1、藥物性肝損傷 () 楊 永 平 解放軍302醫院 肝癌治療研究中心碩士學位論文藥物性肝損傷 () 藥物性肝損傷概念及基本狀況 1藥物性肝損傷的治療23抗腫瘤藥物對肝臟的影響藥物性肝損傷概念及基本狀況 1藥物性肝損傷的治療23抗腫瘤藥一、抗腫瘤藥物對肝臟的影響 腫瘤的內科治療是目前最活躍的研究領域，藥物治療已進入一個全新的時代。具有靶向性的表皮生長因子受體（)阻斷劑、針對特定細胞標志物的單克隆抗體，針對某些癌基因和癌的遺傳標志藥物、抗腫瘤血管生成藥物、抗腫瘤疫苗和基因治療等。鮮明的特點：具有非細胞毒性和靶向性；具有調節作用和細胞穩定性；毒性作用譜和臨床表現與常用的細胞毒類藥物有很大區別。一、抗腫

2、瘤藥物對肝臟的影響 腫瘤的內科治療是目前最活躍人血小板衍生生長因子B鏈成熟肽基因克隆及表達課件 1.肝細胞壞死：中間毒性產物造成肝細胞壞死；當中間產物與蛋白質結合引起自身免疫性肝細胞損害。2.肝細胞脂肪變性：與藥物造成肝細胞線立體損害有關。如：小兒白血病的聯合化療中易發生綜合征。3.膽汁淤積：引起肝細胞與膽汁排泌有關的細胞器損傷，或毛細膽管、小膽管、小葉間膽管的損傷，引起膽管結構破壞、硬化，導致膽汁淤積。4.肝血管損傷：不少化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病，特別大劑量聯合化療或肝動脈灌注化療時更易引起?？鼓[瘤細胞毒性藥物所致的肝細胞損傷1.肝細胞壞死：中間毒性產物造成肝細胞壞死；當中間產物與蛋白

3、抗腫瘤細胞毒性藥物所致的肝細胞損傷左旋門冬酰胺酶：直接作用和間接作用，肝損傷為可逆停藥可恢復。甲氨碟呤：可逆性膽紅素和增高；長期：引起肝纖維化而導致肝硬化。阿糖胞苷：小劑量可引起膽汁淤積性黃疸，可能與肝細胞的轉運功能損傷有關。6-巰基嘌呤：30%病人可出現膽汁淤積性黃疸，肝毒性為可逆。氟脫氧尿苷（): 發生率為40%左右，表現：、等生化指標升 高，病理：肝細胞壞死、脂肪變性、膽汁淤積、中央靜脈硬化。光輝霉素：幾乎100%病人可出現肝功能異常，因可抑制核酸和蛋白質合成表現 引起凝血因子、和 合成減少，出現凝血障礙而出血；肝 毒性和凝血功能異常為劑量限制性?？鼓[瘤細胞毒性藥物所致的肝細胞損傷 抗腫

4、瘤細胞毒性藥物所致肝細胞損傷 劑量依賴性肝臟毒性化療藥物是大劑量化療引起肝損害已成為臨床上一個重要問題： 如：環磷酰胺、馬法蘭、依托泊苷等大劑量聯合應用時可引起嚴重肝損傷，特別是肝靜脈阻塞性疾病。 抗腫瘤細胞毒性藥物所致肝細胞損傷二、藥物性肝損傷概念及基本狀況 藥物性肝損傷 ()：可破壞肝實質細胞和非實質細胞，導致 多種多樣的肝臟病理狀態，包括急、慢性肝炎、 纖維化/肝硬化、淤膽、脂肪變、以及肝竇、肝動/靜脈損傷。 臨床上最常見的形式是急性肝細胞性肝炎、 淤膽和二者的混合損傷。二、藥物性肝損傷概念及基本狀況 藥物性肝損傷 ()：可破壞肝藥物與肝臟肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器

