1、病 理 生 理 學鄧松華PATHOPHYSIOLOGY安 徽 醫 科 大 學 基 礎 醫學 院 Basic Medical College, Anhui Medical University病 理 生 理 學鄧松華PATHOPHYSIOLOGY安 徽細胞信號轉導與疾病一、概念二、細胞信號轉導的主要途徑 三、細胞信號轉導障礙與疾病四、病防細胞信號轉導調控與疾治細胞信號轉導與疾病一、概念二、細胞信號轉導的主要途徑 三、細概念：1、細胞信號轉導 細胞通過位于胞膜或胞內的受體感受胞外信息分子的刺激，經復雜的細胞內信號轉導系統的轉換來影響細胞的生物學功能，這一過程稱為細胞信號轉導。細胞信號轉導由三部分組

2、成：（1）能接收信號的特定的受體；（2）受體后的信號轉導通路（由酶催化一系列有序發生的生化反應，起始信號后參與其中的分子數量增多，出現信號級聯，使弱刺激漸增強-信號放大）；（3）信號的生物學效應。概念：1、細胞信號轉導 細胞通過位于胞膜或胞內的受體感受胞外2、跨膜信號轉導胞外信息分子兩類：一類能穿過細胞膜（如大多數脂溶性信息分子）；另一類不能穿過細胞膜（如水溶性信息分子）。不能穿過細胞膜的信息分子必須與膜受體結合才能進一步激活細胞內的信息分子，也就是要先把胞外信號轉變為胞內信號，2、跨膜信號轉導胞外信息分子兩類：一類能穿過細胞膜然后啟動細胞內的信號傳遞系統，經過信號轉導的級聯反應將細胞外的信息

3、傳遞至胞漿或核內，進而調節靶細胞的功能。由于這一過程必須有膜受體的參與，且將信息分子的刺激由膜外傳至膜內，稱為跨膜信號轉導。然后啟動細胞內的信號傳遞系統，經細胞表面受體： 胞外結構域，跨膜結構域，胞內結構域離子通道受體 電壓依賴性 受體操（配體門）控性 GABA受體 5-HT受體 谷氨酸/門冬氨酸受體G蛋白耦聯受體 腎上腺素能 趨化因子受體跨膜受體 表皮生長因子 血小板源性生長因子受體等 受體型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受體典型代表 細胞表面受體：細胞信號轉導的主要途徑 一、G蛋白介導的細胞信號轉導途徑G蛋白質是一組可與鳥嘌呤核苷酸可逆性結合，位于細胞膜漿面的外周蛋白，分兩類由三個亞基組成三聚體，在

4、膜受體與效應器之間的信號轉導中起中介作用；小分子G蛋白,只具有G蛋白亞基的功能，在細胞內進行信號轉導。 細胞信號轉導的主要途徑 一、G蛋白介導的細胞信號轉導途徑G蛋G蛋白偶聯受體為只含一條肽鏈的糖蛋白，N端在細胞外側，C端在細胞內側，中段形成七個跨膜結構和三個細胞外環和內環，漿面第三個環能與鳥苷酸結合蛋白（guanylate binding protein）G蛋白相偶聯，當受體被激活時，G上GDP為GTP取代 GTP-Ga和G 影響酶活性 第二信使 蛋白激酶 生物效應。G蛋白偶聯受體為只含一條肽鏈的糖蛋白，N端病理生理學課件-9-細胞信號轉導與疾病 lG蛋白是跨膜信號轉導的分子開關，Ga又分G

5、s、 Gi、 Gq與G12， Gs、 Gi通過增加或抑制AC活性來調節細胞內cAMP濃度來影響PKA調節細胞功能胰高血糖素腎上腺素能 ACTH 受體激活 催化 Gs的GDP與GTP交換 s- GTP AC ATP cAMP r復合體（與亞基拮抗）（一）腺苷酸環化酶信號通路1、通過刺激或抑制型G蛋白 lG蛋白是跨膜信號轉導的分子開關，Ga又分Gs、 Gi、 2腎上腺素能M2膽堿能 生長激素抑制素 胰島素受體激活則與Gi偶聯，抑制Ac活性,降低細 胞內cAMP水平cAMP是重要的第二信使，其對細胞的調節作用是激活蛋白激酶A， PKA來實現的。2、通過抑制型G蛋白 2腎上腺素能M2膽堿能 生長激素抑

6、制素 胰島素受體激病理生理學課件-9-細胞信號轉導與疾病PKA是一種由四聚體（C2R2）組成的別構酶。其中C為催化亞基，R為調節亞基。每個調節亞基有2個cAMP結合位點，催化亞基具有催化底物蛋白質某些特定絲/蘇氨酸殘基磷酸化的功能。調節亞基與催化亞基結合時，PKA呈無活性狀態。當4分子cAMP與2個調節亞基結合后，調節亞基脫落，游離的催化亞基具有蛋白激酶活性，其過程需要Mg+。PKA是一種由四聚體（C2R2）組成的別構酶。cAMP 激活 PKA 多種蛋白質絲/蘇氨酸磷酸化從而調節細胞物質代謝 CREP的絲/蘇AA磷酸化 +DNA上CRE,靶基因轉錄 核內組Pr、酸性Pr、胞漿內核蛋白體Pr、微

