1、2型糖尿病患者認知功能障礙防治的中國專家共識一、前言隨著我國老齡化形勢日益嚴峻，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)和認知功能障礙已成為影響我國老年人健康的嚴重疾病，給國家帶來了沉重的醫療負擔。據最新調查，我國18歲及以上成人2型糖尿病患病率高達11.2%，其中70歲以上老年人群中更是高達28.8%。神經系統退行性疾病、心腦血管疾病、營養代謝障礙(特別是糖尿病)、感染、外傷、腫瘤、藥物濫用等多種原因均可導致認知功能障礙。常見的認知障礙主要有輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)和癡呆兩類。我國65歲以上人群中，癡呆和MCI的患

2、病率分別為5.6%和20.8%。糖尿病和認知功能障礙具有多種共同病理生理學機制，人群研究也已證實糖尿病患者癡呆風險增加。我國現有的糖尿病臨床診療指南中未強調2型糖尿病患者認知功能障礙的管理。本共識旨在通過對近年來國內外糖尿病相關認知功能障礙研究結果進行匯總分析，就2型糖尿病相關認知功能障礙的流行現狀、臨床特征、篩查診斷、早期預防和患者管理提供建議，以便提高臨床實踐中對糖尿病相關認知功能障礙的認識，通過早期篩查評估和規范管理，延緩發病時間，提高患者生活質量。二、2型糖尿病相關認知功能障礙流行現狀與臨床特征(一) 2型糖尿病患者認知功能障礙的流行現狀2型糖尿病患者癡呆的患病風險隨年齡的增長快速上升

3、。2型糖尿病患者癡呆發病率在6064歲人群中為83/萬人年，而在85歲以上人群中超過1 000/萬人年。來自美國的退役軍人醫療數據顯示，年齡為6574歲的糖尿病患者癡呆患病率為8.0%，75歲及以上糖尿病患者癡呆患病率高達18.3%。我國糖尿病患者癡呆患病率的報道較少。一項針對湖南省50歲以上農村居民的調查顯示，5059歲、6069歲、7079歲及80歲以上4個年齡段糖尿病患者癡呆的患病率分別為2.2%、4.7%、7.3%和13.2%。大量流行病學研究證實，2型糖尿病患者癡呆發生風險較非糖尿病患者顯著升高，且女性患者癡呆風險高于男性。一項在上海市社區居民中進行的調查顯示，6069歲、7079歲

4、和80歲以上2型糖尿病患者癡呆的患病率分別為1.9%、5.0%和12.2%，其中女性和男性患病率分別為6.4%和0.5%；非2型糖尿病人群相對應年齡的癡呆患病率分別為0.0%、3.4%和5.0%，其中女性和男性患病率分別為2.9%和0.5%。(二) 2型糖尿病導致認知功能障礙的病理生理機制長期慢性高血糖影響神經突觸形成，增強氧化應激反應，導致晚期糖基化終產物(advanced glycation end products, AGEs)積聚，加速動脈粥樣硬化斑塊形成，引發神經和血管損傷。胰島素的使用增加了嚴重低血糖發生風險，而嚴重低血糖可損傷神經元，引起認知功能減退。2型糖尿病常伴隨慢性低度炎癥

5、，也與癡呆的發生相關。而認知功能障礙也使血糖的管理更加困難。胰島素抵抗是2型糖尿病的病理生理學基礎，也是2型糖尿病患者認知功能障礙發生的重要機制。胰島素降解酶同時參與胰島素和-淀粉樣蛋白(amyloid -protein, A)降解清除。2型糖尿病患者胰島素信號通路受損，腦內胰島素水平升高，與A競爭胰島素降解酶的降解作用，干擾腦內A清除。此外，胰島素信號轉導通路可通過多種途徑抑制A產生和微管相關蛋白tau過度磷酸化，因此胰島素信號通路受損可加速阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD)發生的進程。脂代謝紊亂和血管損傷也與2型糖尿病患者認知功能障礙發生相關。2型糖尿病患者常伴脂

