1、精神藥物的治療藥物監(jiān)測(cè)1一、基本理論和概念2藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收藥 物血 液游離型蛋白結(jié)合型代謝產(chǎn)物肝 臟藥物代謝腎 臟藥物排泄原型和代謝物組 織 貯 存游離藥物組織結(jié)合藥物作 用 部 位游離藥物受體結(jié)合藥物3常用的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)達(dá)峰時(shí)間(Tmax)生物利用度(bioavailability，F(xiàn))血漿蛋白結(jié)合率表觀分布容積(volume of distribution，Vd)消除半衰期(T1/2)血漿清除率穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)4時(shí)間(h)血藥濃度CmaxTmax單次劑量口服藥物后的時(shí)量關(guān)系曲線5時(shí)間(h)血藥濃度峰谷連續(xù)多次給藥時(shí)的時(shí)量曲線6影響藥物血中濃度的因素藥物制劑的質(zhì)量病人服藥的依從性

2、遺傳因素生理因素疾病合并用藥生活習(xí)慣7藥物治療的劑量調(diào)整用藥劑量臨床效應(yīng)血藥濃度8藥物作用的量效關(guān)系曲線劑量或濃度作用效應(yīng)效能治療濃度范圍9治療藥物監(jiān)測(cè)的基本概念治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）是藥物治療學(xué)的一門(mén)新興的邊緣學(xué)科，它通過(guò)使用現(xiàn)代分析手段，測(cè)定血液（或其它體液）中藥物或其它代謝產(chǎn)物的濃度，運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的知識(shí)和原理，指導(dǎo)臨床藥物治療，使給藥方案?jìng)€(gè)體化，以提高療效，避免或減少毒性反應(yīng)，并為藥物過(guò)量中毒的診斷和處理提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)10具備以下條件的藥物可不必進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)病人對(duì)藥物的個(gè)體差異較小，藥物具有標(biāo)準(zhǔn)的起始用量和

3、治療量；從開(kāi)始用藥到藥物產(chǎn)生效應(yīng)所需時(shí)間短；療效及副作用的評(píng)定有客觀而簡(jiǎn)單的標(biāo)準(zhǔn)；藥物作用效應(yīng)與用藥劑量線性相關(guān)；由過(guò)高血藥濃度所造成的毒副作用易于發(fā)現(xiàn)和測(cè)查。11精神藥物具有以下特點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)方面存在明顯的個(gè)體差異，使用相同的劑量，其血藥濃度可相差幾倍到幾十倍；起效時(shí)間長(zhǎng)，療效常出現(xiàn)在開(kāi)始用藥后的24周以后；判斷療效的指標(biāo)不夠簡(jiǎn)單明確，并且受醫(yī)生主觀因素的影響較大；副作用及中毒反應(yīng)可隱匿性出現(xiàn)，且不易與疾病本身癥狀的加重相區(qū)別，臨床上容易發(fā)生判斷錯(cuò)誤；已有研究資料證明，血藥濃度與臨床療效和毒副作用密切相關(guān)，血藥濃度過(guò)高或過(guò)低療效均不好。12治療藥物監(jiān)測(cè)的先決條件充分的藥代動(dòng)力學(xué)研究資料；有適

4、宜的分析測(cè)定方法；血藥濃度比用藥劑量與藥物效應(yīng)的關(guān)系更為密切，并且已經(jīng)確定有效濃度范圍；藥物的體內(nèi)過(guò)程存在著較大的個(gè)體差異;藥物過(guò)量引起的毒性反應(yīng)與其所治療疾病的某些癥狀難于區(qū)別;起效時(shí)間長(zhǎng)，短時(shí)間內(nèi)難于判斷療效的藥物，臨床上沒(méi)有判斷療效的簡(jiǎn)單而明確的指標(biāo).13需要加強(qiáng)藥物濃度監(jiān)測(cè)的情況并發(fā)某些可能影響藥物體內(nèi)過(guò)程的疾病時(shí)；同時(shí)服用可能發(fā)生相互影響的藥物時(shí)；老人、嬰幼兒、兒童、青春期及妊娠期；常規(guī)劑量用藥，未達(dá)到預(yù)期療效或出新了明顯的毒性反應(yīng)時(shí)；懷疑未按醫(yī)囑用藥或?yàn)E用藥物時(shí)；藥物過(guò)量中毒時(shí)。14藥物過(guò)量中毒時(shí)血藥濃度監(jiān)測(cè)的意義協(xié)助臨床醫(yī)生了解中毒藥物的種類(lèi)；判斷中毒程度，為制定治療方案提供依據(jù)