5、官。藥物本身或其代謝物作用，產生藥物性肝損害。肝臟的病理生理改變，可以影響藥物的代謝、療效和不良反應。對藥物性肝損害的忽視，將嚴重影響到藥物的獲益及患者享受健康的權利。藥物與肝臟肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官藥物在肝內的代謝 藥物脂溶性 水溶性第一相反應 P450，氧化、還原、水解 加入、2、 水溶性化合物第二相反應（結合反應）（氧化反應）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙?；⒘蚧入赘孰模ǎ└拾彼?、谷氨酰胺高水溶性化合物膽汁排泄原形腎臟排泄原形分子量300三相轉運蛋白藥物在肝內的代謝 1000多種藥物和化學毒素以及中草藥可引起藥物性肝病進入21世紀，藥品 + 保健品 3萬種加上

6、食品添加劑和環境污染物人類暴露于6萬種以上化學物質威脅中藥物和毒素所致的暴發性肝衰竭占20-40%全球所有藥物不良反應中，藥物性肝病的總發生率達到3-9% . . . 2000.藥物性肝病的流行病學1000多種藥物和化學毒素以及中草藥可引起藥物性肝病 . 發病率對于大多數藥物，用藥者中約1 / 10,000 1 /100,000 發生真實發病率：很難確定，可能更高 （漏報、 診斷難） 2002;22:145-155. 發病率每年14 /100,000位居民發生,其中12% 需要住院，6 %死亡發病率是每年上報的16倍但仍然可能低于實際數量 2002;36:451-455. 法國在1997200

7、0年間調查81301例居民每年14 /100,000位居民發生,法國在1997200我國藥物性肝損傷的發生率全國13個地區16個中心回顧性調查，2000年-2005年6月成年住院病例。急性藥物肝損傷：1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年齡平均4516歲，重癥藥物性肝損傷80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。1204例可供關聯性研究：極可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能無關3.8%，無關1.3%?？菇Y核藥物21.9%，中藥制劑20.6%。 許建明。醫師報 2007年5月24日。我國藥物性肝損傷的發生率全國13個地區16個中心回顧性調查，1687起藥物性肝

8、病起因藥分類 抗生素 371(21.99%） 解熱鎮痛劑 200(11.86%) 消化病藥物 124( 7.35%) 化療藥 122( 7.23%) 心血管用藥 109( 6.46%) 精神科用藥 101( 5.99%) 一般市售藥 97( 5.75%) 中藥 80( 4.74%) 激素制劑 78( 4.62%) 其它 68( 4.03%) 抗過敏劑 63( 3.73%) 抗凝藥 61(3.62%)抗癌劑 48(2.85%)糖尿病用藥 47(2.79%)神經科用藥 30(1.78%)維生素制劑 13(0.77%)抗真菌劑 13(0.77%)保健藥 12(0.71%)痛風用藥 12(0.71%)

9、降血脂藥 11(0.65%)非治療藥 9(0.53%)呼吸病用藥 6(0.36%)免疫抑制劑 6(0.36%)泌尿生殖系用藥 4(0.24%)骨代謝改善藥 2(0.12%) 引起肝損傷的藥物1687起藥物性肝病起因藥分類 抗生素 371(常見損害肝臟的中草藥（部分）雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆 小柴胡湯 麻黃 大白屈菜 石蠶屬植物 金不換 闊葉灌叢葉 鼠李糖 番瀉葉 芫花 土荊芥 萱草根 丁香 天花粉2000年版中國藥典常見損害肝臟的中草藥（部分）雷公藤苦楝

10、子 小柴胡湯2000藥物性肝損傷的診斷發病時間差異大臨床表現與用藥關系隱蔽大多數肝病醫師興奮點為病毒性肝炎所謂病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標準藥物性肝損傷的診斷發病時間差異大藥物性肝損傷的診斷基本條件 有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異 質者多為1-5周，代謝特異質性者短則數周、數 月，長則1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常 一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清應于 23周后開始逐步下降，并于30天內不再上升，其 他血清肝功能指標亦應有所改善藥物性肝損傷的診斷基本條件藥物性肝損傷的診斷參考條件肝外系統表現，如發熱、皮疹、關節痛或淋巴結