6、代謝紊亂，導致自由基產生增多，氧化應激加重，引發腦小血管病變及腦灌注受損。2型糖尿病促進動脈粥樣硬化斑塊形成，腦血管事件發生率升高，可導致血管性癡呆或混合性癡呆。腦白質疏松由神經脫髓鞘或腦微血管疾病引起，在AD患者中常見，也是2型糖尿病患者認知功能減退的危險因素。(三) 2型糖尿病患者認知功能障礙的臨床特征2型糖尿病相關認知功能障礙按照嚴重程度分為認知減退、MCI和癡呆。認知減退僅涉及單個認知域，癥狀輕微，患者常不自知，但腦部結構和功能已發生改變。MCI患者1個至多個認知域量表得分較正常者降低12個標準差，而癡呆患者則多個認知域得分較正常者降低超過2個標準差。2型糖尿病相關認知功能減退程度未達

7、認知功能障礙時可被診斷為異常，其量表得分較健康者降低0.30.5個標準差。糖尿病患者認知功能減退速度主要與微血管并發癥、起病年齡和血糖控制相關。癡呆患者在早期突出的癥狀是情景記憶障礙，隨著病情的進展，其他認知域功能下降也逐漸明顯，并在疾病后期可以出現精神行為異常、譫妄等癥狀。2型糖尿病不僅可加速年齡導致的神經退行性疾病進展，也可通過引起血管損傷導致血管性癡呆。2型糖尿病可對多個認知域功能造成損害。一項在上海市社區居民中的調查發現，病程大于6年的2型糖尿病患者與健康者相比，在語言功能和視空間方面表現不佳。另一項針對平均年齡75歲人群的研究則顯示，2型糖尿病患者的執行功能較非糖尿病患者差。一項me

8、ta分析顯示，2型糖尿病患者的語言和視覺記憶、執行功能、運動功能、信息處理速度受損均較非糖尿病者更為嚴重。由糖尿病導致的認知功能減退起病隱匿，在糖尿病前期階段即可發生，診斷困難而易被忽視，且缺乏有效延緩和逆轉疾病進程的藥物。因此，應積極開發糖尿病認知功能減退早期篩查和診斷的工具。三、2型糖尿病患者認知功能障礙篩查與診斷的工具推薦如下。65歲以上2型糖尿病患者應定期進行認知功能障礙篩查。有焦慮抑郁、反復低血糖、不明原因跌倒、自我血糖管理困難等危險因素的2型糖尿病患者，應接受認知功能障礙篩查。神經心理評估量表是目前最常用的認知功能評估工具。常用的認知功能障礙篩查量表包括簡易智能精神狀態檢查(min

9、i-mental state examination, MMSE)以及蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)。腦脊液檢查為癡呆患者的常規檢查，在進行鑒別診斷和判斷AD病理進程時，對擬診斷為AD的患者推薦進行總tau、tau蛋白上181位點的磷酸化水平(tau phosphorylated at threonine 181, p-tau181)和A42/ A40檢測。腦部磁共振成像(MRI)檢查是進行癡呆診斷和鑒別診斷的常規檢查，也可用于癡呆患者隨訪、藥物療效判斷。2型糖尿病患者具有多個認知域的功能障礙，對2型糖尿病患者認知功能減退的早期篩

10、查十分重要。常用的篩查與診斷工具包括神經心理評估量表、生物學標志物和腦影像學檢查。(一)神經心理評估量表神經心理評估量表是目前最常用的認知功能評估工具(表1)。臨床常用的認知功能障礙篩查量表包括MMSE和MoCA等。(1)MMSE是目前國內外較為普及和常用的認知功能檢測工具。MMSE共有19項，分別檢測定向力、記憶力、注意、計算、語言及視空間能力等認知功能。MMSE用時較短，信度和效度良好。有研究認為，結合使用MMSE和畫鐘測驗(clock drawing task)是診斷MCI和癡呆的有效工具。(2)MoCA檢測包括注意力、執行功能、記憶力、語言、視空間結構能力、抽象思維、計算和定向力等認知

