1、 認識地方性砷中毒 關鍵詞：地理學，中毒，地方病，醫學地理學，全球性 簡介地方性砷中毒是在特定地理環境下的居民長期通過飲水、空氣、食物攝入過多的砷，而引起的以皮膚色素脫失、著色、角化及癌變為主的全身性的慢性中毒性疾病。地方性砷中毒是因自然界環境中含砷量過高所引起的生物地球化學性疾病。地方性砷中毒在世界范圍內流行廣泛，已成為一種世界性的嚴重威脅人類健康的公害病。目前世界上有許多國家的飲用水中砷濃度超過WHO指導標準0.01mg/L或超過了其國家所規定的標準，包括阿根廷、澳大利亞、孟加拉國、智利、中國、匈牙利、印度、墨西哥、秘魯、泰國和美國等。多年來，世界各國學者對地方性砷中毒進行了廣泛而深入的研

2、究，在病因學、主要臨床表現、發病機制、流行規律及防治措施等方面取得了顯著進展。目前人們已對地方性砷中毒的發病機制有了初步的了解。但由于缺乏有效的手段,早期發現并確定高砷暴露對人體健康的影響以及地方性砷中毒病情、預后的預警、評價系統，制約了砷與健康關系研究的進一步深入。 我國的地方性砷中毒類型飲水型砷中毒和燃煤型砷中毒。 分布飲水型砷中毒分布：山西、內蒙古、新疆、寧夏、吉林、四川、安徽、青海、黑龍江、河南、山東等省（區）。其中以山西、內蒙古病情為重。 燃煤型砷中毒部分：貴州、陜西。其中以貴州分布最為嚴重。我國是世界上地方性砷中毒流行比較嚴重的國家之一，據中國預防醫學科學院的資料估計，目前暴露在飲

3、用水砷濃度0.05 mg/L的人口為560萬，暴露在飲用水砷濃度0.01 mg/L的人口為1 466萬,這還不包括由于燃煤引起的燃煤型地方性砷中毒人口。在我國，除貴州省主要為燃煤污染型病區外，其他地區大都屬于飲水型病區。新疆奎屯墾區是我國大陸上報道的第一起地方性砷中毒病區，也是我國飲水型地方性砷中毒的主要流行區之一。新疆醫科大學氟砷研究課題組自1980年開始對該病區開展綜合性防治研究，取得了大量的研究成果。今后應在對病區進行流行病學跟蹤調查的基礎上，應用現代分子生物學技術檢測分析慢性砷中毒發病以及致癌的相關危險因素，從生物統計學和遺傳流行病學等方面綜合分析砷中毒易感性標志物與砷中毒的關系，率先

4、在國內開展對地方性砷中毒較為系統的生物標志物的研究。為揭示慢性砷中毒發病以及致癌的分子機制和尋找特異、敏感、快速的生物標志物奠定基礎，為全面了解地方性砷中毒的早期診斷、防治以及預后危險度評價提供可靠的理論依據。地方性砷中毒概念地方性砷中毒是居住在特定地理環境條件下的居民，長期通過飲水、空氣、食物攝入過量的砷而引起的以皮膚色素沉著、色素脫色、掌跖角化及癌變為主的全身性的慢性中毒，具有遠期毒效應。 國外的地方性砷中毒 HYPERLINK /view/25507.htm 世界衛生組織將 HYPERLINK /view/7186.htm 孟加拉國的地方性砷中毒稱為“歷史上一國人口遭遇到的最大的群體中毒

5、事件”。 據2009年11月報道，孟加拉國可能有兩百萬人集體砷中毒，且已經造成多人喪命，未來將有更多人因此失去生命，堪稱人類史上最大的中毒案。孟加拉國挖掘許多池塘作為養殖魚類與儲水灌溉用，科學家發現，這些池塘是居民集體砷中毒的罪魁禍首。研究指出，禍首就是數萬個人工池塘。孟加拉國當局挖掘這些池塘，并以挖出的泥土防洪。科學家很早即知，這些砷來自孟加拉國全境、數百萬個以低科技挖掘的“管狀深井”的井水。諷刺的是，這些井多數是靠國際援助機關開鑿而成。據孟加拉國政府估計，大約有三千萬人飲用含砷量超過50ug/L的水源。但是，如果按世衛組織推薦的10ug/L的臨時標準計算，則這一數據將超過七千萬。政府根據2