11、腫大等，有系統脈管炎者，更有助診斷；血象顯示嗜酸性粒細胞增多(大于6%)；免疫學檢查，應用相關藥物致敏的巨噬細胞移動抑制試驗及(或)淋巴細胞轉化試驗陽性；藥物性肝病的組織學改變，可呈現肝小葉或腺泡的區帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等；偶爾因再次給藥，迅速激發病變復發；藥物性肝損傷的診斷參考條件藥物性肝損傷的診斷診斷藥物性肝病時，應詳細詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。然后進行全面分析，綜合判斷。藥物性肝損傷的診斷診斷藥物性肝病時，應詳細詢問藥物暴露史，包藥物性肝炎診斷標準 2004 肝細胞型膽汁淤積或混合型評價首次治

12、療再次用藥治療初次治療再次用藥治療計分用藥中發病停藥后發病590天90天15天 15天115天15天15天 15天590天90天30天 15天190天90天30天 15天+2+1+101、服藥至發病時間藥物性肝炎診斷標準 2004 肝細胞型膽汁淤積或混峰值與正常上限之間差值峰值與正常上限的差值評分停藥后 繼續用藥8天內降低50%30天內降低50% 在30天后不適用沒有相關資料或在30天后下降 50%30天后下降50%或再升高所有情況 不適用 180天內下降50% 180天內下降2)，近期有急性循環衰竭。 （2）近期有提示巨細胞病毒、病毒感染 所有原因，包括(1)和 (2)完全排除 (1)中所有

13、原因排除 (1)中45個原因排除 (1)中少于3個原因被排除 非藥物原因高度可能性+2+10-2-3注：* 有時4月后出現抗藥物性肝炎診斷標準 2004 4、除外其它原因 （1）近期有感染（抗）、感染（抗）或感染（抗）*，有 曾有報道或藥物反應在產品介紹中已標明 未報道過有反應 +1 06、嗜酸性細胞 嗜酸性細胞6% 嗜酸性細胞8:非?？赡?；68：很可能；35：可能；12：不象；0：無關。 單用該藥 與首次損傷時合并用 藥一起給藥 與首次損傷時合并用藥一起給藥未做或不可判斷升高2倍升高2倍升高仍在正常范圍 (或)升高2倍 (或)升高2倍(或)仍在正常范圍 +3+1-2 0藥物性肝炎診斷標準 2

14、004 8、偶然再用藥反應 最后判斷 單用該藥升高2倍 (或)升高2倍+3藥急性肝細胞損傷；膽汁淤積型；慢性肝炎；肝血管病變；脂肪肝；肝磷脂病；肉芽腫性肝炎；肝臟腫瘤；特發性門脈高壓藥物性肝損傷的臨床類型急性肝細胞損傷；藥物性肝損傷的臨床類型藥物進入肝細胞損傷細胞器（線粒體、微粒體等）代謝激活（第一相反應）活性中間體450遺傳因素細胞壞死環境因素脂質過氧化共價結合 蛋白質膜功能損害酶功能損害滅活解毒（第二相反應）谷胱甘肽S轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶環氧化水解酶穩定代謝產物獲得抗原性基因突變變態反應癌變，致畸從腎臟，皮膚，乳汁排出體外非免疫機制免疫機制細胞壞死凋亡重癥肝炎半抗原T淋巴細胞直接肝損傷特

