1、38號令解讀及抗菌藥物的不良反應1臨床抗菌藥物應用現狀8號令的主要內容ADR定義與概況抗菌藥物的ADR 主要內容2感染性疾病治療現狀不合理使用抗菌藥物，甚至“濫用”現象十分普遍某些感染性疾病越治越多，越治越困難，病死率越來越高病原微生物的耐藥越來越嚴重，“超級細菌”的出現使感染性疾病治療更為困難3 醫院內抗菌藥物使用頻度及經費 調查范圍 患者使用頻率(%) 占藥品總經費比例(%) WHO 30 15-30 國內 40-80 25-45 我院 40-70 30 抗菌藥物應用混亂和濫用現象十分嚴重，引起醫學界，社會和政府關注和不安；耐藥導致病死率增加和醫療資源浪費；抗菌藥物研發步伐減慢。4臨床抗菌

2、藥物應用現狀8號令的主要內容ADR定義與概況抗菌藥物ADR 主要內容5衛生部辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知 2008年3月24日衛生部48號令解讀6不合理應用抗菌藥物的情況選用對病原體或感染無效或療效不強的藥物劑量不足或過大用于無細菌并發癥的病毒感染病原體產生耐藥后繼續用藥過早停藥或感染控制多日而不及時停藥產生耐藥菌二重感染時為改用其他藥物給藥途徑或給藥間隔時間不正確發生嚴重毒性反應或過敏反應繼續用藥應用不適當的抗菌藥物組合無指征或指征不強的預防用藥7臨床應用抗生素的基本原則及早確立感染性疾病的病原診斷熟悉選用藥物的適應證、抗菌活性、藥代動力學特點和不良反應按照患者的生理、病理

3、、免疫等狀態而合理應用嚴加控制或盡量避免：預防用藥、皮膚和粘膜局部用藥、聯合用藥必須有明確的指征常用抗菌藥物的合理使用選用適當的給藥方案、劑量和療程強調綜合性治療措施的重要性從教育、宣傳和成立相應組織著手，糾正不合理使用抗菌藥物8抗菌藥物分級管理制度：抗菌藥物臨床應用的管理醫療機構藥事管理委員會應切實履行指導本機構合理用藥的工作職能，開展以合理用藥為核心的臨床藥學工作,加強對醫務人員的抗菌藥物合理應用教育、培訓和監督工作，按“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”分級管理規定，建立健全抗菌藥物分級管理制度，明確醫師使用抗菌藥物的處方權限，預防和糾正不合理應用抗菌藥物的現象。9特殊使用的抗菌藥

4、物：（一）第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利；（二）碳青霉烯類抗菌藥物：亞安培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、朵利培南；（三）甘酰胺類抗菌藥物：替加環素；（四）糖肽類與噁唑酮類抗菌藥物：萬古霉素、去甲基萬古霉素、替考拉寧、多粘菌素、利奈唑烷；（五）抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服劑、注射劑），伏利康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑。衛生部48號令解讀10抗菌藥物分級管理制度：特殊使用醫療機構在使用時應嚴格掌握臨床應用指征，經抗感染或有關專家會診同意，由具有高級專業技術職務任職資格的醫師開具處方。 11干預措施：（一）對細菌耐藥率超過30%的

5、抗菌藥物，應將預警信息及時通報有關醫療機構和醫務人員。（二）對細菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應該慎重經驗用藥。（三）對細菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應該參照藥敏試驗結果用藥。（四）對細菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應該暫停該類抗菌藥物的臨床應用，根據細菌耐藥監測結果再決定是否恢復臨床應用。衛生部48號令解讀12 除泌尿系統和消化系統可以用于經驗性用藥外， 氟喹諾酮類抗生素在其它系統感染必須目標治療，懷疑衣原體和支原體感染者除外。除泌尿系統外， 氟喹諾酮類抗生素不能作為其它系統的圍手術期預防用藥。衛生部48號令解讀13臨床抗菌藥物應用現狀8號令的主要內容ADR定義與概況抗菌藥物ADR 主要內

6、容14常見引起不良反應的藥物分布比例醫藥導報.2002,21:100 15常見的引起不良反應的抗菌藥物分布16抗感染藥物所致藥源性危害青霉素G-過敏性休克；氨基糖苷類耳毒性、腎毒性；四環素小黃牙；酮康唑急性肝壞死；氯霉素再生障礙性貧血，灰嬰綜合征；替馬沙星綜合征（DIC、溶貧、低血糖、肝腎功能障礙）；曲伐沙星急性肝壞死；格帕沙星Q-T間期延長。 藥源性危害（Drug misadventure）(簡稱藥害)是指藥物不良反應(Adverse drug reaction，ADR)和不合理用藥所致藥物毒副反應。常見的抗菌藥物ADR：17WHO國際藥物監測合作中心對ADR的定義 系指正常劑量的藥物用于預