7、管Pr受體蛋白磷酸化，影響其功能 CRE：cAMP反應元件CREP ：cAMP反應元件結合蛋白cAMP 激活 PKA 多種蛋白質絲/蘇氨酸磷酸（二）通過Gq激活磷脂酶C信號通路近年來的研究表明，體內的跨膜信息傳遞方式中還有一種以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三磷酸，IP3）和二脂酰甘油（DAG）為第二信使的雙信號途徑。G蛋白偶聯受體可激活一條由磷酸酯酶C-（PLC-）介導的通路。該系統可以單獨調節細胞內的許多反應，又可以與cAMP-蛋白激酶系統及酪氨酸蛋白激酶系統相偶聯，組成復雜的網絡，共同調節細胞的代謝和基因表達。（二）通過Gq激活磷脂酶C信號通路近年來的研究表明，體內的促甲狀腺素釋放素 去甲

8、腎素、ADH 內皮素、II 受體激活 + 特定G蛋白（Gq）(+)漿膜上磷酯酶C亞基（PLC） 催化 磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2 ） 三磷酸肌醇（IP3）甘油二脂（DAG） 促甲狀腺素釋放素 去甲腎素、ADH 內皮素、II 受體激活 lIP3水溶性小分子可激活平滑肌和心肌內質網/肌漿網鈣通道的IP3受體，促進內質網，肌漿網釋Ca+ , 胞漿鈣增高；與PKC結合，在DAG和膜磷脂共同誘導PKC的激活IP3通路：lIP3水溶性小分子可激活平滑肌和心肌IP3通路： DAG通路：DAG與Ca+ 能協調促進PKC激活 PKC激活 靶蛋白絲/蘇AA磷酸化 調節多種 生理活動 H外流 （Na/H交換Pr磷酸

9、化） Ca+通道磷酸化 激活電壓依賴性鈣通通道 Ca+內流轉錄因子(ap-1,NF-kB)磷酸化靶基因轉錄細胞增殖 DAG通路：DAG與Ca+ 能協調促進PKC激活 PKCa+作為第二信使啟動多種細胞反應 鈣通路：(+) 細胞胰島素觸發肌收縮 與鈣調蛋白結合（+）Ca+ -CaM激酶Ca+作為第二信使鈣通路：(+) 細胞胰島素觸發肌收縮Ca+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶通路： （Ca+-CaMK）鈣調蛋白為鈣結合蛋白，是細胞內重要的調節蛋白。CaM是一條多肽鏈組成的單體蛋白。人體的CaM有4個Ca+結合位點， Ca+與CaM結合，其構象發生改變而激活Ca+-CaM-K。 Ca+-鈣調蛋白依賴性蛋白

10、激酶通路：鈣調蛋白為鈣結合蛋白，Ca+-CaM可以磷酸化許多蛋白質的絲/蘇氨酸殘基，使之激活或失活。Ca+-CaM激酶既能激活腺苷酸環化酶又能激活磷酸二酯酶，即它既加速cAMP的生成又加速cAMP的降解，使信息迅速傳至細胞內，又迅速消失，不僅參與調節PKA的激活和抑制，還能激活胰島素受體的酪氨酸蛋白激酶活性，在細胞的信息傳遞中起非常重要的作用。Ca+-CaM可以磷酸化許多蛋白質的絲/蘇氨酸殘基，使之激總之：PKC通過對靶蛋白的磷酸化反應而改變功能蛋白的活性和性質，影響細胞內信息的傳遞，調節細胞功能。 PKC對基因的活化過程可分為早期反應和晚期反應兩個階段。PKC能使立早基因(immediate

11、-early gene)的反式作用因子 磷酸化，加速立早基因的表達。 總之：PKC通過對靶蛋白的磷酸化反應而改變功能蛋白的活性和性立早基因多數為細胞原癌基因（c-fos, AP1/c-jun）它們表達的蛋白質壽命短暫（半衰期為12小時）具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱為第三信使。第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反應基因并導致細胞增生或核型變化。立早基因多數為細胞原癌基因（c-fos, AP1/c-jun(三）G蛋白其他磷脂酶途徑 激活磷脂酶A2AA （PG、白三烯）激活磷脂酶磷脂酸 （胞內脂質第二信使） 膽堿（四）PI-3-PKB(磷酯酰肌醇）途徑可被G蛋白和小G蛋白激活（見后）（五）離

12、子通道途徑多種G蛋白耦聯受體同配體結合后能直接或間接地調節離子通道活性，參與神經、心血管功能調節。(三）G蛋白其他磷脂酶途徑 激活磷脂酶A2AA （病理生理學課件-9-細胞信號轉導與疾病二、酪氨酸蛋白激酶介導的信號轉導途徑TPK在細胞的生長、增殖、分化過程中起重要調節作用，并與腫瘤的發生有密切的關系。細胞的TPK包括兩大類：位于細胞膜上為受體型TPK，如胰島素受體、表皮生長因子受體及某些原癌基因編碼的受體，它們均屬于催化型受體；位于胞漿中為非受體型TPK，如底物酶JAK(just another kinase,另一類激酶)和某些原癌基因(src,yes等)編碼的TPK，它們常與非催化型受體偶聯

