1、 9 - / NUMPAGES14-內酰胺類抗生素的作用機制摘要 抗生素一般是指某些微生物在代謝過程中所產生的化學物質。這些物質常以極小的濃度,對其他微生物產生抑制或殺滅作用，隨著抗生素研究的發展，目前，抗生素的來源已經由微生物擴大到動植物并可利用化學合成或半合成方法制取?？股夭粌H用于細菌感染，還可用于治療腫瘤以及由原蟲、病毒和立克次體所引起的疾病，本文通過介紹-內酰胺類抗生素的化學結構來說明-內酰胺類抗生素的作用機理，為-內酰胺類抗生素的使用提供參考。關鍵詞 ：抗生素；化學結構；頭孢 Abstract Antibiotics are generally refers to the chem

2、ical substances produced by some microorganisms in the process of metabolism. These substances often to the minimal concentration and on other microorganisms produce inhibitory or killing effects, along with the development in the study of antibiotics, at present, sources of antibiotics has by micro

3、bial expanded to animals and plants and can be prepared by chemical synthesis or semi synthesis method. Antibiotics not only for bacterial infection, can also be used for cancer treatment and caused by protozoa, viral and rickettsial diseases. In this article, through the introduction of the chemica

4、l structure of beta lactam antibiotics to illustrate the mechanism of beta lactam antibiotics, in order to provide reference for the use of beta lactam antibiotics. Key words: Antibiotics; chemical structure; Cephalosporin目 錄中文 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc371059839摘要I HYPERLINK l _Toc371059840英文

5、摘要 HYPERLINK l _Toc3710598411. 前言1 HYPERLINK l _Toc3710598472. -內酰胺類抗生素2 HYPERLINK l _Toc3710598482.1 -內酰胺類抗生素的作用機制2 HYPERLINK l _Toc3710598532.2 頭孢菌素類抗生素的構效關系43. 結語 HYPERLINK l _Toc3710598745參考文獻 HYPERLINK l _Toc37105987461.前言-內酰胺類抗生素系指化學結構中含有四個原子組成的-內酰胺環的一大類抗生素。種類:包括臨床最常用的青霉素類及頭孢菌素類,以及新發展的頭霉素類、硫霉素

6、類、單環-內酰胺類等其他非典型-內酰胺類抗生素。優點:殺菌活性強、毒性低、適應證廣及臨床療效好。本類藥物化學結構,特別是側鏈的改變形成許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學特性的抗生素。缺點:由于-內酰胺是由四個原子組成,分子張力比較大,使其化學性質不穩定易發生開環導致失活。-內酰胺類抗生素是最大的一類抗生素,在臨床應用上占有重要地位.其作用機制主要是干擾細菌細胞壁的合成,從而抑制甚至殺死細菌.-內酰胺類抗生素是一類在結構上具有-內酰胺環(-lactam),呈抗菌活性的天然或經化學改造的化合物的總稱.根據及-內酰胺環所連結的雜環的化學結構,-內酰胺類抗生素可分為青霉素類(Penicilli

7、ns)、頭孢菌素類(Cephalosporins)以及非典型-內酰胺類.非典型-內酰胺類抗生素主要有:碳青霉烯類(Carbapenem)、青霉烯類(Pen-em)、氧青霉烷(Oxypenem)和單環-內酰胺(Monobactam).-內酰胺類抗生素的結構如圖1所示. 圖1 -內酰胺類抗生素的母環結構 2. -內酰胺類抗生素 2.1 -內酰胺類抗生素的作用機制 -內酰胺類抗生素具有很強的抗菌活性,這及它們的作用機制有關.-內酰胺類抗生素可以通過抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸轉肽酶來抑制細菌細胞壁的合成.粘肽(Mucopeptide,Peptidoglycan)是細菌細胞壁的主要成分,是細胞壁結構中最

8、硬的堅韌層,作用在于維持細胞的外形和堅韌性.粘肽是一些具有網狀結構的含糖多肽,組成成分是N-乙酰粘質酸(Mur-Nac)、N-乙酰基葡萄糖(Glc-Nac)和多肽.粘肽中組成肽鏈的氨基酸和交聯(橋式聯接)的方式隨細菌種屬而異.青霉素和頭孢菌素C抑制粘肽合成的最后階段,主要是抑制粘肽轉肽酶(Pepti-doglycan Transpeptidase)所催化的轉肽(交聯)反應,使線性高聚物不能轉化成交聯結構,阻礙細菌細胞壁的形成,使細胞不能定型和承受細胞內的高滲透壓,從而引起溶菌,導致細菌死亡.青霉素和頭孢菌素C可以抑制轉肽酶反應的原因在于它們的結構和粘肽D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-A

9、la)的末端結構相似,具有相似的構象,因而能取代合成粘肽的D-Ala-D-Ala,競爭性地及酶的活性中心以共價鍵結合,構成不可逆的抑制作用.青霉素和頭孢菌素類抗生素的-內酰胺環的CON鍵易起反應,相當于D-Ala-D-Ala末端的CON ,可能是由于-內酰胺環裂開及轉肽酶結合,形成及青霉素結合的酶,而使轉肽酶不能起到正常的催化作用.由于哺乳動物細胞無細胞壁,不受影響,故此類抗生素的抗菌作用具有較高的選擇性.革蘭氏陽性菌細胞壁粘肽含量比陰性菌高,因此-內酰胺類抗生素一般對陽性菌敏感.近年來,發現許多細菌細胞膜中存在一些可及青霉素類或頭孢菌素類抗生素相結合的特殊蛋白分子,稱為青霉素結合蛋白(Pen