11、域。MoCA與MMSE相比，各項難度更高，其使用受患者文化程度影響較大。在MCI篩查診斷中，MoCA靈敏度較MMSE高；而在癡呆診斷中，MoCA和MMSE靈敏度相當，MMSE特異度更高。表1認知域與推薦的認知功能評估量表認知域認知功能評估量表綜合認知簡易智能精神狀態檢查、蒙特利爾認知評估量表記憶力聽覺詞語學習測驗、韋氏記憶量表邏輯記憶分測驗、非語言材料記憶測驗注意符號數字模式測驗、日常注意測驗、數字廣度測驗執行功能連線測驗、Stroop色詞測驗、威斯康星卡片分類測驗語言功能詞語流暢性測驗、波士頓命名測驗視空間功能畫鐘測驗、復雜圖形測驗、視覺物體與空間感知測驗日常功能日常生活能力量表、社會功能問

12、卷記憶力評估對癡呆診斷非常重要，應對所有高?；颊哌M行記憶力評估。對記憶力的評估主要集中于情景記憶。采用的量表包括各種版本的聽覺詞語學習測驗、韋氏記憶量表邏輯記憶分測驗，檢查內容包括瞬時回憶、短時延遲回憶、長時延遲回憶、再認等。綜合各指標可反映記憶的編碼、存儲和提取等基本過程，揭示記憶障礙的特征。注意指把感知和思維等心理活動指向和集中于某一事物的能力，執行功能指有效地啟動并完成有目的活動的能力，前額葉皮質的破壞常導致注意與執行功能損害。注意的評估工具包括符號數字模式測驗、日常注意測驗、數字廣度測驗等。執行功能的評估工具包括連線測驗、Stroop色詞測驗、威斯康星卡片分類測驗等。注意與執行功能是鑒

13、別皮質性癡呆和皮質下癡呆的重要指標。語言功能受損有多種表現，患者的表達、理解、復述、命名和閱讀都可能受到損害。語言功能的評估工具包括詞語流暢性測驗、波士頓命名測驗等。額顳葉退行性變的進行性非流利性失語和語義性癡呆均以語言功能障礙為突出癥狀。癡呆患者早期即可出現視空間功能障礙，患者不能準確地臨摹立體圖形。視空間功能的評估工具包括畫鐘測驗、復雜圖形測驗、視覺物體與空間感知測驗等。日常功能包括基本日常能力和工具性日常生活能力。日常功能減退是癡呆的核心癥狀之一，但由于認知能力下降，大部分癡呆患者不能客觀地評價自己的日常能力，應當根據患者本人和知情者的報告綜合評估。日常功能的評估工具包括日常生活能力量表

14、、社會功能問卷等。根據2018中國癡呆與認知障礙診治指南推薦：記憶力的評估采用聽覺詞語學習測驗，語言功能的評估采用詞語流暢性測驗，注意的評估采用數字廣度測驗，執行功能的評估采用連線測驗，視空間功能的評估采用復雜圖形測驗。另外，還應詢問患者是否有反復低血糖發生、糖尿病自我管理是否困難、是否有抑郁癥狀、原因不明的跌倒，以及其他疾病史，以排除可逆原因導致的認知異常，如甲狀腺功能異常、譫妄、藥物不良反應、睡眠障礙等。(二)生物學標志物反映2型糖尿病患者腦部變化的生物學標志物主要包括以下幾類：(1)反映癡呆發生主要病因(AD和血管疾病)的標志物。(2)反映腦實質改變的標志物。(3)反映腦部血供和代謝改變

15、的標志物。淀粉樣斑塊和神經纖維纏結是AD的主要病理特征，在該基礎上形成了由A沉積、病理性tau蛋白沉積和神經退行性病變構成的生物標志物框架。在診斷時需考慮4個重要的腦脊液生物標志物A42、A42/A40、總tau蛋白和p-tau181。腦血管疾病包括腦動脈粥樣硬化、腦小動脈硬化和腦淀粉樣血管病，后兩者為小血管病變，是癡呆發生的主要原因。多項研究證實，視網膜血管病變與癡呆風險和腦結構改變相關。因此，臨床醫生可通過檢測視網膜血管病變如小動脈狹窄等，對腦小血管進行間接無創評估。此外，外周血和腦脊液血管內皮生長因子在2型糖尿病患者和AD患者中均降低，但無法特異性反映腦部小血管病變。腦實質損傷的生物標志