6、001年的實地調查結果估計，每10萬口管井中大約有40%-50%受到砷污染。有些鄉鎮的這一數據甚至高達80%-100%。現在的問題是，原本未受污染的一些管井仍在不斷遭受污染。砷濃度最高的井水約有50年歷史，同時砷這種有機碳一旦經過微生物新陳代謝，會讓砷從沉積物釋放出來，且很快就能從地表滲入地底。2010年，醫學期刊 HYPERLINK /view/63119.htm 柳葉刀報告稱，孟加拉國7700萬人因飲用水被砷污染而面臨危險。過去十年間，研究人員對孟加拉國首都 HYPERLINK /view/85976.htm 達卡Araihazar區近1.2萬人的跟蹤調查發現，20%以上的死亡者似乎都是由

7、被砷污染的井水引起的。據估計，由于20世紀70年代一次災難性運動的誤導，孟加拉國有3500萬至7700萬的人口已經逐漸受到砷污染的水的侵害。當時，為了給村民提供清潔無菌的生活用水，該地區開挖了數百萬口管井。許多管井的底部不慎探進土壤表層，而土壤表層中天然產生的砷含量非常高。 中毒機理根據所攝入的砷化物的種類、毒性、攝入量及持續時間，可呈現急性、亞急性和慢性中毒臨床表現。地方性砷中毒以慢性中毒為主要表現，臨床上主要表現為皮膚色素脫失、沉著和掌跖角化，并作為特異性診斷標志，同時伴有中樞神經、周圍神經、消化、心血管系統等多方面的癥狀和體征。地砷病是嚴重危害人體健康的地方病。無機砷是國際癌癥研究中心確

8、認的人類致癌物，可致皮膚癌、肺癌、并伴有其他系統和內臟癌癥高發。地砷病的潛伏期很長，一般在10年左右，皮膚癌的潛伏期長達20年。所以在離開高砷區后很長時間人仍然可能患病。同時地砷病還嚴重影響病區經濟的發展，致使許多家庭因病致貧、因病返貧。 砷中毒生物標志物 生物標志物是指反映機體與環境因子(物理的、化學的或生物的) 交互作用所引起的所有可測定的改變, 包括生化的、生理的、行為的、免疫的、細胞的、遺傳的等多方面的改變。1987 年美國國家生物標志物研究委員會將生物標志物劃分為3類:(1)暴露標志物( biomarker of exposure) : 反映機體生物材料中外源性化學物或其代謝物或外源

9、性化學物與某靶細胞或靶分子(或其代替物) 交互作用產物濃度的指標, 包括反映內暴露劑量和生物有效劑量兩類標志物。(2)效應標志物(biomarker of effect) :反映外來因素作用后, 機體中可測定的生化、生理、行為或其它方面改變的指標, 可以是生物機體內某一內源性成分或機體功能容量或結構的改變或功能障礙或產生疾病。可進一步分為早期生物學效應、結構和(或) 功能改變及疾病3類。(3)易感性標志物( biomarker of susceptibility) : 反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性化學物的反應能力的指標。1砷的暴露標志物1.1血砷(AsB)由于血砷的生物半衰期為60

10、 h，砷進入血液后,大部分均以較高的速率從血漿清除，因而血砷僅是監測短期接觸水平的指標。1.2尿砷（AsU）砷的排泄主要是在腎臟，大部分是從尿中排出,且排泄速度相當緩慢。故尿砷被認為是反映近期砷暴露的敏感指標，比血砷更有說服力，常用于檢測環境和職業中的砷暴露。通常砷代謝在人的尿液中分布為10%15%的無機砷（iAs， iAs）、 10%15% 單甲基胂酸（MMA）和60%80%二甲基胂酸（ DMA） 。Hakala等2研究空氣中砷的平均濃度和接砷作業工人尿砷濃度的相關性，分別測定了0、08、816和1620 h 4個時段，結果發現在0、8 h二者有顯著相關性(r = 0.78, P = 0.0