7、防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現的任何有害的、與治療目的無關的反應。該反應排除有意或過量用藥及用藥不當引起的反應中國ADR監測中心定義 指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。 排除有意的或意外的過量誤用、藥物濫用、不按規定方法使用藥品等情況引起的責任性或刑事性事件。ADR 定義18A 類藥物不良反應：又稱為劑量相關的不良反應。 反應為藥理作用增強所致，常和劑量有關，可以預測， 發生率高而死亡率低。如苯二氮卓類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等。 副作用、毒性反應、過度作用屬A類反應，首劑效應、 撤藥反應、繼發反應后遺效應由于與藥理作用有關聯也屬A類反應范疇B 類藥

8、物不良反應：又稱為劑量不相關的不良反應。 難預測，發生率低，占藥物不良的20%25%，死亡率高。如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。 藥物變態反應和特異質反應屬B類反應。 按ADR與藥理作用關聯分類19 (1)副作用（side effect） (2)毒性反應（toxic reaction） (3)過度作用（excessive effect）： (4)首劑效應又稱首劑綜合征（syndrome of first dose） (5)繼發反應（secondary effect） (6)后遺效應（after effect） (7)撤藥反應（withdrawal response） (8)依賴癥

9、（dependence） (9)藥物變態反應（drug allergy） (10)特異質反應（idiomporacy） (11)三致作用：系指畸、致癌、致突變按ADR作用性質分類20 上市5年一切新藥的ADR； 上市5年的嚴重/不尋常ADR（致死、致 殘、致癌、致畸、致敏、致生命危險）； 藥物相互作用（DI）； 孕婦/哺育期用藥； 精神依賴性ADR及撤藥反應。另外新增加的3點是： 某種已知ADR發生率上升； 用藥差錯（Medication error,ME）尤其是劑量過大的AE； 藥品缺乏療效或觀察到該藥存在缺陷的疑點。 哪些情況要報告？21變態反應 1、過敏性休克及皮疹：較為常見，主要機制是

10、半抗原與蛋白結合成復合抗原，再由IgE介導產生過敏性休克、血管神經性水腫與蕁麻疹等，極少數患者可發生遲發性過敏性休克。 2、藥物熱：一般發生在用藥后125天（大多為715天），為弛張熱或稽留熱，需要與原發感染的發熱相鑒別。常見抗菌藥物的不良反應-內酰胺類抗生素ADR221、神經、精神系統反應： 近年來由于青霉素類用量加大，常可見中樞癥狀，引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等稱為“青霉素腦病”；鞘內或腦室內注入青霉素類，引發腦膜刺激癥或神經根刺激癥（頸項強直、頭痛、嘔吐、感覺過敏、背及下肢痛），大劑量可致高熱、驚厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循環衰竭；有的可致新生兒顱內壓升高；應用普魯卡因青霉素可引發精神癥狀，

11、如幻視、幻聽、定向力喪失、猜疑、狂躁或憂郁等。-內酰胺類抗生素ADR232、低鉀血癥 大劑量青霉素G鈉鹽的應用可致大量鈉鹽進入循環，連續應用幾日可引起低鉀血癥，致精神不振、乏力、腹脹、心悸等，也可無癥狀，心電圖檢查可見有關異常，尚有竇性心動過速、室性早搏、血氣分析異常及代謝性堿中毒等。3、腎損害 以頭孢噻啶最明顯，亦偶見于甲氧西林及其它第一代頭孢菌素類，合用其它腎毒性藥品可使其腎毒性增加。4、造成膽汁代謝紊亂，肝功損害 一過性血清轉氨酶升高、黃疸及出血。-內酰胺類抗生素ADR24-內酰胺類抗生素ADR5、二重感染： 口腔感染 腸炎或肛周炎 偽膜性腸炎 菌群交替性腸炎 肺炎（如真菌性肺炎） 尿路

12、感染 敗血癥 二重感染的特點：隱蔽性、復雜性、麻痹性、誤導性、難治性。256、血液系統 偶可引起溶血性貧血、白細胞或血小板減少，頭孢孟多、頭孢哌酮及拉氧頭孢引發的出血反應也屢見報道。7、戒酒硫樣反應 有數例報道頭孢哌酮致戒酒硫樣反應。因該類藥物可抑制人體內乙醛脫氫酶，使乙醇中間代謝物乙醛不能繼續氧化而在體內積聚。-內酰胺類抗生素ADR261、腎毒性： 主要是腎近曲小管上皮細胞受損，影響其功能，甚至導致細胞死亡。主要表現為蛋白尿，管型、紅細胞的出現，尿量亦可受影響，重者導致氮質血癥。新生兒、早產兒及老年人危險最大。2、營養不良綜合癥： 長期口服某些氨基糖甙類抗菌藥物可致維生素B6等營養缺乏，引發