16、物可以提示疾病進展與嚴重程度，對認知障礙診斷有重要價值。神經絲輕鏈(neurofilament light, NfL)是近期發現的血清標志物，可用于包括AD等多種疾病腦實質損傷的診斷和監測，敏感度較高。在2型糖尿病患者中，NfL與收縮壓、腎小球濾過率、HbA1C相關，但目前尚無研究報道其與認知功能障礙的關聯。除NfL外，膠質纖維酸性蛋白、腦脊液神經顆粒素也是具有良好應用前景的新興生物標志物。反映腦灌注和代謝改變的生物標志物有助于理解疾病對腦部結構和功能的影響。已有明確證據表明，HbA1C水平升高和血糖變異度增加與2型糖尿病患者認知功能障礙有關。如前所述，2型糖尿病患者腦內胰島素抵抗與認知功能障

17、礙相關，但外周血胰島素抵抗指標是否能反映腦內胰島素抵抗尚存爭議。血腦屏障完整性受損在2型糖尿病患者認知功能減退過程中具有重要影響，可通過腦脊液-血漿白蛋白比進行測定。AGEs是過量還原糖和蛋白結合的產物，可通過外周血和皮膚自發熒光檢測。AGEs在血糖控制不佳的2型糖尿病患者體內快速積累，與AD病理有關。一項大型隊列研究發現，不論是否患有2型糖尿病，血中AGEs濃度升高均與認知功能減退相關。另一項研究則顯示，皮膚自發熒光測得的AGEs外周組織積累量與腦灰質萎縮有關。因此，AGEs可能介導2型糖尿病對腦結構的影響。(三)影像學特征腦部MRI檢查是進行癡呆診斷和鑒別診斷的常規檢查。2型糖尿病患者神經

18、影像學改變主要包括腦小血管改變、腦萎縮、腦灌注改變、腦結構性連接改變、腦代謝改變等。腦小血管損傷引起的影像學改變包括腦微出血、腔隙性梗死、腦白質信號改變和血管周圍間隙增大。這些改變在2型糖尿病和非糖尿病人群中均與認知功能障礙發生相關。2型糖尿病可增加腔隙性梗死發生率和增大腦白質高信號體積，但目前仍不明確2型糖尿病是否增加腦微出血、微梗死和血管周圍間隙增大風險。腦萎縮是最為明確的神經退行性疾病主要特征。在評估2型糖尿病患者腦體積時，應注意血糖波動和滲透壓改變的影響。多種影像學方法可用于腦灌注評估，例如正電子發射計算機斷層成像(positron emission tomography-comput

19、ed tomography, PET-CT)、單光子發射計算機斷層顯像(single-photon emission computed tomography, SPECT)、MRI動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)序列等。SPECT腦血流灌注顯像是利用中性脂溶性放射性藥物能自由通過血腦屏障并穩定停留于腦組織的特性，對腦局部血流量及腦功能加以評估的影像學檢查方法，空間分辨率良好，但不能進行定量分析。H15O示蹤劑PET-CT則具有可定量測定的優勢，是檢測腦血流量和腦血管儲備的金標準。但由于SPECT/PET-CT可能存在造影劑致敏、輻射劑量大等潛在隱患，基于M

20、RI灌注成像的ASL是目前最安全有效的腦部血流檢測方法。ASL以血液作為內源性造影劑，具有掃描時間短、無輻射、無外源性造影劑、可定量、空間分辨率高等優勢，且測定結果與金標準H15O示蹤劑PET-CT高度一致。MRI擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)序列能全面反映腦白質纖維束完整性及功能。DTI研究結果顯示，與對照組相比，2型糖尿病患者腦結構性連接發生改變，導致認知功能障礙。海馬旁回微結構完整性改變主要影響患者語言和記憶功能，而額葉和顳后纖維束結構性連接損害與信息處理速度降低有關，顳葉白質連接破壞則損害記憶功能。氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET-CT

21、腦代謝顯像反映了特定腦區的突觸功能，是診斷和監測神經退行性疾病的主要影像學手段。研究顯示，不同類型的癡呆患者均存在不同程度的腦葡萄糖代謝降低。需要注意的是，2型糖尿病患者血糖水平過高會影響腦代謝顯像質量，接受18F-FDG-PET-CT檢查的患者血糖需低于200 mg/dL。血糖水平與腦最大標準化攝取值呈負相關，且關聯為非線性。腦胰島素敏感性對于腦代謝的影響程度仍存在爭議。在非糖尿病人群中，血胰島素水平與部分腦區葡萄糖代謝率呈明顯正相關；與此相反，在AD患者中二者呈負相關；而在MCI患者中二者無相關性。65歲以上2型糖尿病患者應定期進行簡易神經心理評估量表檢測。此外，有焦慮抑郁、反復低血糖、不