10、icillin-binding pro-teins,PBPs)2,是-內酰胺類抗生素的主要靶位(見圖2).PBPs是參及細菌細胞壁肽聚糖生物合成的酶,包括轉肽酶、羧肽酶和內肽酶.它的正常存在是細菌保持正常形態和功能的必須條件.不同細菌的細胞膜上PBPs的數量和組成不同,不同的-內酰胺類抗生素有不同的PBPs結合部位,所以會造成各種藥物的抗菌敏感性不同,從而產生不同的抗菌作用.因此,一旦PBPs的數量和種類或者及抗生素的親和力發生變化,都會影響細菌的形態和對抗生素的敏感性.這是引起細菌產生耐藥性的原因之一. 圖2 青霉素的作用機理 2.2頭孢菌素類抗生素的構效關系 大量的研究表明,-內酰胺類抗生

11、素的抗菌活性及其結構中的-內酰胺環的反應性有直接關系.-內酰胺環的反應性越高,則它的抗菌活性越強.孤單的-內酰胺環比較穩定,通常其抗菌活性較低.Woodward等認為,青霉素的-內酰胺環具有很高的反應活性,究其原因是由于噻唑環及-內酰胺環稠合使橋頭氮原子的平面性遭到破壞,致使氮原子上未共享電子對不易及-內酰胺環的羰基形成如圖3(A)式共振而穩定,所以-內酰胺環的反應性很高.在頭孢菌素類抗生素的結構中,雖然橋頭氮原子的鍵近乎于平面結構,但是C-3位的雙鍵競爭性地抑制氮原子上未共享電子對及羰基的共振,如圖3(B)式,故仍能保持-內酰胺環的高度反應性. 圖3 -內酰胺類抗生素的共振結構頭孢菌素的立體

12、化學結構(見圖4)中,連接酰胺側鏈的C-7應為L-構型,母核的-內酰胺環及氫化噻嗪環不在同一平面,在C-6N-5處折合.酰胺側鏈為-構型,C-6C-7的氫均為-型,絕對構型為6R,7R.通過40多年的研究,發現頭孢菌素在結構及抗菌活性的關系方面,有如下規律:(1)C-7酰胺側鏈引入苯基、環烯基、呋喃、噻吩或其他雜環,能增強抗菌活性或擴大抗菌譜.(2)C-7芳核側鏈-碳上引入SO3Na、NH3、OH、COOH等水溶性基團,同時改變C3上的取代基,可改進藥物的生物利用度,減少毒副作用,擴大抗菌譜,同時對某些革蘭氏陰性菌有效,尤其能增強對綠濃桿菌的作用.例如,頭孢磺吡、頭孢他啶對綠濃桿菌外膜壁有很高

13、的滲透性,對-內酰胺酶有穩定性.(3)C-7具有同向(Syn)肟型或較大取代基側鏈的頭孢菌素對-內酰胺酶有較強的穩定性.如,頭孢呋辛能抗-內酰胺酶的水解.Syn-甲氧亞胺肟基肟型分子模型表明:甲氧亞胺基的甲氧基可占據靠近-內酰胺羰基的位置,阻止酶分子對-內酰胺的接近.對向(Anti)構型的異構體則不耐酶.以氨基噻唑代替頭孢呋辛分子中的呋喃環,同時C-3引入含氮雜環,如頭孢甲肟,不僅能擴大抗菌譜和耐酶性,抗菌活性也得到增強.(4)C-3的乙酰氧甲基被甲基、氯原子或含氮雜環取代,可增強抗菌活性或改變在體內的吸收,以及對細胞膜的滲透性等藥代動力學性質,如頭孢克洛C-3為氯原子,可口服給藥.(5)C-

14、3C-4間的雙鍵移位,生成的2-頭孢菌素幾乎無抗菌活性.氫化噻嗪環的硫原子如以氧或亞甲基代替,可構成另一類-內酰胺抗生素而不降低活性. 圖4 頭孢菌素的立體化學結構 3.結語 近十年來,頭孢菌素類抗生素的發展進入穩定時期,發展速度較前二十年減緩.面對臨床上日益出現的細菌耐藥性問題,藥物工作者正在努力尋找具有新的抗菌特點的頭孢類抗生素.探索抗菌機理不同的新的化學結構的抗菌藥物是目前研究的熱點之一,例如,將頭孢菌素母核及喹諾酮類抗菌藥物進行嫁接9,以期發現新的抗生素.隨著藥物化學、生物學和藥理學等相關學科的進一步發展,及人們對藥物的化學結構、抗菌機理、耐藥性和藥毒性的深入認識,必將指導人們不斷地研

15、究開發頭孢類抗生素新品種,以滿足臨床治療的需要.參考文獻1 彭司勛.藥物化學M.北京:中國醫藥科技出版社,1999:361.2 熊亞莉.青霉素結合蛋白研究J.國外醫藥抗生素分冊,2004,25(5):193-197.3 ERNEST I,GOSTELI J,GREEGRASS C W,et al.The Penems,a New Class of Beta.-lactam Antibiotics:6-acylaminopenem-3-carboxylic AcidsJ.J Am Chem Soc,1978,100:8 214-8 222.4 FLEMING A.On the Antibacterial Action of Cultures of a Peninillin,withSpecial