13、而發揮作用。 二、酪氨酸蛋白激酶介導的信號轉導途徑TPK在細胞的生長、增殖 細胞內存在一些連接物蛋白(adaptor protein)，它們具有SH2結構域，這些結構域與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區同源。SH2結構域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。磷酸化的受體通過連接物蛋白可偶聯其他效應蛋白，這些效應物蛋白本身具酶活性，故可逐級傳遞信息并將效應級聯放大 非催化型受體酪氨酸殘基則被非受體型TPK磷酸化 細胞內存在一些連接物蛋白(adaptor pr（一）受體型TPK途徑 1、經Ras蛋白激活的絲裂原活化蛋白激酶（TPK-Ras-MAPK）途徑催化型受體與配體結合后，發生自身磷酸化并磷

14、酸化中介分子Grb2和SOS，使其活化，進而激活ras蛋白。由于ras蛋白為多種 生長因子信息傳遞過程所共有，因此又稱為Ras通路。 在哺乳動物 已克隆出4個MAPK亞族：細胞外信號調節激酶ERK, 大絲裂原活化蛋白激酶BMK, c-JUN N端蛋白激酶JNK/應激激活的蛋白激酶SAPK, p38 MAPK （一）受體型TPK途徑 1、經Ras蛋白激活的絲裂原活化蛋白 Ras蛋白是由一條多肽鏈組成的單體蛋白，由原癌基因ras編碼而得名。它的性質類似于G蛋白中的Ga亞基，它的活性與其結合GTP或GDP直接有關，Ras與GDP結合時無活性，但磷酸化的SOS可促進GDP從Ras脫落，使Ras轉變成G

15、TP結合狀態而活化。Ras蛋白的分子量為21KD，故又名p21蛋白，因其分子量小于與七個跨膜受體偶聯的G蛋白，也被稱作小G蛋白。活化的Ras蛋白可進一步活化Raf蛋白。 Ras蛋白是由一條多肽鏈組成的單體蛋白，由 Raf蛋白具有絲/蘇氨酸蛋白激酶的活性，它可激活有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）系統。導致細胞外信號調節激酶（ERK）、或c-jun N端粒酶（JNK)/應激激活的蛋白激酶（SAPK)激活，激活的ERK可促進胞漿靶蛋白磷酸化或調節其蛋白激酶的活性，更重要的是激活的ERK可進入核內，促進多種轉錄因子磷酸化，增強轉錄活性

16、。（生長因子等可激活ERK,激活JNK/SAPK p38MAPK主要是應激原和促炎細胞因子） Raf蛋白具有絲/蘇氨酸蛋白激酶的活性，它可激活有絲分病理生理學課件-9-細胞信號轉導與疾病病理生理學課件-9-細胞信號轉導與疾病2、經磷脂酶C激活蛋白激酶C受體TPK的磷酸化酪氨酸與含SH2區結構域的PLC 結合并活化PLC，水解PIP2 生成 IP3和DAG，PKC調節細胞活動。 3、激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）PI3K由調節、催化二亞單位組成二聚體，可被G蛋白激活，其催化亞單位可使磷脂酰肌醇的羥基磷酸化，其產物PIP2激活PDK,PDK再激活PKB,在胰島素調節糖代謝起重要作用，并在細胞存活

17、、抗凋亡及代謝中發揮重要作用.2、經磷脂酶C激活蛋白激酶C受體TPK的磷酸化酪氨酸與含S 4、受體TPK 激活 AC cAMPPKA活化靶蛋白磷酸化 靶基因轉錄 調控細胞功能（二）非受體TPK途徑 IFN、EPO、IL-2、IL-6、G-CSF等受體無 TPK活性，借助胞內一類具激酶結構的連 接蛋白JAKS（janus kinase）完成信息轉導 4、受體TPK 激活 AC靶蛋白磷酸化 靶基因轉錄 JAKs家族分子內均有SH2結構域配體 + 非催化型受體 （+）各自的JAKs并與其結合 激 活 信號轉導子和轉錄激活因子（Signal transducers and activators of

18、transcription，STAT）并結合。在JAK催化下，STAT中酪氨酸磷酸化，結合成STAT二聚體移入核內 基因的轉錄調節，故又稱JAK-STAT信號通路。在JAK-STAT通路中，激活后的受體可與不同的JAKs和不同的STAT相結合，故該途徑傳遞信號更具多樣性和靈活性。 JAKs家族分子內均有SH2結構域配體 + 非催化型三、受體絲/ 蘇氨酸激酶 轉化生長因子-(TGF-)+受體(含絲/蘇氨酸激酶域)磷酸化基因調控因子(Smad) 啟動基因表達，靶基因轉錄。+Smad 細胞核 DNA特定位點 該受體家族有近20個成員，配體包括TGF-，活化素家族、骨形發生蛋白家族等。可調節細胞生長分

19、化及激活細胞凋亡。三、受體絲/ 蘇氨酸激酶 轉化生長因子-(TGF-)+受四、鳥苷酸環化酶信號轉導途徑 GC激活過程與AC不同，GC的激活間接依賴Ca+。Ca+通過激活磷脂酶C和磷脂酶A2使膜磷脂水解成花生四烯酸，再成生前列腺素而激活GC。四、鳥苷酸環化酶信號轉導途徑 GC激活過程與AC不同，GC的l激素 + 受體 激活 GC GTP cGMP 激活 PKG 有關酶類，絲/蘇氨酸磷酸化生物效應，PKG為一單體酶，分子中有一個cGMP結合位點。NO作為神經信息物質在平滑肌細胞中可激活GC， 導致血管平滑 肌松弛，臨床硝酸甘油可自發產生NO，松弛血管平滑肌，使血管擴張.l激素 + 受體 激活 GC

