1、共濟(jì)失調(diào)性 毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征2019級(jí)基地生文香艷2019-10-14共濟(jì)失調(diào)性 毛細(xì)血管擴(kuò)概述 共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征（Ataxia-telangiectasia，AT）是一種較少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率為0.51.0/10萬(wàn)人口。它是累及神經(jīng)、血管、皮膚、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、內(nèi)分泌的原發(fā)性免疫缺陷病。Louis-Bar（1941）首先描述了該病，Boder和 Sedgwick（1977）綜述分析了該病例，命名為AT，又稱Louis-Bar綜合征。概述 共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征（Ataxia-tel發(fā)病機(jī)制 AT是一種染色體不穩(wěn)定綜合征，具有自發(fā)性染色體斷裂和重排的特征，常見(jiàn)

2、有t（14q+；14q-），即同源14號(hào)染色體易位，也有14號(hào)染色體與7、8號(hào)或X染色體易位的現(xiàn)象。染色體斷裂點(diǎn)多見(jiàn)于14q11q12、7p13p15和7q32q35。 發(fā)病機(jī)制 AT是一種染色體不穩(wěn)定綜合征，具有自發(fā)性染色體ATM基因位于1lq22q23，全長(zhǎng)150kb，編碼序列12kb，共有66個(gè)外顯子，外顯子長(zhǎng)度243至634bp不等，內(nèi)含子大小從100bp至1lkb不等；1a和1b為選擇性剪切位點(diǎn)，在不同的轉(zhuǎn)錄中起作用，第4外顯子為第一個(gè)編碼外顯子； 5/和3/端各有1個(gè)非翻譯區(qū)（UTR），表現(xiàn)為強(qiáng)烈的可變性； 該基因開(kāi)放閱讀框（ORF）有9168個(gè)核苷酸，編碼一個(gè)有3056個(gè)氨基酸殘

3、基，分子量350000的蛋白質(zhì)。 ATM基因位于1lq22q23，全長(zhǎng)150kb，編碼序列1ATM基因主要特點(diǎn)：ATM基因突變位點(diǎn)可見(jiàn)于整個(gè)ATM基因，無(wú)突變熱點(diǎn)。 （包括確實(shí)突變、剪切突變、插入突變、框內(nèi)缺失等）ATM基因是發(fā)現(xiàn)的外顯子最多的人類基因之一，也是最重要的基因之一，它被視為看家基因。 ATM基因主要特點(diǎn)：ATM基因主要功能：與DNA損傷修復(fù)有關(guān)； 對(duì)細(xì)胞周期有調(diào)控作用； 可控制免疫細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)；可介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)；可能與性成熟有關(guān)。 ATM基因主要功能：損傷監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)假說(shuō)： ATM基因蛋白產(chǎn)物參與構(gòu)成一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)途徑，該途徑可導(dǎo)致多種不同的結(jié)果，如細(xì)胞周期緩進(jìn)、DNA

4、修復(fù)、細(xì)胞凋亡等。有些AT患者可能出現(xiàn)兩個(gè)缺陷： 細(xì)胞周期調(diào)控缺陷，導(dǎo)致細(xì)胞周期不能緩進(jìn)而修復(fù)受損的DNA； DNA修復(fù)機(jī)制缺陷。兩者均造成遺傳不穩(wěn)定性，易患癌癥和抗射線作用障礙。而細(xì)胞凋亡是由于患者a-甲胎蛋白水平升高所致。該假說(shuō)解釋了AT患者的表型。 損傷監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)假說(shuō)： ATM基因蛋白產(chǎn)物參與構(gòu)成一條信號(hào)轉(zhuǎn)臨床表現(xiàn) AT是一種累及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷的綜合征，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，預(yù)后不良，2/3死于20歲以前。 常見(jiàn)異常 偶發(fā)異常臨床表現(xiàn) AT是一種累及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷的常見(jiàn)異常：生長(zhǎng)發(fā)育：生長(zhǎng)發(fā)育缺陷；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能退化，尤其是小腦；皮膚

