1、他汀類藥物多效性和依從性研究進展（全文）他汀類藥物通過抑制肝臟的羥基甲基戊二酰輔酶還原酶，降低血液中的低密度脂蛋白膽固醇（）的濃度，從而降低動脈粥樣硬化性疾病（）。因此，各國指南推薦他汀類藥物用于預防和治療心血管疾病（）。近年來經研究發現，他汀類藥物除了抑制肝臟的羥基甲基戊二酰輔酶還原酶，降低濃度以外，他汀類藥物還有其他的作用。我們將這種他汀類藥物非降低的作用稱之為他汀類藥物的多效性，他汀類藥物的多效性可能對某些疾病具有一定的預防和治療作用。但不論是他汀類藥物的降低作用，還是他汀類藥物的多效性。都必須依賴于患者對他汀類藥物的耐受和依從性。本文將系統梳理近年發表的有關他汀類藥物多效性和依從性的研

2、究，目的是指導我們更合理地使用他汀類藥物。他汀類藥物多效性降低血的氧化修飾（）他汀類藥物的親脂性或親水性（溶解度）被認為至少對它們的一些降低的獨立多效性作用很重要。的氧化修飾（）被認為是最重要的致動脈粥樣硬化修飾，并被認為在動脈粥樣硬化和結果中起關鍵作用。一項薈萃分析入選了項隨機對照試驗（）、涉及例患者。研究表明，與低至中度治療相比，高強度他汀類藥物治療與循環濃度顯著降低有關（：）。使用親水性和親脂性他汀類藥物治療之間的濃度沒有差異（：）。與他汀類藥物單藥治療相比，他汀類藥物加依折麥布聯合治療可以顯著降低循環濃度（：）。該研究結果提示，高劑量他汀類藥物或他汀類藥物與依折麥布的聯合與單獨使用低至

3、中等強度他汀類藥物治療相比可降低血漿。抗炎作用等對進行了系統評價和薈萃分析，以闡明他汀類藥物對患者血清腫瘤壞死因子（）、巨噬細胞趨化蛋白（）、血管細胞粘附因子（）和白介素（）水平的影響。匯總分析顯示，他汀類藥物顯著降低了濃度（）。關于劑量，高強度（）和中低（）強度他汀類藥物顯著降低水平。在周的治療持續時間中給予中低強度他汀類藥物可降低血清水平（）。高強度劑量的親脂性他汀類藥物顯著降低水平（）。他汀類藥物不改變患者血清、和水平。分析表明，他汀類藥物對降低患者血清水平具有有益作用。等研究發現，他汀能夠抑制細胞表達信號蛋白，從而促使動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞吞噬并清除這些凋亡細胞，縮小動脈粥樣硬化

4、小鼠的病變面積。并且，他們在動脈粥樣硬化患者中也觀察到，服用他汀能夠使斑塊中凋亡細胞的表達減少。利用單細胞轉錄組測序（）等技術發現，在凋亡細胞中，他汀是信號通路中最活躍的上游負調控因子之一。不僅如此，他汀與抑制劑的合作還很不錯，聯合治療動脈粥樣硬化可達到的療效。對糖尿病的作用等對基線時沒有已知或型糖尿病的成人進行了一項開放標簽的阿托伐他汀臨床試驗。該研究入選例參與者，研究結果顯示，阿托伐他汀降低（中位數降低），但不改變體重。與基線相比，阿托伐他汀增加胰島素抵抗（穩態血糖）的中位數為和胰島素分泌（）的中位數為。口服葡萄糖耐量試驗葡萄糖（中位數增加，）和空腹胰島素（中位數增加，）有小幅增加。該研究

5、結果提示，在沒有型糖尿病的個體中，高強度阿托伐他汀治療周增加胰島素抵抗和胰島素分泌。隨著時間的推移，使用他汀類藥物的新發糖尿病風險可能會增加那些變得更加胰島素抵抗但無法維持胰島素分泌代償性增加的個體。對卒中的預防作用為了評估更多的強化與較少的降低的他汀類藥物治療與缺血性卒中患者的結果之間的關系，等進行了一項薈萃分析，該研究入選了項，涉及例卒中患者（例男性）。平均隨訪時間為年。匯總結果顯示，與強度較低的降他汀類療法相比，強化降他汀類療法與復發卒中風險的降低有關（絕對風險，比；）。但與這些降療法有關的益處在不同的降脂藥沒有差異（他汀類無他汀類，；更多的他汀類藥物或依折麥布；抑制劑比安慰劑加他汀類藥