13、相關癥狀。氨基糖甙類ADR273、神經系統：（1）耳毒性： 第八對腦神經損害， 聽力障礙： 內耳濃度過高，影響能量代謝，與 鈉-鉀轉運，損害毛細胞。柯蒂氏器 受損，早期為可逆性，毛細胞消失后 不能復生，則為永久性損害。 前庭功能損害：周圍迷路感覺上皮損害，表現為 耳鳴、眩暈、平穩失調等。 氨基糖甙類ADR28（2）神經肌肉阻滯作用： 由于該類藥物可與鈣離子競爭結合乙酰膽堿，影響神經末梢運動終板對乙酰膽堿的敏感性，尤其是在原有腎功不全、低鈣血癥、重癥肌無力者容易發生，臨床表現為肌無力、血壓下降、呼吸衰竭等。發生幾率依次為新霉素鏈霉素卡那霉素慶大霉素及妥布霉素。（3）周圍神經炎： 表現為口唇及手足

14、麻木，可能與藥物所含雜質或藥物引起維生素B缺乏有關。（4）精神癥狀： 有個例報道丁胺卡那霉素致精神異常，慶大霉素致癔病樣發作。氨基糖甙類ADR29變態反應 1、過敏性休克： 偶見過敏性休克。與神經肌肉阻滯不易區別，用抗過敏藥物治療，常加用鈣劑和新斯的明。 2、皮疹： 以鏈霉素多見，疹型多為多形性，如猩紅熱樣、蕁麻疹樣、斑丘疹等，嚴重者出現出血性紫癜、剝脫性皮炎、大皰表皮松懈癥、萎縮性皮炎等。多于初次用藥后710天出現，再次接觸可于數小時到12天內迅速發生。可見嗜酸細胞增多、肝炎等。氨基糖甙類ADR30 3、接觸性皮炎： 與鏈霉素接觸的藥廠分裝工人、醫務人員等可能發生接觸性皮炎，一般于接觸后31

15、2月內發生，停止接觸后可逐漸減退。 4 、藥物熱： 發熱與用藥顯示密切相關性，呈節律性表現，停用后不再發熱。氨基糖甙類ADR31大環內酯類ADR 1、胃腸道反應：口服或靜滴紅霉素均可引起，臨床表現為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉。有臨床病例報道尚可引發腸梗阻、急性彌漫性腸出血。新一代衍生物有明顯改善。 2、肝功損害：以膽汁郁積為主，亦可發生肝實質損害。紅霉素酯化物可引起膽汁淤積性黃疸，發生率較高，屬毒性反應。組織學檢查肝細胞壞死，主要為膽汁淤積及嗜酸性粒細胞浸潤，有認為是變態反應所致。多在服藥后10-20d后發生，與劑量無關。表現：黃疸、發熱、上腹痛、嗜酸性粒細胞增多、肝功改變、恢復較快，無后遺

16、癥。 3、耳毒性：老年腎功不良者偶發耳鳴及暫時性耳聾。 32 4、局部：靜滴或肌注后，可能產生血栓性靜脈炎、局部疼痛、變硬等，如靜滴紅霉素乳酸鹽。 5、其它：偶可引起藥疹、藥物熱等。可見神經癥狀（神經麻木、重癥肌無力、重癥頭痛），精神異常，也有胰腺炎、低血糖、類關節炎樣癥狀、牙釉質損害、男性不育及溶血性貧血等相關個例報道。大環內酯類ADR33避免大環內酯類心臟毒性注意事項：1、原有QT間期延長的患者避免使用；2、電解質紊亂患者慎用；3、正在服用可能延長QT間期藥物（IA及III類抗 心律失常藥物、阿司咪唑、特非那定、西沙 必利等）慎用；4、應用時應注意劑量和輸注速度，必要時做心 電圖；5、心、

