高于女性）的效果優于利尿劑 ，雖然兩者在降低BP的水平方面很接近（二組病人BP均下降26/12mmHg） Prevention of ESRD due to type 2 diabetes 特別要指出的是ACEI和ARB適合于有糖尿病、腎病或CHF病人的初始治療 2020年10月2日39試驗結果JNCVI病人的初始治療，如果沒有用其他藥物Stop2.長效藥物短效的CCB可

22、使血壓急速下降，這種情況可加重冠狀動脈缺血，所以當選用這類藥物時，首選長效CCB。 WHO推薦1天1次長效制劑患者易于接受比短效制劑降壓更持續、更平穩并有可能保護靶器官服用長效制劑能避免服用短效藥物的患者因漏服或在夜間可能出現突發性BP升高而導致心血管性猝死的危險性增高2020年10月2日402.長效藥物WHO推薦1天1次患者易于接受比短效制劑降壓服用3.小劑量聯合用藥藥物治療從小劑量開始以減少不良反應，如果患者對單一藥物有較好反應，但血壓未能達到目標，應當在患者能夠很好耐受的情況下增加該藥物的劑量 可以通過聯合用藥最大程度地降低血壓，將可能存在的與劑量相關的副作用減少到最小 如果一個藥物的療

23、效反應很差，或是耐受性差，可換另一類型藥物，而非加大第一個藥物劑量或加用第二個藥物 2020年10月2日413.小劑量聯合用藥2020年10月2日41要注意的是在使用較小劑量的兩種或多種具有互補機制藥物與使用較大劑量的單種藥物相比，前者可能使血壓降得更低，而不良反應更少 大多數聯合療法都納入了小劑量的一種利尿劑，利尿劑可增強其他藥物ACEI、ARB、-B的療效聯合療法可能提高治療依從性和更快達到目標血壓 2020年10月2日42要注意的是在使用較小劑量的兩種或多種具有互補機制藥物與使用較以利尿劑為基礎的聯合用藥 ACEI or ARB -B CCB利尿劑利尿劑激活RAS可增強這兩類藥對RAS的阻