5、；觀察治療措施的效果，指導(dǎo)治療方案的調(diào)整；為藥物過(guò)量中毒時(shí)的藥理學(xué)研究提供資料。15血藥濃度的測(cè)定方法分光光度法 薄層色譜法 氣相色譜法 高效液相色譜法免疫學(xué)方法火焰光度法和原子吸收分光光度法 細(xì)菌學(xué)方法16HPLC的基本原理17泵進(jìn)樣器檢測(cè)器記錄儀HPLC系統(tǒng)示意圖溶劑樣本色譜柱- - - - - - - - - - - 18HPLC法的分類(lèi)分配色譜吸附色譜離子交換色譜排阻色譜鍵合相色譜正相色譜反相色譜19高效液相色譜法的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)可同時(shí)測(cè)定多種藥物及藥物代謝產(chǎn)物可自主建立方法，有利于新藥的研究和藥代動(dòng)力學(xué)研究特異性和靈敏度較高檢測(cè)成本底可以進(jìn)行定性分析缺點(diǎn)操作較復(fù)雜，對(duì)工作人員技術(shù)水平要求

6、高樣本預(yù)處理要求高，較為繁雜常需使用有機(jī)溶劑，對(duì)工作人員健康及環(huán)境有一定影響20免疫分析法的基本原理Ag + Ab Ag-AbAg* + Ab Ag*-Ab21免疫分析法的類(lèi)別放射免疫分析法酶免疫分析法熒光免疫分析法散射濁度抑制免疫分析法化學(xué)發(fā)光免疫分析法22免疫分析法的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)靈敏度高樣本預(yù)處理簡(jiǎn)單，測(cè)定時(shí)間短，適合大量樣本的測(cè)定操作簡(jiǎn)單，自動(dòng)化程度高，對(duì)工作人員技術(shù)要求較低缺點(diǎn)不能同時(shí)測(cè)定藥物的代謝物，也不能同時(shí)測(cè)定多種藥物需要專(zhuān)門(mén)的試劑盒和設(shè)備，測(cè)定成本較高不能進(jìn)行定性分析23二、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs)24三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥藥代動(dòng)力學(xué)(1)血漿達(dá)峰時(shí)間26小時(shí)口服生物利用度3070%，

7、首過(guò)效應(yīng)明顯血漿蛋白結(jié)合率9095%表觀分布容積約為1570L/Kg主要代謝方式去甲基化、羥化和結(jié)合25三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥藥代動(dòng)力學(xué)(2)原形藥及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎由尿中排出，少數(shù)由膽汁和糞便中排出半衰期較長(zhǎng)叔胺類(lèi)藥物阿米替林和丙咪嗪的半衰期分別為1724小時(shí)和624小時(shí)仲胺類(lèi)代謝產(chǎn)物去甲替林和去甲丙咪嗪的半衰期更長(zhǎng)，分別為1593小時(shí)和1276小時(shí)26三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥治療藥物監(jiān)測(cè)的有關(guān)參數(shù)27三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥血藥濃度與毒副作用(1)一般副作用 口干、便秘、視物模糊、尿潴留、嗜睡、體重增加等與血藥濃度相關(guān)，在治療濃度即可出現(xiàn)，存在較大個(gè)體差異 28三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥血藥濃度與毒副作用(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

8、與血藥濃度密切相關(guān)TCAs血漿濃度300ng/ml，發(fā)生CNS毒性反應(yīng)的可能性增加13倍TCAs血漿濃度450ng/ml，發(fā)生CNS毒性反應(yīng)的可能性增加37倍，容易出現(xiàn)譫妄和癲癇TCAs血漿濃度1000ng/ml，可引起意識(shí)障礙29三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥血藥濃度與毒副作用(3)心血管系統(tǒng)毒性體位性低血壓與血藥濃度關(guān)系較差心律失常和心電圖異常與血藥濃度關(guān)系密切TCAs血漿濃度1000ng/ml，嚴(yán)重心律失常30三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥血藥濃度與毒副作用(4)TCAs中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心血管系統(tǒng)毒性的共同特點(diǎn)在抗抑郁作用的濃度范圍內(nèi)均不易出現(xiàn)嚴(yán)重程度與血藥濃度密切相關(guān)均可隱匿性出現(xiàn)，易被忽視血藥濃度過(guò)高均可引起嚴(yán)重