6、物）。同時，與強度較低的降的他汀類藥物相比，強化降的他汀類藥物療法與主要心血管事件的風險降低有關，但出血性中風的風險增加。在所有患者都有動脈粥樣硬化證據的試驗中，強化降的他汀類藥物與復發中風的風險降低有關（），但在大多數患者沒有動脈粥樣硬化證據的試驗中，則與普通降的他汀類藥物沒有差異（）。本研究表明，在降低復發性卒中風險方面，強化降他汀類藥物療法的益處和風險可能比較不密集的降他汀類藥物療法的益處和風險更有利，特別是對于有動脈粥樣硬化證據的患者。抗癌癥作用心力衰竭（）和癌癥是世界范圍內的兩大公共衛生挑戰。人口老齡化，以及相關危險因素增加，如高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、肥胖和心房顫動等，正在共同

7、導致在全球的流行。管理的改善進一步延長了患者壽命的同時，也增加了非心臟發病率和死亡率。目前的實驗數據表明，他汀類藥物可能通過不同的潛在機制具有化學保護作用，包括抑制甲羥戊酸酯途徑，抗炎、抗氧化和免疫調節特性等。但迄今為止，很少有研究評估他汀類藥物的使用與患者的癌癥風險和癌癥相關死亡率的關系。等研究了在患者中使用他汀類藥物與癌癥風險和癌癥相關死亡率之間的關系。該研究入選了例患者使用他汀類藥物的情況。在年的中位隨訪中，有例（）被診斷出患有癌癥。總的來說，使用他汀類藥物（相對于不使用）與癌癥發病風險降低有關（）。同時，這種與癌癥風險的反比關系取決于持續時間：與短期使用他汀類藥物（個月年）相比，使用年

8、能進一步降低的癌癥風險（），而使用年、年則能降低與（和）；其癌癥死亡風險分別降低和。此外，他汀類藥物使用者的年癌癥相關死亡率為，遠低于非使用者的（絕對風險差異，個百分點），死亡風險則降低（）。該研究結果提示，使用他汀類藥物與的癌癥發病和癌癥相關死亡的風險明顯降低有關，這種關聯取決于持續時間。減少靜脈血栓栓塞患者靜脈事件等進行了一項隨機預試驗，以明確采用瑞舒伐他汀對靜脈血栓栓塞（）進行二級預防的可行性。該研究入選了個中心共有例患者進行了資格評估。在這些患者中，例（）患者符合條件并參與了試驗，例（）患者被隨機分組。平均隨機化率為每月名患者。隨訪期間，研究人員觀察到例復發性事件，瑞舒伐他汀組例（）（

9、例肺栓塞，例深靜脈血栓形成）和對照組例（）（例肺栓塞）（）。瑞舒伐他汀組發生起大動脈事件，對照組未發生（）。由此可見，該預試驗的結果支持開展更大規模隨機對照試驗，以明確輔助瑞舒伐他汀對二級預防的療效。他汀類藥物的依從性他汀類藥物的依從性他汀類藥物不耐受（）是一個重要的公共衛生問題，需要準確估計其患病率。仍然是一個重要的臨床挑戰，它與心血管事件的風險增加有關。一項薈萃分析評估了的總體患病率、根據不同診斷標準和不同疾病環境的患病率，并確定了可能增加風險的可能危險因素疾病。該薈萃分析共有項研究（項；項隊列研究）例患者最終被納入分析。的總體患病率為。使用、和標準定義的患病率相似（分別為、和）。與隊列研

