1、抑制劑腫瘤治療藥物熱點免疫檢查點Immunal Forum目錄contents01背景1.1 新藥上市情況1.2 T細胞相關免疫檢查點1.3 腫瘤的逃逸機制02免疫檢查點抑制劑2.1 Ipilimumab2.2 Nivolumab2.3 Pembrolizumab2.4 Atezolizumab2.5 藥物對比03展望3.1 新型免疫檢查治療靶點3.2 不良反應3.3 組合治療01背景1.1 新藥上市情況1.2 T細胞相關免疫檢查點1.3 腫瘤的逃逸機制數(shù)字背后 總體 2016年FDA下屬CDER共批準了19個新分子實體：包括12個NDA、7個BLA。小分子新藥銳減，生物制品則熱度不減。Tec

2、entriq首個獲批的PD-L1抗體藥物1.1FDA上市新藥情況/HTML/ITzixun/ITzixun/2015/1127/419386.html免疫療法奠基人：James P.Allison發(fā)現(xiàn)1：CTLA-4能抑制T細胞活性發(fā)現(xiàn)2：T細胞表面抗原受體諾獎小李子2013生命科學突破獎2014蓋爾德納國際獎2015拉斯特臨床醫(yī)學獎2016湯森路透的引文桂冠獎1.2T細胞相關免疫檢查點1.2T細胞相關免疫檢查點Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64Table 1. The clinical development of age

3、nts that target immune-checkpoint pathways 1.2.1cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4(CTLA-4) Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-641. T細胞的活化需要雙信號MHC-抗原肽復合物 & TCRCTLA-4 & B7家族分子Figure1. Immune checkpoints regulate different components in the evolution of an immune response 1.2cyt

4、otoxic T lymphocyte-associated antigen-4(CTLA-4) Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-642. CTLA-4結合B7分子后的下游信號通路蛋白磷酸酶：SHP2等Figure1. Immune checkpoints regulate different components in the evolution of an immune response 1.2programmed death 1(PD-1)Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;1

5、2(4):252-64PD-1 主要在腫瘤組織中表達PD-1結合PD-L1 & PD-L2PD-1可能的作用機制Figure1. Immune checkpoints regulate different components in the evolution of an immune response 1.3腫瘤的逃逸機制Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Cancer Cell. 2015 Apr 13;27(4):450-611. 固有抗性自發(fā)高表達PD-L1直接剎車&間接剎車2. 適應性抗性IFN-Figure 2. Two General Mecha

6、nisms for Expression of Checkpoint Ligands in the TME CTLA-4外周血T細胞中CTLA-4表達水平高卵巢癌組織T細胞CTLA-4表達水平高PD-122.1% 腫瘤組織中存在浸潤PD-1+T 淋巴細胞PD-L1 75% 的卵巢漿液性腺癌 63.64% 的卵巢透明細胞癌 81.82% 的卵巢子宮內膜樣腺癌 0% 的卵巢黏液腺癌PD-L242.86% 的卵巢漿液性腺癌40.9% 的卵巢透明細胞癌36.36% 的卵巢子宮內膜樣腺癌0% 的卵巢黏液腺癌13241.3腫瘤的逃逸機制以卵巢癌為例Xiong QY. Prog Obstet Gynecol

7、. 2016 Jun ;25(06):469-302免疫檢查點抑制劑2.1 Ipilimumab2.2 Nivolumab2.3 Pembrolizumab2.4 atezolizumab2.5 藥物對比2當前上市的藥物/blog-3189315-988374.html公司 作用靶點 上市時間 通用名&商品名IpilimumabYervoy.2011年3月CTLA-4百時美施貴寶適應癥無法手術切除或轉移性黑色素瘤2.1Ipilimumab2.1IpilimumabPhan GQ, Yang JC, Sherry RM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003

8、 Jul 8;100(14):8372-7治療方法：Ipi(3mg/kg)+gp100藥效：3例有效，兩例完全緩解不良反應（3、4級）：50%Table 2. Patient characteristics, clinical response, and toxicity 治療方法（3:1:1）3：Ipi(3mg/kg)+gp100 1：Ipi(3mg/kg)+placebo1：gp100+placebo藥效中位OS：10.1m:10.0m:6.4m2年生存率：21.6%:23.5%:13.7%Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.Figur

9、e 3. KaplanMeier Curves for Overall Survival and Progression-free Survival in the Intention-to-Treat PopulationPhan GQ, Yang JC, Sherry RM, et a. lProc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 8;100(14):8372-7Figure 4. Primary analysis of pooled overall survival (OS) data. 12項臨床試驗的Meta分析：共1861例中位OS11.4個月3年總生存率

10、為22%2.1Ipilimumab治療方法（3:1:1）3：Ipi(3mg/kg)+gp100 1：Ipi(3mg/kg)+placebo1：gp100+placebo副作用（3、4級）總計：45.5%:45.8%:48%免疫相關副作用irAE：10.3%:14.5%:3.0%Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.公司 作用靶點 上市時間 通用名&商品名NivolumabOpdivo2014年12月PD-1百時美施貴寶適應癥無法手術切除或轉移性黑色素瘤晚期非小細胞肺癌2.2Nivolumab2.2NivolumabWeber JS et al