20、 GTP 五、腫瘤壞死因子受體途徑 TNF受體家族至少12個成員，為I型膜蛋白，TNF受體家族中的Fas蛋白（膜受體）可與淋巴細胞表面Fas配體（Fas ligand或CD95）結合誘導細胞凋亡。 TNF被稱為死亡因子（death factor）, 介導它們誘導凋亡作用的受體被稱為死亡受體（DR）。激活的受體通過與多種具有死亡域的受體連接蛋白結合，形成死亡誘導信號復合體（DISC），同時激活caspase級聯反應，誘發細胞凋亡。 TNFa與受體結合還能激活多種磷脂酶PLC、PLD，PLA2等，并可激活轉錄因子NFB，保護細胞免于凋亡. 五、腫瘤壞死因子受體途徑 TNF受體家族至少12個六、核受

21、體及其信號轉導途徑一些脂溶性胞外信號如類固醇激素能彌散進入胞內，核內受體結合，在核內啟動信號轉導并影響基因轉錄，稱為核受體。 型核受體定位在胞漿或胞核穿梭型核受體定位在胞核六、核受體及其信號轉導途徑一些脂溶性胞外信號如類固醇激素能彌 1、類固醇受體家族 目前已知通過核受體調節的激素有糖、鹽皮質激素，雄、雌、孕激素，甲狀腺素，1.25（OH）2D3等，除甲狀腺素外均為類固醇化合物，胞內受體又可分核內受體和胞漿內受體。 1、類固醇受體家族胞漿受體未與配體結合前與HSP結合，處非活化狀態，配體與受體結合后，移入核內與激素反應元件（HRE）結合，增強或抑制靶基因轉錄 2、甲狀腺素受體家族（甲狀腺素、V

22、itD、維 甲酸受體） 受體位于核內(與共遏蛋白結合），配體入核激活受體（共遏蛋白脫落），以同源或異源二聚體形式與靶基因中的HRE結合，募集RNA聚合酶、共激因子等促進基因轉錄。胞漿受體未與配體結合前與HSP結合，處非 2、甲狀腺素受體家病理生理學課件-9-細胞信號轉導與疾病細胞信號轉導障礙與疾病 信息傳遞系統是一個十分復雜的網絡，在每個層次上都受到嚴密的調控，控制細胞幾乎所有生命活動，其中任何一環節發生障礙，都會影響細胞功能代謝而造成疾病.細胞信號轉導障礙與疾病 信息傳遞系統是一個十分復雜的網細胞信號通路異常 信號起始環節異常 配體與受體數量和功能 信號中繼環節 G蛋白異常 信號效應環節 信

23、號靶分子功能失調 信號終止環節信號轉導與炎癥信號轉導與糖尿病腫瘤發生與轉導異常 細胞信號通路異常一、受體異常與疾病受體下調或減敏下調為受體數量減少，減敏為對配體刺激的反應性減弱或消失。 受體上調或增敏靶細胞對配體刺 激反應過度編碼受體基因突變受體數量改變受體功能異常發生在生殖細胞遺傳性受體病發生在體細胞與腫瘤有關一、受體異常與疾病受體下調或減敏下調為受體數量減少，受體 （一）遺傳性受體病編碼受體的基因突變使受體缺失、結構異常或功能改變而引起的疾病（1）、家族性高膽固醇血癥（FH）常染色體顯性遺傳，基因突變至低密度脂蛋白（LDL）受體缺失，數量減少或功能常，對LDL清除下降，血漿LDL增高，易發

24、生動脈粥樣硬化。、受體缺陷導致疾病 （一）遺傳性受體病編碼受體的基因突變使（1）、家族性高正常時在肝細胞及肝外組織的細胞膜表面廣泛存在著低密度脂蛋白（LDL）受體，它能與血漿中富含膽固醇的LDL顆粒相結合，并經受體介導的內吞作用進入細胞。在細胞內受體與LDL解離，再回到細胞膜，而LDL則在溶酶體內降解并釋放出膽固醇，供給細胞代謝需要并降低血漿膽固醇含量。正常時在肝細胞及肝外組織的細胞膜表面廣泛存在著低密度脂蛋白（純合子FH編碼受體的等位基因均缺陷，LDL可高于正常6倍，兒童期可出現冠脈狹窄，20歲前可死亡。雜合子FH編碼LDL受體的單個基因缺陷，患者LDL受體量為正常人的一半，血漿LDL含量約

25、為正常人的2-3倍，常于40-50歲出現冠心病。純合子FH編碼受體的等位基因均缺雜合子FH編碼LDL按LDL受體突變類型分：（1）受體合成障礙不能編碼正常受體 蛋白，受體數量下降（2）受體轉運障礙轉運信號的基因突 變，影響受體翻譯后加工過程，使受 體前體成熟障礙，轉移到胞膜的受體 量減少按LDL受體突變類型分：（1）受體合成障礙不能編碼正常受（3）受體與配體結合障礙受體與配體 結合區的堿基缺失或點突變，缺陷的 受體不能與配體結合（4）體內吞缺陷受體與LDL受體結 合后不能聚集并內吞入細胞（3）受體與配體結合障礙受體與配體（4）體內吞缺陷受（2）家族性腎性尿崩（腎小管對ADH反應低下為腎性尿崩，