5、和結(jié)膜：球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，以后出現(xiàn)在鼻梁、耳廓和其他部位；呼吸系統(tǒng)：粘膜炎癥，常見(jiàn)呼吸道感染和支氣管擴(kuò)張；免疫系統(tǒng)：細(xì)胞免疫缺陷伴胸腺發(fā)育不良，扁桃體和腺樣淋巴組織發(fā)育不良，淋巴細(xì)胞減少，血清和分泌型IgA、IgE降低或缺少，并出現(xiàn)低分子量的IgM。常見(jiàn)異常：生長(zhǎng)發(fā)育：生長(zhǎng)發(fā)育缺陷；皮膚和頭發(fā)：皮膚或頭發(fā)色素沉著區(qū)域變異，有牛奶咖啡斑，硬皮病變；淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)：大約10%患者有惡性腫瘤，包括白血病、肉瘤和霍奇金病。性腺：性腺發(fā)育不全伴卵巢發(fā)育不全或缺少，卵巢無(wú)性細(xì)胞瘤或發(fā)育不良，不孕。其他偶發(fā)異常：皮膚和頭發(fā)：皮膚或頭發(fā)色素沉著區(qū)域變異，有牛奶咖啡斑，硬皮病球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張女性患者球結(jié)膜毛細(xì)

6、血管擴(kuò)張女性患者檢查外周血檢查： 血清-甲胎球蛋白增高； 低丙種球蛋白血癥，血清中選擇性IgA、IgE、IgG減少或缺乏，IgM略高； 外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量減少及功能異常，如淋巴細(xì)胞對(duì)植物血凝素的轉(zhuǎn)化率和 E-玫瑰花實(shí)驗(yàn)的形成率均降低； 血清糖耐量試驗(yàn)異常，但無(wú)尿酮及尿糖； 外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)可見(jiàn)染色體斷裂、移位。檢查外周血檢查：檢查腦脊液檢查：早期肌電圖： 提示神經(jīng)誘發(fā)電位幅度降低，中晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)速度減慢。頭顱CT和MRI： 均提示不同程度的小腦萎縮、第4腦室擴(kuò)大。檢查腦脊液檢查：診斷治療 AT診斷： AT診斷是基于典型的臨床表現(xiàn)和以上檢查，特別是血清-甲胎球蛋白、IgA、IgE的檢

7、測(cè)和頭顱 MRI檢查。皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)后經(jīng)7射線照射證實(shí)DNA修復(fù)功能有缺陷有確診意義。 診斷治療 AT診斷：診斷治療基因診斷和產(chǎn)前診斷： 先證者確診后，對(duì)其同胞兄妹行癥狀前診斷或?qū)μ盒挟a(chǎn)前診斷是可行的。抽提胎兒羊水gDNA及待證者、先證者及父母外周血gDNA，經(jīng)D11S1818、D11S1819、D11S2179三對(duì)（CA）n引物擴(kuò)增，行連鎖分析，判斷胎兒及待證者是否遺傳了兩條致病染色體。 診斷治療基因診斷和產(chǎn)前診斷：鑒別1Friedreich共濟(jì)失調(diào)該病雖有進(jìn)行性加重的小腦共濟(jì)失調(diào)，尚有足趾畸形、脊柱側(cè)彎和心臟疾患等異常改變，但無(wú)毛細(xì)血管擴(kuò)張及皮膚、毛發(fā)的早老性變化，亦無(wú)血清IgA、IgE缺乏及血清a-甲胎球蛋白增高。2小腦視網(wǎng)膜血管瘤病（von Hippal-Lindau病）該病有典型的視網(wǎng)膜病變（視網(wǎng)膜動(dòng)、靜脈擴(kuò)大及視網(wǎng)膜血管瘤）以茲鑒別。3Hartnup病 該病有小腦性共濟(jì)失調(diào)，但為陣發(fā)性，癥狀間歇出現(xiàn)，常有光敏感性糙皮病樣皮疹及腎性氨基酸尿以與AT相鑒別。鑒別1Friedreich共濟(jì)失調(diào)該病雖有進(jìn)行性加重的小預(yù)防 遺傳病治療困難，應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢。預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚、攜帶者基因檢測(cè)及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生。 預(yù)防感染用丙種球蛋白，用抗生素治療感染。減少放射檢查。 散發(fā)者早期診治，可延長(zhǎng)存