11、.Lancet Oncol 2015;16:37584Table 4. Response to the treatment in the per-protocol objective response population治療方法Nivolumab:3 mg/kg/2w化療Objective response rate(ORR)31.7% VS 10.6%藥物相關不良反應(3、4級)9% VS 31%2.2NivolumabFigure 5. Survival End Points. Robert C et al. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30

12、1總生存率：72.9% VS 42.1%中位PFS： 5.1m VS 2.2m2.2NivolumabBrahmer J et al. N Engl J Med, 2015, 373( 2) : 123-135Borghaei H etal. N Engl J Med, 2-15, 373(17): 1627-1639Larkin J et al. N Engl J Med, 2015, 373(13): 1270-1271Nivolumab在其他腫瘤治療的試驗結果鱗狀非小細胞肺癌（III期，對比藥物：多西他賽）中位生存期：9.2 VS 6.2 months 中位PFS： 3.5 VS 2.8

13、 months1年總生存率：42% VS 24%非鱗狀非小細胞肺癌（ III期，對比藥物：多西他賽）中位生存期：12.2 VS 9.4 months1年總生存率：50.5% VS 39.0%公司 作用靶點 上市時間 通用名&商品名PembrolizumabKeytruda2014年9月PD-1默沙東適應癥無法手術切除或轉移性黑色素瘤轉移性非小細胞肺癌2.3Pembrolizumab2.3PembrolizumabHamid O et al. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):134-44Table 5. Objective Response rate公司 作用靶

14、點 上市時間 通用名&商品名AtezolizumabTecentrq2016年5月PD-L1羅氏適應癥晚期膀胱癌2.4AtezolizumabLarkin J et al. N Engl J Med, 2015, 373(13): 1270-12712.4AtezolizumabTable 6. : Objective response rate by PD-L1 immune cell score 總體應答率ORR：15%副作用發(fā)生率低2.5藥物對比藥物名稱適應癥應答率中位OS1年生存率drAEs(3-4級)Ipilimumab無法手術切除或轉移性黑色素瘤/11.4m45.8%最高，22.9

15、%Nivolumab無法手術切除或轉移性黑色素瘤晚期非小細胞肺癌31.7%/9.2m72.9%42%9%/Pembrolizumab無法手術切除或轉移性黑色素瘤轉移性非小細胞肺癌38%18%/12.0m68.4%12.6%13%9.5%Atezolizumab晚期膀胱癌15%7.9m48%16%03展望3.1 新型免疫檢查治療靶點3.2 不良反應3.3 組合療法 3.1新型免疫檢查治療靶點Lymphocyte activation gene 3（ LAG3 ）表達位點：活化的T細胞、NK細胞、B細胞、DC細胞配體：MHC II調節(jié)機制：影響Treg 細胞功能Suzanne L et al. C

16、ancer Cell. 2015 Apr 13; 27(4): 4504613.1新型免疫檢查治療靶點LAG3Lymphocyte activation gene 3（ LAG3 ）表達位點：活化的T細胞、NK細胞、B細胞、DC細胞配體：MHC II調節(jié)機制：影響Treg 細胞功能2. T cell immunoglobulin and mucin-3（ TIM3 ）表達位點：活化的T細胞、NK細胞和單核細胞配體：Galectin-9調節(jié)機制：誘導Th1細胞凋亡，下調效應Th1/Tc1細胞反應Suzanne L et al. Cancer Cell. 2015 Apr 13; 27(4): 4

17、504613.1新型免疫檢查治療靶點LAG3Lymphocyte activation gene 3（ LAG3）表達位點：活化的T細胞、NK細胞、B細胞、DC細胞配體：MHC II調節(jié)機制：影響Treg 細胞功能2. T cell immunoglobulin and mucin-3（ TIM3）表達位點：活化的T細胞、NK細胞和單核細胞配體：Galectin-9調節(jié)機制：誘導Th1細胞凋亡，下調效應Th1/Tc1細胞反應V-domain Ig-containing suppressor of T cell activation（VISTA）表達位點：骨髓細胞、粒細胞Suzanne L et

18、 al. Cancer Cell. 2015 Apr 13; 27(4): 4504613.2不良反應免疫相關性不良反應( immune-related adverse events， irAEs)CTLA-4 抑制劑相對嚴重，PD-L1相對較輕，常見類型：皮疹和黏膜刺激 概況：最常見、最早發(fā)生 Ipilimuma：50% 出現(xiàn)紅斑、斑丘疹 PD-1/PD-L1: 6.5% 出現(xiàn)口干3.2不良反應免疫相關性不良反應( immune-related adverse events， irAEs)CTLA-4 抑制劑相對嚴重，PD-L1相對較輕，常見類型：皮疹和黏膜刺激 概況：最常見、最早發(fā)生 Ipilimuma：50% 出現(xiàn)紅斑、斑丘疹 PD-1/PD-L1: 6.5% 出現(xiàn)口干2. 腹瀉和結腸炎 概況：常見癥狀 CTLA-4抑制劑腹瀉率較高3.2不良反應免疫相關性不良反應( immune-related adverse events， irAEs)CTLA-4 抑制劑相對嚴重，PD-L1相對較輕，常見類型：皮疹和黏膜刺激 概況：最常見、最早發(fā)生 Ipilimuma：50% 出現(xiàn)紅斑、斑丘疹 PD-1/PD-L1: 6.5% 出現(xiàn)口干2. 腹瀉和結腸炎 概況：常見癥狀 CTLA-4抑制劑