15、發性肝損傷藥物引起肝損傷類型：藥物進入肝細胞損傷細胞器（線粒體、微粒體等）代謝激活（第一相代謝異常（遺傳多態性）：基因突變導致1相或2相酶作用改變，導致具有毒性的原藥或毒性代謝產物增加，通過直接毒性作用損傷肝細胞。免疫介導的肝損傷：過敏反應或藥物誘發自身免疫性肝炎 特異體質性肝損傷的發生與機體的適應性免疫反應相互作用機制主要有以下兩個：半抗原學說；概念：( ， )特異體質性藥物性肝損傷發生機制代謝異常（遺傳多態性）：基因突變導致1相或2相酶作用改變，導兩種藥物性肝損傷的特征比較特征直接肝損傷特發性肝損傷機制發生率毒性代謝產物高激發免疫反應低可預知性是否劑量依賴性是否動物的重現性是否宿主依賴性否

16、是形態學表現多為壞死代謝或免疫異常常見藥物異煙肼、對乙酰氨基酚、溴苯、四氯化碳、氟烷磺胺類、氟烷類麻醉劑、替尼酸和雙肼苯噠嗪 兩種藥物性肝損傷的特征比較特征直接肝損傷特發性肝損傷機制毒性因素影響舉例年齡60歲易患，病情重兒童多見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類性別女性多見男性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關部分與劑量有關增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、維生素A遺傳家族史與明顯有關線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林/克拉維酸丙戊酸其他反應交叉過敏反應異氟烷

17、、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬藥物性肝病的易患因素1 主編s 第九版2003因素影響舉例年齡60歲易患，病情重異煙肼、呋喃妥因、氟烷、因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發生率增加，預后差對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖增加發生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發生率對乙酰氨基酚肝臟病增加肝損傷海恩酮、培美林、抗結核藥、布洛芬糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤艾滋病過敏反應增加磺胺藥腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺對乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安藥物性肝病的易患因素2 主編s 第九版2003因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發生率增加，預后

18、差對乙酰氨基 1.細胞因子風暴（ ）： 、1、62.花生四烯酸介導的炎癥反應3.自由基：中性粒細胞等4.缺血、缺氧藥物性非特異性炎癥反應損傷肝細胞 1.細胞因子風暴（ ）： 藥物性非特異性炎癥反應損傷肝磷脂酶A2在細胞壞死和炎癥反應中的信號轉導王曉輝 2 ：炎性反應中信號轉導的“重量級”分子. ， 2004，116， R. . A2 151, 125131 (2009)磷脂酶A2在細胞壞死和炎癥反應中的信號轉導王曉輝 2 ：炎磷脂酶A2對細胞的破壞作用1、胞膜溶解 2、炎癥反應 3、細胞毒素磷脂酶A2對細胞的破壞作用1、胞膜溶解 炎癥的級聯瀑布效應 炎癥發生時，磷脂酶活性升高，產生大量的廿碳烷

19、酸類物質，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促炎細胞因子。這些活性物質通過各自的作用途徑，繼續誘導生成更多的炎性因子，形成級聯瀑布效應，促進炎癥的發展。前列腺素引起炎癥反應、發熱和疼痛；血栓素A2可促進和1的合成；白三烯B4能夠增加單核細胞、巨噬細胞生成1、2、的能力；溶血磷脂可以誘導產生等多種促炎性細胞因子，巨噬細胞炎性蛋白l（1）和單核細胞趨化蛋白1（1）；活性氧化物和一氧化氮導致細胞中毒，死亡。 O N O . a A2a. J2002，363：727-735.炎癥的級聯瀑布效應 炎癥發生時，磷脂酶活性升高，產生大量的炎癥級聯瀑布效應放大炎癥反應下游的因素可通過正反饋方式

20、繼續上調2的表達，導致更多的炎性因子產生!炎癥級聯瀑布效應放大炎癥反應下游的因素可通過正反饋方式繼續上在炎癥反應過程中，磷脂酶A2將損傷因素、炎癥細胞、脂類物質、細胞因子等細胞有形成分和可溶分子物質聯系起來，成為該體系中極其關鍵的活性酶。在2亞型中，2在激動劑（如細胞因子、內毒素）誘導的以及下游一系列炎性介質的釋放中發揮主導作用?，F在認為，2是調控這一過程的“閥門”。磷脂酶A2非特異性炎癥級聯反應的“閥門”在炎癥反應過程中，磷脂酶A2將損傷因素、炎癥細胞、脂類物質、 啟動 （8）前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂脂質神經酰胺藥物、活性氧自由基、膽酸、細胞應激2是炎癥級聯瀑布效應的“閥門” 40 啟動