26、中樞性尿崩癥是由于ADH分泌減少，由遺傳性ADH受體異常為家族性腎性尿崩，患者血ADH水平正常但表現出該激素缺少癥狀，是ADH受體減少或缺陷以至ADH不能發揮作用） 編碼ADH受體基因位于X染色體，故為X連鎖遺傳，機制涉及傳導通路為cAMP途徑，基因突變使ADH受體合成減少或胞外環結構異常 ADH對遠曲小管集合管刺激作用下降，患者口渴、多飲、多尿等，多在1歲內發病。（2）家族性腎性尿崩編碼ADH受體基因位于X染色體，故為X連（3）、甲狀腺素抵抗綜合征靶細胞對激素反應低下或喪失而引起的一系列病理變化編碼型受體的基因突變有缺陷的受體不能與T3結合，外周組織對甲狀腺素抵抗，臨床上相應激素反應減弱，甲

27、狀腺機能低下，但循環血中該激素水平升高，可影響生長發育。（3）、甲狀腺素抵抗綜合征靶細胞對激素反應低下或喪失而引、受體過度激活所致疾病促甲狀腺素受體（TSHR）激活型突變， TSHR+TSH甲狀腺增殖,甲狀腺素過度分泌，甲亢激活Gs-AC-cAMP-PKA通路激活Gq-PLC-DAG-PKC通路、受體過度激活所致疾病促甲狀腺素受體（TSHR）激活型突變（二）自身免疫性受體病體內產生抗受體 的自身抗體引起的疾病 刺激型抗體細胞對配體的反應增強 阻斷型抗體干擾配體與受體結合， 靶細胞反應低下（二）自身免疫性受體病體內產生抗受體 刺激型抗體細胞 1、重癥肌無力患者產生抗Ach受體抗體（胸腺上皮及淋巴

28、細胞有n-Ach受體結構相似物質機體產生抗Ach受體抗體），抗n-Ach受體抗體通過干擾Ach與受體的結合，導致運動神經未梢釋放的Ach不能充分與運動終板上的n-Ach受體結合，使興奮不能正常傳遞影響肉收縮。 1、重癥肌無力患者產生抗Ach受體抗體（胸腺上皮及淋巴細胞 2、自身免疫性甲狀腺病促甲狀腺素（TSH）作用于甲狀腺細胞膜 TSH受體經 GsAccAMP GqPLCDG和IP3-PKC 甲狀腺素分泌 2、自身免疫性甲狀腺病促甲狀腺素（TSH）作用于甲狀腺細胞自身免疫性甲狀腺病TSH受體抗體分兩種：（1）TSH刺激性受體抗體，和受體結合起模 擬TSH作用，激活G蛋白，促進腺體（促甲狀腺生長

29、免疫球蛋白（TGI）生長，甲狀腺素分泌甲亢（彌散性甲狀腺腫者可檢出此抗體） （2）阻斷性受體抗體（橋本氏癥患者慢性 淋巴細胞性甲狀腺炎），和受體結合 減少 TSH與受體結合，抑制甲狀腺素分泌甲低自身免疫性甲狀腺病TSH受體抗體分兩種：（1）TSH刺激性受 （三）繼發性受體異常 受體數量及親和力因 配體的含量、PH、細 胞合成與分解蛋白質的能力及膜磷脂的環境等 變化所發生的繼發性改變如心衰時1受體減敏抑制心收縮力 心衰 長期用異丙腎上腺素（過高濃度可使受體下調）受體減敏支氣管平滑肌對藥物反應底下. （三）繼發性受體異常如心衰時1受體減敏抑制心收縮力 二、G蛋白異常與疾病 （中繼環節）G蛋白是跨膜

30、信號傳遞過程中一種重要的信號轉換蛋白，相當于信號傳遞通路中的“分子開關”。 二、G蛋白異常與疾病 （中繼環節）G蛋白是跨膜信號傳遞過程霍亂弧菌分泌活性極強（Gsa仍可與GTP結合），外毒素干擾細胞內信號轉導，主要使GTP酶失活，不能水解GTP生成GDP，Gsa處于不可逆激活狀態，刺激AC生成cAMP（大于正常100倍），使小腸上皮膜Pr構型變化嚴重脫水（腹瀉、吐）、電介質紊亂循環衰竭，嚴重者死亡。（一）霍亂急、烈性腸道傳染病霍亂弧菌分泌活性極強（Gsa仍可與GTP結合），外毒素干擾細（二）假性甲狀旁腺功能減退癥（PHP） 靶器官對PTH反應低下,為遺傳性疾病（+）遠曲小管重吸Ca+PTH +