22、明原因跌倒、自我血糖管理困難等危險因素的2型糖尿病患者，也應接受認知功能障礙篩查。內分泌科醫師應對2型糖尿病患者的認知狀態具有警覺性。2型糖尿病患者就診過程中，若患者或家屬主訴存在可疑認知功能異常，出現認知功能減退癥狀時，應進行認知功能障礙篩查。可先使用MMSE和MoCA進行臨床篩查，并結合患者受教育水平、精神狀態、文化背景和語言差異等綜合判斷認知功能狀態。若評估結果提示認知功能正常，可在12年后再次進行隨訪篩查。若評估結果提示有認知功能障礙可能，應在排除并治療其他原發疾病后，由神經內科醫師對整體和各認知域功能損害程度進行全面評估。并進一步檢測反映2型糖尿病患者腦部變化的生物標志物和神經影像學

23、改變，以對認知功能障礙進行病因學診斷。若患者沒有明顯認知功能障礙癥狀，但神經心理量表評分較低；或存在明顯癥狀，但量表評分正常，需咨詢神經內科醫師或聯合多學科對患者進行會診。四、2型糖尿病患者認知功能障礙篩查與診斷的流程當患者存在以下任意情況時，可啟動2型糖尿病患者認知功能障礙篩查與診斷流程：年齡大于65歲，主訴認知功能減退，存在不明原因跌倒，反復低血糖發作，自我血糖管理困難，或具有抑郁、焦慮癥狀。具體篩查與診斷流程見圖1。注：MMSE：簡易智能精神狀態檢查；MoCA：蒙特利爾認知評估量表；a：認知功能受損，MMSE得分17(未受教育)、20(16年教育)、24(7年以上教育)，MoCA得分13

24、(未受教育)、19(16年教育)、24(7年以上教育)圖12型糖尿病患者認知功能障礙篩查與診斷流程五、2型糖尿病患者認知功能障礙預防推薦如下。認知功能障礙缺乏明顯有效的治療藥物和干預措施，應對認知功能障礙的危險因素進行早期識別，并針對可干預的危險因素開展干預。規范血糖管理，減少血糖波動，改善胰島素抵抗等，均有助于預防2型糖尿病患者發生認知功能障礙。可使用風險評估模型早期預測2型糖尿病患者認知功能障礙發生風險。(一)認知功能障礙的一般危險因素目前，較為明確的認知功能障礙危險因素按照其作用年齡階段可分為成年早期危險因素(受教育程度低)、中年時期危險因素(高血壓、肥胖、聽力損失、頭部創傷和飲酒)、老

25、年時期危險因素(吸煙、抑郁、缺乏體育鍛煉、缺乏社交、糖尿病和空氣污染)。其中抑郁既是危險因素，也是癡呆前驅癥狀之一。中年持續高血壓與老年認知功能障礙風險增加相關。在一項隨訪18年的隊列研究中，中年時期收縮壓超過140 mmHg(1 mmHg0.133 kPa)可使老年時期癡呆風險增加約一半風險比(hazard ratio,HR)1.6，95%CI1.12.4。持續至晚年(平均年齡69歲)的高血壓則使癡呆風險進一步增加至非高血壓的2倍(HR2.0，95%CI1.33.1)。另一項觀察性研究也證實，50歲時收縮壓超過130 mmHg增加癡呆風險(HR1.4，95%CI1.11.7)，而6070歲階

26、段收縮壓升高與癡呆風險無顯著關聯。收縮壓干預試驗(SPRINT)研究結果顯示，強化降壓治療(收縮壓120 mmHg)與常規降壓治療(收縮壓7.8 mmol/L的患者全因癡呆和AD風險高于2hPG正常者，而2hPG11.1 mmol/L的患者血管性癡呆風險顯著升高。代表血糖控制水平的HbA1C與癡呆風險呈非線性關系，過高或過低的HbA1C均與認知功能下降有關。但HbA1C控制目標目前仍存在爭議。例如，社區動脈粥樣硬化風險(ARIC)研究結果顯示，HbA1C7%和較長的糖尿病患病時間是癡呆和MCI的危險因素。但另一項研究顯示，HbA1C在7%7.9%范圍的2型糖尿病患者癡呆風險反而降低(HR0.5