21、 （8）前列腺素溶血磷脂脂質神經酰胺藥物、活性氧自由1. 立即停用有關藥物和可疑藥物;2. 促進藥物清除和應用解毒劑; 3. 抗炎、抗氧化、肝細胞保護劑4. 免疫抑制劑治療：強的松5. 肝功能衰竭的治療；三、藥物性肝損傷的治療1. 立即停用有關藥物和可疑藥物;三、藥物性肝損傷的治療甘草酸的藥理作用異甘草酸鎂是一種肝細胞保護劑，具有抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。異甘草酸鎂對氨基半乳糖引起大鼠急性肝損傷具有防治作用，能阻止動物血清轉氨酶升高，減輕肝細胞變性、壞死及炎癥細胞浸潤；對四氯化碳引起大鼠慢性肝損傷具有治療效果，改善4引起慢性肝損傷大鼠的肝功能，降低水平，減輕肝組織炎癥活動度及纖維化

22、程度；對（半乳糖/福氏全佐劑）誘發小鼠免疫性肝損害也有保護作用，降低血清轉氨酶及血漿水平，減輕肝組織損害，提高小鼠存活率。：甘美說明書甘草酸的藥理作用異甘草酸鎂是一種肝細胞保護劑，具有抗炎、保護有關甘草酸的細胞實驗甘草酸可以通過抑制磷脂酶A2的活性阻止溶酶體膜的溶解1大鼠肝細胞溶酶體在磷脂酶A2作用后生成酸性磷酸酶在甘草酸的作用下，酸性磷酸酶的生成被阻止，結果提示，甘草酸可能通過抑制磷脂酶A2阻止大鼠肝細胞溶酶體的溶解。甘草酸對哮喘小鼠氣道炎癥及磷脂酶A2活性的影響2建立小鼠卵蛋白哮喘模型，測定支氣管肺泡灌洗液中白細胞總數及嗜酸粒細胞計數及用鹽酸滴定法測定肺組織和血清中磷脂酶A2活性。甘草酸能

23、顯著降低小鼠肺洗液中炎性細胞總數、數量及磷脂酶A2活性，甘草酸具有抗氣道炎癥及降低磷脂酶A2活性的作用。 . A2. J . 1986;14(3-4):131-7 呂小華，廣東醫學院，時珍國醫國藥2007年10月18卷10期 基金項目有關甘草酸的細胞實驗甘草酸可以通過抑制磷脂酶A2的活性阻止溶甘草酸的作用機制深究甘草酸抗炎、保護肝細胞膜，從而改善肝功能的作用是通過對胞漿型磷脂酶A2（2）活性的抑制。？甘草酸的作用機制深究甘草酸抗炎、保護肝細胞膜，從而改善肝功能甘草酸粗提混合物以體單銨鹽為主的混合復方制劑體甘草酸為主體甘草酸單銨強力新強力寧甘利欣異甘草 酸 鎂 甘草酸制劑的研發歷程天晴甘美1988年2004年 2005年1948年1994年天晴甘平 (甘草酸二銨 脂質復合物)甘草酸粗提混合物以體單銨鹽為主的混合復方制劑體甘草酸為主谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通過肽鍵縮合而成的三肽化合物，半胱氨酸上的巰基為其活性基團，易絡合。谷胱甘肽通過參與中和活性氧化物、抗脂質過氧化損傷及解毒等作用減少自由基對細胞膜及的攻擊，因而在炎癥時能夠降低體內炎癥物質的水平。還原型谷胱甘肽 氧化型谷胱甘肽。谷胱甘肽的作用機制