31、Ga Ac cAMP （+）1.25（CH）2D3（+）骨鈣動員（） 遠曲小管P的重吸收 （二）假性甲狀旁腺功能減退癥（PHP）（+）遠曲小管重吸PHP A型編碼Gsa等位基因的單個基因 突變導致PTH受體與AC間信 號脫偶聯. PHP B型機制不明，僅對PTH抵抗， Gs正常.PHP A型編碼Gsa等位基因的單個基因PHP B型（三）肢端肥大癥和巨人癥 N ：生長激素釋放激素 （+） Gs Ac cAMP GH分泌 生長抑素 腺垂體瘤 編碼Gs的基因突變 （） GTP酶， Gs持續激活 Ac cAMP GH過度分泌肢端肥大 巨人癥（三）肢端肥大癥和巨人癥 N ：生長激素釋放激素 （+） 三、

32、胞內信號轉導分子、轉錄因子異常與疾病細胞內信號傳遞分子種類很多，它們的量的變化會影響信號轉導的生物效應，改變細胞的功能代謝，可導致疾病的發生。（一）NO與缺血再灌流損傷 （NO可作為信號轉導分子） 心肌缺血 （+）NO合成酶 NO AG cGMP （+） PKG 調節血管張力三、胞內信號轉導分子、轉錄因子異常與疾病細胞內信號傳遞分子種（二）信號轉導和炎癥炎癥啟動首先是炎癥細胞的激活，炎細胞包括：內皮細胞、單核巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、成纖維細胞、中性粒和血小板等，它們釋放炎癥介質，可進一步激活炎癥細胞，使炎癥反應放大。參與炎癥調節的激素、細胞因子、體液因子和粘附分子等構成復雜的炎癥調控網絡，信號

33、轉導系統與炎癥的啟動、放大和反應密切相關。（二）信號轉導和炎癥核因子 B 與炎癥 核因子B（NF-B）體系主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。NF-B系統的最早發現源于研究產生免疫球蛋白亞基，（NF-B包括NF-B1、NF-B2和某些癌基因蛋白如Rel A等），為B細胞中一種能與免疫球蛋白輕鏈基因的B序列特異性結合的核蛋白因子。并存在于多種基因的啟動子中，調控基因轉錄、免疫應答、細胞生長.核因子 B 與炎癥 核因子B（NF-B）體系主 NF-B能被LPS、IL-1、TNFa等所激活，靜息時NF-B與其抑制性蛋白IB 結合，以無活性的形式存在于胞漿

34、。信號受體通過接頭蛋白激活NF-B激酶（NIK)，NIK是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，可磷酸化IB激酶（IKK)，后者使IB磷酸化，導致IB與NF-B解離， NF-B進入核內調節多種基因，包括細胞因子（IL2、6、8，TNFa、GM-CSF、IFN)、趨化因子、某些黏附分子、脂質炎癥介質及誘導性NO合成酶等的表達，參與并放大炎癥反應，引起炎癥級聯反應。 NF-B能被LPS、IL-1、TNFa等所激活， 許多炎癥介質及細胞因子基因的啟動子和增強子中存在一個或多個B序列，活化的NF-B可單獨或與其他轉錄因子協同，參于上述基因的誘導表達，形成正反饋調節。 許多炎癥介質及細胞因子基因的啟動子和增強子中存在

35、一病原體識別和炎癥反應啟動： Toll樣受體（Tolllike receptor,TLRs),同果蠅Toll樣蛋白相似命名，含轉導信號結構（TIR）,是一類病原體識別相關受體。人類有10種以上TIR，每種TIR可識別不同細菌或病毒產物。在病原體感染引起的免疫和炎癥反應中起重要作用，目前了解較多是LPS通過其受體啟動激活炎癥細胞信號轉導通路。LPS受體是TLR4、CD14和MD-2的復合物。LPS+TLR4 、通過MyD88，激活IRAK(IL-1 受體連接蛋白激酶）和TRAF6,啟動炎癥細胞內信號傳導通路。病原體識別和炎癥反應啟動：TLR信號轉導：TLR配體MyD88Tpl2 MAKP ERK

36、 TAK1（轉化生長因子激活的激酶）P38JNKNIK（NFB誘導激酶） 磷酸化IBa NFB激活 入胞核 啟動轉錄炎癥接聯反應激活PLC-PKC信號通路、鈣信號通路激活磷脂酶A2產生AA及其衍生物白細胞黏附分子整合素、L-選擇素表達血管內皮表達VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素P 101 圖IRAK TRAF6炎癥IL-1/6/8、TNF、IFN-、NO、 AFPTNF受體TLR信號轉導：TLR配體MyD88Tpl2 四、多個環節細胞信號轉導障礙與疾病疾病的發生可先后或同時涉及多個信息分子并影響多個信號轉導過程，導致網絡調節失衡，促進疾病的發生發展。（一）細胞轉導通路異常與糖尿病I型糖尿

37、病 患者胰島素分泌不足 II型糖尿病 非胰島素依賴性糖尿病患者血糖增高，血胰島素可正常，細胞對胰島素反應低下，即對胰島素產生抵抗，80%患者肥胖四、多個環節細胞信號轉導障礙與疾病疾病的發生可先后或同時涉及 細胞信號通路介導胰島素的生理功能 胰島素受體（IR）由亞基組成，無活性時以二聚體存在於胞膜，胰島素結IR+TPK激活 結胰島素受體底物（IRS）+磷酸肌醇3激酶（PI3K）+磷酸肌醇依賴蛋白激酶（PDK）+PKC 使糖原合成激酶3（GSK3）活化，促進糖原合成。 PDK+PKB（Akt）GSK3和 p70S6K 促進GS攝取 IR-p +Grb2/SoSRas-Raf-MEK-MAPK系統使