27、5，95%CI0.370.82)。急性、嚴重低血糖發作可能會導致慢性亞臨床腦損傷。腦內部區域尤其海馬部位對血糖濃度的變化十分敏感，低血糖可導致海馬和大腦皮質神經元壞死，反復低血糖發生可造成學習與記憶相關的大腦區域出現損傷。此外，血糖波動也與認知功能障礙的發生相關。胰島素抵抗是認知功能下降的獨立危險因素。胰島素降解酶是A和胰島素的主要降解酶，但相對于A，胰島素降解酶對胰島素的親和力較高，故在高胰島素水平時A清除率降低，導致A沉積。而A沉積可降低胰島素及其受體間的黏附作用，加劇胰島素抵抗，進而引起更多的胰島素分泌，產生高胰島素血癥。慢性炎癥狀態分泌的腫瘤壞死因子和白細胞介素10都能降低機體組織細胞

28、對胰島素的敏感性，導致高胰島素血癥。另外，2型糖尿病可引起腦的大血管病變，促使腦血管動脈粥樣硬化斑塊形成、動脈內膜增厚及鈣化，導致腦組織處于臨床或亞臨床缺血狀態，促使血管性癡呆發生。(三)早期預測預警和風險評估模型基于已發現的AD相關危險因素及生物標志物，研究人員嘗試建立認知功能障礙發生的評分模型，包括老年人癡呆風險評分、晚發性AD風險評分、基層醫療單位風險評分等。在這些評分模型中，年齡都是最強的預測因素，其次是低教育水平和血管性危險因素。血管性危險因素在不同年齡階段的作用不同，如中年期高血壓、高膽固醇和肥胖是AD的危險因素，而老年期心腦血管疾病是AD的危險因素。當接近癡呆的高發年齡，認知下降

29、主訴、神經心理學檢查和腦MRI檢查的納入可提高AD的風險預測評估能力。目前，用于2型糖尿病患者癡呆風險評估的模型較少。2013年，Exalto等納入了29 961例60歲以上的美國2型糖尿病患者(白種人占65%)用于開發癡呆預測模型。在平均6.6年的隨訪過程中，共有5 173例確診癡呆。該模型共納入年齡、受教育程度、微血管疾病、糖尿病足、腦血管疾病、心血管疾病、急性代謝事件(嚴重低血糖和嚴重高血糖)和抑郁狀態8項危險因素，用于預測10年期癡呆風險。該模型是第一個在糖尿病患者中開發的預測模型，且該模型可用于糖尿病患者中癡呆高危人群的篩查。Li等對27 540例50歲以上的中國2型糖尿病患者進行了

30、平均8年的隨訪。在隨訪過程中，共853例確診為癡呆。研究者利用該隊列建立的癡呆預測模型納入危險因素包括社會-人口學因素(年齡、性別)、糖尿病相關因素(糖尿病病程、體重指數、空腹血糖、HbA1C)、共患病情況(卒中、低血糖、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病)、醫療因素(口服降糖藥、胰島素使用情況)。該模型預測3年期、5年期、10年期癡呆風險C值分別為0.82、0.79、0.76。隨著檢測技術的進步，許多新的標志物被發現與癡呆相關。未來在建立預測模型時，可以納入更多的生物標志物如tau-A、tau-C、神經中間絲輕鏈多肽、A42/A40和纖維蛋白原等，以及有提示性的臨床事件如主觀報告的記憶力減退、