11、00 1)，在這個時間段暴露在砷濃度為10 mg/L空氣中的工人尿砷濃度為5 mg/L。1.3尿卟啉（Uroporphyrins）最近的研究表明，尿卟啉也是砷暴露的早期生物標志物，Wang等3在動物實驗和人體研究了砷暴露在血紅素合成途徑中的作用，以5 mg/kg體重As喂飼Wista大鼠，收集24 h尿樣,用HPLC法測血、肝、腎中原卟啉，糞卟啉，糞卟啉的含量，結果幾種組織中的卟啉濃度均在24 h內升高，尿原卟啉在48 h達最高峰，尿糞卟啉24 h達最高峰。人體實驗取了113份砷中毒區病人尿樣，檢測發現在暴露組中所有的尿卟啉濃度都高于對照組，且以年輕人居多。提示卟啉可成為砷暴露早期危害的生物標

12、志物。1.4發砷、指(趾)甲砷（HAs，FTAs）毛發和指(趾)甲中都含有較高的角蛋白和大量的含硫氨基酸，砷可與頭發中的二硫鍵結合抑制頭發中含巰基的酶。被吸收的砷摻入到發根的生長部，通過影響頭發正常的物質代謝而改變它的一些基本性狀如頭發的伸長和相對強力發生改變。張晨等4發現正常對照區(水砷0.003mg/L)居民與砷中毒病區(水砷0.58mg/L)患者及非患者間的頭發伸長及相對強力差異均有統計學意義(P0.01)。正常對照區與改水后砷中毒地區(水砷0.05 mg/L)居民間相對強力差異無統計學意義;男性間頭發伸長差異亦無統計學意義。因此，發砷與慢性砷中毒有密切關系，指甲如同毛發一樣是砷的富集靶

13、組織，能夠蓄積砷， Lin等5研究臺灣的烏腳病發現發砷和指甲砷和尿砷一樣在烏腳病的發生中可作為慢性砷中毒有效的生物標志物。2砷的效應標志物2.1砷甲基化容量（capacity of methylation）甲基化容量是指生物樣品中MMA和DMA的含量百分比。Yu等6為了驗證砷的甲基化容量與砷性皮膚損害的關系，采用病例對照的流行病學方法，檢測了26例有皮損砷中毒病人的iAS、MMA和DMA百分比，結果發現實驗組MMA和DMA顯著高于對照組，MMA/DMA為0.240.06，其中MMA超過15.5%的病人患砷性皮膚病的危險性是對照組的5.5倍。說明砷的甲基化可能在砷誘導的皮膚損害中起重要作用。2.

14、28羥基2脫氧鳥苷（8OHdG）8OHdG 是活性氧（ROS）導致DNA損傷的主要形式。Matsui等7用免疫組化的方法檢測28例砷性皮膚腫瘤和砷角化及11例與砷無關的鮑文氏瘤。結果發現8OHdG在28例砷性皮膚腫瘤中有22例陽性，陽性率為78%；11例與砷無關的鮑文氏瘤中僅檢出1例，陽性率為9%，兩者差異有統計學意義（P0.001），結果證實8OHdG是參與砷致皮膚癌的氧化損傷標志物。Yamanaka等8同樣以8OHdG作為DNA氧化標志物，給哺乳動物口服二甲基胂酸（DMA），觀察DMA是否有誘導DNA氧化損傷的能力，結果發現口服DMA后，砷作用的靶器官（如皮膚、肺、肝和膀胱）和尿中8OHd

15、G的量顯著升高，然而亞砷酸鹽組中則沒有，結果顯示DMA在砷誘導氧化損傷致癌的路徑中起重要的作用。2.3脂質過氧化（LPO）脂質過氧化指標也是砷中毒的效應標志物，它包括丙二醛（MDA）、過氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）等。砷在體內可以與酶、蛋白質中的巰基(SH)、胱氨酸及半胱氨酸等含硫的氨基(NH)有很強的親和力。Subbarao等9研究認為谷胱甘肽和砷的復合物的形成利于砷的膽道排泄。Ramos等10發現As能降低鼠體內肝、腎及心臟中的GSH水平而增加LPO的量，且肝中GSH水平與LPO量間呈負相關。近年流行病學資料也證實，砷與脂質過氧化有關，李富君等11發現地方性砷中毒病人血中GS