38、細胞增殖PI3K使葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)移位至胞膜，促進對GS攝取 （圖3-15 p68 ) 細胞信號通路介導胰島素的生理功能 胰島素受體（IR）1、胰島素生成不足多種自身抗體（GAD、ICA等）病毒（風疹、腮腺、脊灰）遺傳缺陷（HLA抗原異常） 2、IR改變 IR數量不足IR與胰島素親和力下降受體活性減低胰島受損分泌胰島素抵抗1、胰島素生成不足多種自身抗體（GAD、ICA等） 2（1）遺傳性胰島素抵抗受體基因突變突變可導致受體合成障礙受體與配體親和力降低受體TPK活性降低，磷酸化酪氨酸能力減弱，靶細胞對胰島素反應喪失。（2）自身免疫性胰島素受體異常（3）繼發性胰島素受體異常血中存在抗

39、胰島素受體抗體，與受體結合后可阻斷胰島素同受體的結合，除糖尿病外，患者合并其他自身免疫性疾病高胰島素血癥使胰島素受體繼發性下調，引起靶細胞對胰島素反應更下降，出現糖尿病癥狀。（1）遺傳性胰島素抵抗受體基因突變突變可導致受體合成障 3、受體后信號轉導異常 PI3K是作為傳遞受體TPK活性到調節絲/蘇AA蛋白激酶偶聯反應的分子開關，PI3K基因突（目前發現有PI3K的p85調節基因突變），使胰島素對PI3K的激活作用減弱，產生胰島素抵抗。 PI3K通路：活化的PI3K產生第二信使（）絲/蘇氨酸激酶PDK1 磷酸化PKB、PKC等激酶，進而調節糖代謝。 3、受體后信號轉導異常 PI3K是作為傳遞受體

40、TPK活性到Grb-2激活的Ras通路：Grb-2可作為接頭蛋白通過Sos激活Ras Raf MAPK通路的激活 糖原合成、細胞增值Cbl通路：胰島素與IR結合可磷酸化Cbl(原癌基因）CrKII/C3G復合物 TC10 肌動蛋白 葡萄糖轉運Grb-2激活的Ras通路：Cbl通路： 胰島素作為信息分子可作用多條信息傳遞途徑，其與膜受體結合后通過IRS激活PI3K，還可激活ras途徑，可激活Cbl通路，亦可激活PLC分解PIP2產生IP3和DAG，進一步活化PKC，另外信號轉導障礙可發生在多個環節，致疾病發生發展. 胰島素作為信息分子可作用多條信息傳遞途（二）心肌肥厚和心衰高血壓 心負荷過重 機

41、械刺激 牽拉 心輸出量減少 體液系統激活 化學刺激信號 心肌肥厚心肌重構細胞凋亡心衰（胺、II、醛、加壓素、ET等）（二）心肌肥厚和心衰高血壓 心負荷過重 AngII、去甲等信號 JAKSTAT心肌RNA合成 胞漿Ca2+ 膠原纖維心肌肥大心衰Ras-MAPKPLCPKC通路PI-3K-PKBcAMP-PKA AR下調凋亡信號增強Ca+通路AngII、去甲等信號 JAKSTAT心肌RNA合成 （三）細胞信號轉導障礙與腫瘤 細胞的生長與分化受精細的網絡調節，細胞癌變基本特征是生長失控（高增殖）與分化異常（低分化），細胞生長與增殖是由兩大類基因來調控的，一類是正調節信號，促進細胞生長和增殖并阻止其

42、發生終末分化，調控失常時表現為腫瘤細胞的惡性生長，現已知多數癌基因起這一作用.（三）細胞信號轉導障礙與腫瘤 細胞的生長與分化受精細的網絡調另一類為負調節信號，抑制增殖，促進分化、成熟和衰老或凋亡，抑癌基因則在這方面發揮作用。這兩類信號在細胞內產生的效應引互拮抗，維持平衡，對正常細胞的生長、增殖和衰亡進行精確地調控。腫瘤的發生常伴有癌基因的活化，大多數癌基因產物都是細胞信號轉導系統的組成成份。它們可從多個環節干擾細胞信號轉導過程，導致腫瘤的發生與增殖。另一類為負調節信號，抑制增殖，促進分化、成熟和衰老或凋亡，抑癌基因凡是能編碼生長因子，生長因子受體，細胞內生長信息傳遞分子，以及與生長有關的轉錄調

43、節因子的基因（均應歸屬于這一范疇）。腫瘤早期主要是與增殖、分化、凋亡有關的基因發生改變，造成調控細胞生長、分化和凋亡信號轉導異常，細胞出現增殖失控、分化受阻或凋亡障礙；晚期可能是控制細胞黏附及運動的基因改變使腫瘤轉移性增高。癌基因凡是能編碼生長因子，生長因子受體，細胞內生長信息傳分類：1、src家族 src、abl、fgr 、fes、yes、tym、lyn，含有相似的基因編碼結構，產物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶活性。2、ras家族 H-ras、K-ras、N-ras，它們之間核苷酸序列變化較大，但編碼的蛋白都為P21，位于質膜內面，P21可與GTP結合，有GTP酶活性，并參于cAMP調節。分