31、不明原因的跌倒、反復低血糖發生、抑郁狀態、服藥困難等，從而提高預測準確度。六、認知功能障礙合并2型糖尿病患者的管理推薦如下。對于老年2型糖尿病患者的血糖管理，應充分考慮患者整體健康狀況和治療風險，減少血糖波動和低血糖事件發生。伴有輕度到中度認知功能障礙的老年2型糖尿病患者，HbA1C控制目標為低于8.0%；伴有中度到重度認知功能障礙的2型糖尿病患者，HbA1C控制目標可放寬至低于8.5%。糖尿病患者認知功能障礙的藥物治療與非糖尿病患者類似，且目前尚無具有明顯療效的治療藥物。推薦MCI患者采用認知訓練療法；對于癡呆患者，認知訓練可作為藥物治療的補充。明確診斷的AD患者可以選用膽堿酯酶抑制劑治療。

32、中重度AD患者可選用高劑量膽堿酯酶抑制劑治療，但應從低劑量開始逐漸增量，并關注可能出現的藥物不良反應。(一)血糖與其他代謝異常的管理血糖控制不佳是目前較為明確的2型糖尿病患者認知功能障礙危險因素。對老年2型糖尿病患者，臨床醫生在進行血糖管理過程中，應充分考慮患者的整體健康情況和治療風險，采用靈活的血糖控制目標，避免發生較大血糖波動和低血糖事件。對伴有輕度到中度認知功能損害的2型糖尿病患者，HbA1C控制目標為低于8.0%，而對中度到重度認知功能損害的2型糖尿病患者，HbA1C控制目標可放寬至低于8.5%。針對年老體弱者和有認知功能障礙的患者血糖管理應以保證患者生活質量和日常生活能力為前提，盡可

33、能簡化治療方案，選擇簡便、依從性高的藥物以及去強化治療。對于老年衰弱的2型糖尿病患者，如無腎功能異常，二甲雙胍是血糖控制的一線藥物。近期有研究發現，老年2型糖尿病患者服用二甲雙胍比服用其他藥物的患者認知減退速度和癡呆發生風險降低。他汀是目前最常使用的降脂藥物，但他汀是否使認知功能獲益仍有爭議。記憶和認知改變曾被認為是他汀的不良反應。但也有大量研究并未發現他汀對記憶和認知功能有損害。一項在老年人群中開展的RCT研究發現，使用普伐他汀的受試者與對照組相比，在MMSE和各認知域測試中得分變化均無差異。另一項針對4080歲人群的RCT研究也未能證實辛伐他汀能夠延緩認知功能減退。一項在澳大利亞老年人群中

34、進行的觀察性研究則顯示，盡管使用他汀的受試者與未使用他汀者相比在總體認知功能下降速率方面無顯著差異，但在隨訪期間開始使用他汀的受試者，記憶功能減退較從未使用他汀者減緩；此外，他汀對于認知功能障礙風險較高的載脂蛋白E4(apolipoprotein E4, APOE4)基因攜帶者的記憶功能也有顯著保護作用。(二)認知功能障礙的藥物治療糖尿病患者認知功能障礙的藥物治療與非糖尿病患者類似。膽堿酯酶抑制劑在一定程度上可改善輕度至中度AD患者的認知和日常生活能力。對中重度AD患者應從低劑量開始逐漸增量到高劑量，并關注可能出現的藥物不良反應。鹽酸美金剛片可作為治療中度和重度AD的單藥治療或聯合用藥，但上述

35、藥物僅能改善部分癥狀，無法逆轉疾病進程。目前，尚無具有明顯療效的新藥問世。3種5-羥色胺6受體拮抗劑和鈣通道阻滯劑尼伐地平(Nilvadipine)也被證明無效，且存在使血管通透性增加等不良反應。其他抗tau蛋白沉積、抗A和抗炎類藥物仍在研發中。阿杜卡瑪單抗(aducanumab；商品名：Aduhelm)是一種選擇性與A結合的人類單克隆抗體，曾因三期臨床試驗失敗而被擱置。但在2021年6月7日，美國食品藥品監督管理局(FDA)宣布批準該藥上市。雖然該藥的三期臨床試驗結果不足以滿足正常批準的程序，但FDA選擇了加速審批路徑，仍然批準該藥上市。FDA要求批準后開展臨床試驗，以確證該藥的臨床獲益。如果藥物不能按預期發揮作用，則將其從市場上撤銷。國產新藥甘露特鈉膠囊(代號GV-971)于2019年底由國家藥品監督管理局有條件批準上市，用于治療輕度至中度AD。甘露特鈉膠囊通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及