10、究相比，中的患病率顯著降低（比）。在包括一級和二級預防患者的研究中，的患病率遠高于單獨分析一級或二級預防患者時的患病率（、）。他汀類藥物的脂溶性不影響的患病率（比）。年齡（）、女性（）、亞洲人和黑人、肥胖（）、糖尿病（在元回歸模型中，）、甲狀腺功能減退（）、慢性肝功能衰竭和腎功能衰竭與顯著相關。抗心律失常藥、鈣通道阻滯劑、飲酒和增加他汀類藥物劑量也與風險增加有關。該研究結果提示，根據目前對超過萬患者的分析，根據國際定義進行診斷時，的患病率很低。這些結果支持這樣的概念，即完全的患病率可能經常被高估，并強調需要仔細評估與相關的潛在癥狀的患者。以往的研究表明，與二級預防人群相比，他汀類藥物對一級預防

11、的依從性較低。等回顧了他汀類藥物用于一級預防依從性的預測因子。該研究共入選了項研究，被歸類為“依從性”的患者比例從到不等。他汀類藥物依從性的潛在預測因素包括的傳統危險因素，例如年齡、男性、糖尿病和高血壓。男性的收入與依從性相關的程度高于女性，受過高等教育的男性更有可能堅持，而受過高等教育的女性則不太可能堅持。酒精濫用和高與不依從性相關。多藥治療與他汀類藥物依從性之間沒有關聯。其他生活方式因素和健康信念對他汀類藥物依從性影響的證據基礎是有限的。目前的證據表明，具有更多傳統心血管疾病危險因素的患者更可能依從他汀類藥物。不良反應一項薈萃分析共納入了項試驗，對例參與者進行了平均年的跟蹤。他汀類藥物與自

12、我報告的肌肉癥狀（項試驗，、風險升高；絕對風險差異為）；同樣肝功能障礙（項試驗，、風險升高；絕對風險差）、腎功能不全（項試驗，、風險升高；絕對風險差）和眼部狀況（項試驗，、風險升高；絕對風險差），但上述情況與臨床證實的肌肉疾病或糖尿病均無關。進一步分析顯示，上述增加的風險遠不及他汀類藥物降低的主要風險，即他汀治療利大于弊。阿托伐他汀、洛伐他汀和瑞舒伐他汀分別與一些不良事件有關，但在不同類型的他汀類藥物之間幾乎沒有發現明顯差異。由此可見，對于的一級預防，歸因于他汀類藥物的不良事件風險很低，并沒有超過其預防的功效，這表明他汀類藥物用于的一級預防利大于弊。他汀類藥物可有效預防風險人群的心血管疾病事件

13、，但部分患者會出現嚴重的副作用，如肌病（每人治療年中約有人），甚至會發展為嚴重的橫紋肌溶解（每萬人治療年中約有人）。相比于嚴重的肌肉癥狀，汀類藥物治療引起的肌肉疼痛較為常見。等開展了試驗，考察了對于先前服用他汀類藥物曾報告過肌肉不良癥狀的人群，繼續服用他汀類藥物對肌肉癥狀的影響。該研究入選了例最近因為肌肉不良癥狀停止或正在考慮停止他汀類藥物治療的患者參與，參與者隨機接受個療程的干預，每天服用阿托伐他汀或安慰劑，每個療程持續個月。研究的主要終點為各個療程視覺模擬評分法（，）評估的肌肉癥狀。例參與者提供了他汀類藥物治療期和安慰劑治療期的癥狀評分。總體而言，他汀類藥物治療期間與安慰劑治療期間的肌肉癥

14、狀得分無顯著差異（他汀類藥物與安慰劑的平均差異）。在他汀類藥物治療期間，有例參與者（）因無法忍受的肌肉癥狀而停藥，而在安慰劑治療期間，有例參與者（）因無法忍受的肌肉癥狀而停藥。在完成試驗的參與者中，三分之二重新開始長期他汀類藥物治療。該研究結果提示，先前因他汀類藥物治療導致肌肉不良事件的參與者，繼續接受阿托伐他汀不會對其肌肉癥狀產生影響，多數參與者在完成研究后考慮重新開始他汀類藥物治療。小結他汀類藥物的多效性表現在高劑量的他汀類藥物或他汀類藥物與依折麥布的聯合與單獨使用降低血漿濃度。他汀能夠抑制細胞表達信號蛋白，從而促使動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞吞噬并清除這些凋亡細胞，縮小動脈粥樣硬化小鼠的病變面積。高強度阿托伐他汀治療周增加胰島素抵抗和胰島素分泌；在所有患者都