44、類：1、src家族 src、abl、fgr 、fe3、myc家族 c-myc、N-myc、fos等編碼核內DNA結合蛋白，直接調節其他基因轉錄4、sis家族 僅sis一成員 編碼P28，與PDGF結 構十分相似，可刺激間 葉組織細胞增殖3、myc家族 c-myc、N-myc、fos等編碼核5、myb家族 myb和myb-ets兩個成員，編碼核蛋白，能與DNA結合，為核內一種轉錄因子5、myb家族 myb和myb-ets兩個成員，編碼核蛋（1）生長因子生成增多 如sis基因表達產物與PDGF高度同源，人c-sis基因編碼的P28蛋白和血小板源生長因子（PDGF）的鏈同源，當sis基因表達產物與P

45、DGF一樣形成二聚體后，作用于PDGF受體，使細胞膜內的磷脂酰肌醇在相應激酶催化下，生成PIP2，后者在磷脂酶C作用下水解成DG和IP3并激活蛋白激酶C，使受體細胞發生轉化，c-sis表達蛋白P28和PDGF一樣能促進血管的生長。、促細胞增殖信號轉導過強（1）生長因子生成增多 如sis基因表達產物與PDGF高度同目前已知與惡性腫瘤發生有關的生長因子有：PDGF、表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子-2（TGF-2）、成纖維細胞生長因子（FGF）、類胰島素生長因子I（IGF I）等，這些因子的過度表達，勢必連續不斷作用于相應的受體細胞，造成大量生長信號的持續輸入，從而使細胞增殖失控。目前已知與惡

46、性腫瘤發生有關的生長因子有：PDGF、表皮生長因（2）促細胞增殖因子受體增加 酪氨酸蛋白激酶受體（RTK）是多種生長因子受體及與其有同源性的癌基因產物，它們同生長因子結合后可啟動Ras-MEK-ERK、PLC-DAG-PKC、PI-3K-PKB等多條信號轉導通路，促進癌基因表達.（2）促細胞增殖因子受體增加 酪氨酸蛋白激酶受體（RTK如erb B癌基因編碼產物同EGF受體同源，通過模擬生長因子的功能受體起到促增殖作用。在人乳腺癌、肺癌、 胰腺癌、和卵巢腫瘤中已發現EGF受體和血管內皮細胞生長因子（VEGF）受體的過度表達，在卵巢腫瘤可見PDGF受體高表達.如erb B癌基因編碼產物同EGF受體

47、同源，通過模（3）表達蛋白激酶類 如src癌基因產物有TPK活性，催化酪氨酸磷酸化，促進細胞異常增殖，abl等編碼非受體TPK或絲/蘇氨酸磷酸化影響細胞導過程，fos、raf編碼絲/蘇氨酸蛋白激酶類產物，使MAPK磷酸化，促進核內基因表達。 （3）表達蛋白激酶類 如src癌基因產物有TPK活性，催化（5）信號轉導蛋白改變 myc、fos、jun表達蛋白定位于胞核內，能與靶基因的調控元件結合，直接調節轉錄活性，起轉錄因子作用，這些蛋白通常在細胞受到生長因子刺激時迅速表達，促進細胞的生長與分裂。 （4）表達信號轉導分子類 ras基因編碼ras 蛋白與GTP結合而激活下游信號轉導分子。（5）信號轉導

48、蛋白改變 myc、fos、jun表達蛋白2、抑制細胞增殖的信號轉導過弱生長抑制因子受體的減少、喪失以及受體后的信號轉導通路異常，使細胞的生長負調控機制減弱或喪失腫瘤。轉化生長因子（TGF）對多種腫瘤細胞具有抑制增殖及誘導凋亡的作用，其受體（TR）具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性：受體配體 Smad磷酸化 移入核內調節靶基因轉錄 誘導細胞周期素依賴性激酶4（CDK4）抑制因子表達，阻止細胞于G1期。2、抑制細胞增殖的信號轉導過弱生長抑制因子受體的減少、喪失以3、抑癌基因的突變（丟失或失活）可導 致細胞生長失控抑癌基因的正常功能主要抑制細胞分裂增殖，它可通過對細胞周期信號調控和細胞凋亡信號轉導通路的影響

49、而發揮其功能。（其可發出抑制細胞生長的信號，使細胞停留在G1期或使細胞按既定程序分化、衰老、死亡）在腫瘤細胞中本應處于活化狀態的細胞凋亡信號轉導通路，如DNA破壞所激活的凋亡通路則往往傳導信號受阻，腫瘤生長失控。3、抑癌基因的突變（丟失或失活）可導 致細胞生長失控抑癌基因常見抑癌基因 1、P53 是一種核內磷酸化蛋白， 是與人類腫瘤相關性最高的基因，393氨基酸組成，以四聚體形式存在。 常見抑癌基因 1、P53 是一種核內磷酸化蛋白， 是與一旦細胞DNA遭到損害， P53蛋白與基因的DNA相應部位結合，起特殊轉錄因子作用，活化P21基因轉錄，使細胞停滯于G1期； 抑制解鏈酶活性；參與DNA復制與修復（與復制因子A）；誘導細胞自殺，如果修復失敗，P53蛋