17、肝、腎功能不全患者慎用。34氟喹諾酮類ADR 1、消化系統：如胃部不適、惡心、厭食、腹痛腹瀉。其機制是局部刺激引起的反應。 2、神經系統：一般癥狀為頭昏、眩暈、耳鳴、興奮失眠、疲倦、嗜睡、緊張、抑郁、煩躁、驚厥、神經過敏、震顫、步態不穩等。 （1）、顱內壓增高：國內報道均見于使用諾氟沙星后的嬰兒，因小兒尤其是嬰兒血腦屏障發育不完善，藥物更易進入中樞神經系統而中毒。35氟喹諾酮類ADR （2）、驚厥、抽搐和癲癇：新近研究表明FQNS可抑制腦內抑制性遞質-GABA與受體激動劑毒蠅醇的結合，使中樞神經系統興奮性增高，進而導致驚厥和癲癇，其抑制作用與劑量有關。 （3）、錐體外系癥狀：如面部痙攣、口角歪

18、斜、雙手搓丸樣動作等。 (4）、精神癥狀：如幻視、幻聽、語無倫次、煩躁不安等，應嚴格掌握劑量。 （5）、周圍神經炎：偶見四肢遠端麻木、蟻走感、肌力減退和遠端感覺減退呈手套、襪套樣分布。36氟喹諾酮類ADR 3、骨關節反應：在狗與大鼠的實驗中可致負重大關節腫脹、僵硬及活動受限，但在人體試驗中尚未發現，需繼續觀察，兒童用FQNS可能有關骨關節及軟骨損害。 4、肝腎損害和對血細胞的影響： 可能使GOT,GPT,ALP,TG，TP和LDH上升。如曲伐沙星因上市后觀察到嚴重的肝毒性現已限制性使用。 5、腎損害：主要表現為BUN和血清Cr上升。 6、血液系統：可使嗜酸性粒細胞增多，嗜中性粒細胞、淋巴細胞及

19、血小板減少和貧血。37 7、局部的刺激癥狀：是FQNS藥物注射用 藥中較為常見的不良反應，表現為靜脈炎、局部血管等，發生率及嚴重程度與給藥速度和藥物濃度有密切關系。 8、肌腱炎、肌腱斷裂及橫紋肌溶解癥：法國首先報告，主要由培氟沙星引起肌腱炎、肌腱斷裂等上千例，表現為乏力感、CPK上升、血中及尿中肌紅蛋白上升為特征的肌肉痛。氟喹諾酮類ADR38氟喹諾酮類ADR 9、心臟毒性：如格帕沙星引起動物Q-T間期延長，上市后經270萬人臨床應用出現12人因心臟毒性死亡，其中6人可能與藥物有關，現已停止應用和在我國的臨床研究。 10、其他嚴重不良反應：替馬沙星事件。FDA在替馬沙星1991年上市后，1992

20、年相繼收到300余例與之有關的低血糖、溶貧伴腎衰、DIC、死亡的報道。ABBOTT公司在1996年FDA專家會議上自動提出停止生產替馬沙星的決定。加替沙星有低血糖不良反應報道。39氟喹諾酮類ADR變態反應 1、斑丘疹：多個用藥后3天左右出現，多數在用藥中自動消失，不影響療程。個別可有出血性皮疹或惡性皮炎，需及時停藥治療。 2、光敏性皮炎：服用FQNS同時受陽光照射可出現皮炎，白色人種較多發生，氟羅沙星、司帕沙星、洛美沙星在分子結構第8位含鹵族元素者多見。40 1、腎損害：表現為結晶尿、血尿、管型尿，若輸尿管、膀胱等尿路結石引發腎絞痛，嚴重時可見腰痛、尿少、尿閉、氮質血癥、最終發展為尿毒癥。 2

21、、血液系統：可見急性溶貧（G-6-PD酶缺乏）、粒細胞減少癥、偶見血紅蛋白癥。 3、肝損害：可致局灶性或彌漫性肝壞死，臨床表現為中毒性肝炎。磺胺類ADR41磺胺類ADR 4、中樞神經系統及消化道反應：如惡心、嘔吐、眩暈、頭痛、精神不振、步態不穩、全身乏力等。 5、其它：甲狀腺增生或功能低下，粘液性水腫，關節炎，精神紊亂，偶見周圍神經炎。變態反應 主要為藥熱、皮疹、固定性藥疹、血清樣反應。42 1、腎毒性：主要損傷腎小管，最初表現為蛋白尿、管型尿，繼而出現少量白細胞與紅細胞，發展致少尿，血尿素氮及肌酐升高，嚴重時導致腎小管壞死，電解質紊亂。 2、神經系統： （1）、感覺障礙：通常表現為眩暈、感覺障礙（面部麻木、異常感覺）、四肢無力、復視、眼球震顫，嚴重時昏迷、抽搐、共濟失調，可出現精神癥狀。 (2）、神經肌肉阻