16、H含量顯著增高。因此， LPO的檢測可以較靈敏反映砷中毒的膜損傷效應。2.4遺傳毒性（Genotoxicity）外源化合物遺傳效應最常用的3個檢測終點是微核率(MNF)、姐妹染色體交換（SCE）和染色體畸變（CA）。在砷中毒的研究中，Smith等12提出了選用膀胱細胞微核分析作為砷毒作用生物學標記的理論依據,進而認為膀胱細胞微核分析是砷遺傳毒作用的一個恰當生物標記物。Warner等13研究發現飲用含砷水(1 313 g/L)人群的膀胱細胞MNF(2.79/1 000)是對照(1.57/1 000)的1.8倍，且膀胱細胞MNF與尿中無機砷及其甲基化產物的濃度呈正相關。MNF在砷人群遺傳學損傷的監

17、測和砷中毒早期診斷方面是一個較靈敏的輔助指標之一。Liou等14應用病例對照研究觀察了SCE的變化,一組為慢性砷中毒區的病人，其中有22例是僅患腫瘤的病人（CA），8例是患腫瘤的烏腳病病人（BFCA），10例僅患烏腳病的病人（BF）；26例健康居民（HRs）為內對照組，來自非砷中毒區、無砷接觸的23例工人作為外對照組（HCs）。以問卷的形式展開調查，抽取靜脈血10 ml做淋巴細胞培養檢測SCE。基線SCE檢測結果顯示,5組之間差異均無統計學意義。SCE（絲裂霉素誘導的SCE基線SCE）檢測結果發現，CA、BF、HRs 3個砷暴露組顯著高于外對照組HCs，但(BFCA)組與HCs組之間差異無統計

18、學意義。絲裂霉素誘導的SCE結果提示早期砷暴露中人淋巴細胞對致癌和突變物高度敏感，這種敏感性與早期的砷暴露有關而不是疾病狀態。SCE可用于早期砷中毒檢測。Liou等15應用病例對照和隊列研究檢測了686例烏腳病病人，結果病例組染色體裂隙、染色體斷裂易位和染色體置換等染色體畸變率顯著高于對照組（P4.023%，有9倍的患癌危險性，提示染色體型分析在癌癥預測方面是一個較好的生物標志物。 3砷的易感性標志物3.1金屬硫蛋白（MT）MT是具有基因多態性的一類蛋白，在金屬解毒中起重要作用。Hermesz等16應用半定量RTPCR檢測體內砷暴露的鯉魚表達MT1和MT2的水平，結果顯示2種MT具有組織和金屬

19、特異性，其中肝MTmRNA表達水平較腎高，都存在時間、劑量效應關系。砷主要影響MT2的表達，在其它器官也沒有檢出MT1轉錄水平的改變。提示MT2的表達可作為砷暴露的一個敏感標志物,但目前尚缺乏砷暴露與MT基因多態性的人群資料。3.2谷胱甘肽（GST）盡管近年來許多資料顯示GST轉移酶的基因多態性與腫瘤有關，但對GST何種基因型影響何種腫瘤還不清楚。比如GSTT1基因缺失會增加腦膠質細胞瘤的危險性，然而腦腫瘤與環境污染物之間并沒有確切的聯系；GSTM3在一些腦膠質瘤中及喉癌鱗狀上皮細胞和慢性吸煙與飲酒的病理學檢查中都特異的表達增高。目前缺乏可信的資料闡明GST基因多態性與腫瘤的關系。Schuli

20、ga等17發現低濃度無機砷可以誘導GSTs酶活性增高和GR相關基因表達的上調。GST基因多態性與無機砷的甲基化有密切的關系。Chiou等18研究發現慢性砷中毒甲基化容量被GSTT1和GSTM1調節，在GSTT1和GSTM1缺失的患者，其頭發和指趾甲MMA和DMA檢出陽性率較高。 3.3髓過氧化物酶 (MPO)和過氧化氫酶 (CAT)MPO和CAT是2個重要的氧化應激基因，在參與細胞氧化壓力調節中起重要作用。Ahsan19為了檢測無機砷的遺傳易感性，用SNP方法篩選463GA和262CT 的MPO和CAT在砷暴露人群中的分布，結果顯示在孟加拉國砷中毒區MPO和CAT基因與砷誘導的皮膚損害和皮膚癌

21、有聯系，在調整砷暴露和其它變異因素后，攜帶易感的MPO和CAT基因患皮膚過度角化癥的危險比分別是2.1和1.9；攜帶高危險性MPO基因并暴露在高砷環境的人群患皮膚過度角化的危險比是5.8，幾乎是攜帶低危險性基因型和低砷暴露人群的6倍；同樣攜帶高危險性CAT基因的患病危險比為4.6，是低危險性基因型和低砷暴露人群的4倍，提示MPO和CAT在砷中毒所致的皮膚過度角化癥中起重要作用。3.4嘌呤核苷酸磷化酶（hNP）和谷胱甘肽S轉移酶11（hGSTO11）最近的研究資料表明砷代謝存在家族聚集性與遺傳因素和個體變異有關,Yu等20選擇了2個砷代謝相關的基因hNP和hGSTO11，hNP是砷酸鹽轉化為亞砷

22、酸鹽過程中的還原酶，hGSTO11是MMA的還原酶，可以使MMA（）轉化成MMA（）。分析這兩個基因在22名歐洲家系(EA)、24名美國土著家系（IA）的遺傳多態性。(Italic)hNP(/Italic)基因遺傳多態性分析，檢測了48個位點，6個在外顯子區，其中有1個位點不同義（G51S）。1個內含子多態性位點發生在已知的增強子區。hGSTO11基因多態性分析，檢測了33個位點，6個在外顯子區，4個位點不同義。相反，hNP在IA組的多態性位點比EA多，hGSTO11在EA組的多態性位點比IA多（IA組只有1個位點的頻率大于10%）。在EA和IA混合組里如墨西哥人和西班牙人群中這兩個基因的也有

23、一定的遺傳多態性變異，提示hNP和hGSTO11可作為慢性砷中毒的潛在易感性基因。砷暴露的人群流行病學和動物實驗資料已證實，慢性砷暴露可引起以皮膚損害為主的全身各系統、各器官改變的毒副反應，而最嚴重的后果則是其致癌效應1。生物標志物在生物監測和環境監測中的研究已成為熱點，它可以反映機體對外源性物質的接觸程度、早期毒效應及不同個體對外源物質及其代謝物的易感性，對早期發現和早期控制外源性物質對機體的健康損害起著重要的作用，因此對于慢性砷中毒生物標志物的研究具有重要的意義。綜上所述，生物標志物在環境健康評價的研究和應用中發揮著重要的作用,目前已應用于：（1）對環境暴露的生物有效劑量的標志物研究；（2

24、）從分子水平生物標志物(如DNA 加合物) 研究致癌物在化學致癌進程中DNA 加合物的形成與致癌作用之間的因果和定量的關系；（3）隨細胞分子遺傳學技術的進展，遺傳學方面的改變(如姐妹染色體交換, SCE) 作為誘變作用的終點；（4）癌基因和抑癌基因作為較特異的腫瘤標志物；（5）生物體內酶多態性及基因多態性作為環境因素、生活方式以及遺傳因素所致疾病的易感性標志物。砷中毒的預防措施 飲水型地方性砷中毒的預防措施改飲低砷水，打建新的低砷井，引江河泉水以合格飲用水源取代高砷水源是預防飲水型砷中毒最有效的措施；可將雨水、雪水，用一定的方法收集于水窖貯存起來，以供飲用，這種方法主要用在缺水或無低砷水源的病

25、區；在找不到合適低砷水源的病區，對原有高砷水可采用理化降砷的措施 燃煤污染型地方性砷中毒的預防措施改爐改灶、燃用低砷煤是燃煤型地方性砷中毒的主要措施。燃煤烘烤的食物采用清洗的方法可洗去表面吸附的含砷煙塵，減少砷的攝入量。除改爐改灶外，不要將糧食和食物懸掛在爐灶上方熏烤，采取自然晾曬或利用烤煙房烘干。病區經熏烤的玉米和辣椒含砷量很高，在食用前要進行淘洗，以減少機體對砷的攝入。 地方性砷中毒的治療效果地方性砷中毒的治療，目前尚無特效藥物，在醫生的指導采取對癥治療、驅砷治療外，主要靠預防。減少機體對砷的攝入，改善生活條件，增強機體抵抗力。 參考文獻：1吳順華，王國荃，劉開泰.砷對健康影響研究的進展J

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