9、后果濃效關(guān)系曲線在老年人均向左移31影響TCAs血藥濃度的因素(1)遺傳因素白種人中慢代謝型占6%服用相同劑量，黑人比白人的血藥濃度高亞洲人和西班牙人的受體敏感性較高CYP2D6酶的活性存在著遺傳多態(tài)性32影響TCAs血藥濃度的因素(2)年齡服用相同劑量的老年人，血藥濃度隨年齡增加而增高，可達(dá)40歲以下成年人的兩倍老年人對(duì)TCAs 的敏感性增加，中毒閾降低310歲的兒童以公斤體重計(jì)，服用相同劑量，血藥濃度高于成年人青春期前后血藥濃度變化較大33影響TCAs血藥濃度的因素(3)藥物相互作用卡馬西平、苯妥英、丙戊酸；利福平；苯巴比妥、水合氯醛、導(dǎo)眠能及口服避孕藥等可誘導(dǎo)羥化酶，增加TCAs代謝，使

10、其血漿濃度下降。氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪、奮乃靜、氟哌啶醇；哌醋甲酯；戒酒硫、氯霉素、氫化可的松、甲狀腺素、雌激素、奎寧等可抑制TCAs的代謝，使其血漿濃度增高。 34影響TCAs血藥濃度的因素(4)藥物相互作用美沙酮可明顯提高去甲丙咪嗪的血清濃度T3可以減少TCAs與血漿蛋白的結(jié)合，使血液中游離TCAs增加；甲狀腺素水平的增高可增加神經(jīng)組織對(duì)TCAs的敏感性西咪替丁和受體阻滯劑通過(guò)減少肝臟血流，使TCAs的代謝減慢，血藥濃度增高 SSRIs對(duì) CYP2D6具有抑制作用，可明顯增加TCAs的血藥濃度及中毒的危險(xiǎn)性。以氟西汀的作用最強(qiáng)，舍曲林最弱。35影響TCAs血藥濃度的因素(5)其它因素肝功能不良腎

11、功能不全心臟病吸煙酗酒36三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)的好處提高治療的有效率，縮短達(dá)到治療濃度的時(shí)間，使其盡快發(fā)揮作用避免過(guò)高濃度造成的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重后果為急性中毒的診斷和治療提供參考評(píng)估病人用藥的順應(yīng)性減少治療費(fèi)用37三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥需要加強(qiáng)治療藥物監(jiān)測(cè)的情況病人對(duì)充分劑量和時(shí)間的三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥治療效果不佳病人因年齡和疾病原因，危險(xiǎn)性高，需要用最小有效量治療由于異乎尋常的自殺危險(xiǎn)性，病人需要迅速加大劑量關(guān)心病人對(duì)藥物治療的順應(yīng)性記錄病人有效的血藥濃度水平，以便將來(lái)治療時(shí)參考存在可能導(dǎo)致血漿水平增高的藥物相互作用38三、抗精神病藥39抗精神病藥藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(1)多數(shù)口服吸收良好，存在較強(qiáng)的

12、首過(guò)效應(yīng)的影響，生物利用度10%70%血漿蛋白結(jié)合率9099%，易于透過(guò)血腦屏障，腦中濃度可高于血漿濃度數(shù)倍。主要是在肝細(xì)胞色素氧化酶的作用下代謝的，可發(fā)生去甲基、羥化、硫氧化和結(jié)合等代謝物及原形主要自腎臟排出，許多藥物存在腸肝循環(huán)40抗精神病藥藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(2)氯丙嗪的代謝主要發(fā)生在其雜環(huán)部分和二甲基氨基丙基側(cè)鏈上。代謝產(chǎn)物很多，主要有氯丙嗪硫氧化物、7-羥氯丙嗪、N-去甲基氯丙嗪和7-羥-N-二去甲基氯丙嗪等，這些代謝產(chǎn)物均可能具有藥理活性。在人體內(nèi)，氟哌啶醇可進(jìn)行N-去甲基、羰化還原和雜環(huán)上的羥化，產(chǎn)生一系列代謝產(chǎn)物，其中還原氟哌啶醇對(duì)于氟哌啶醇療效的產(chǎn)生可能具有一定作用。41抗精神病

13、藥的濃效關(guān)系(1)氯丙嗪Wode-Helgodt等采用雙盲對(duì)照法，對(duì)每日服用氯丙嗪200、400和600mg的44例病人的血漿氯丙嗪濃度進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)氯丙嗪血漿濃度與臨床療效呈正相關(guān)，建議氯丙嗪治療精神分裂癥的血漿閾濃度為40ng/ml。May等采用固定劑量氯丙嗪(6.6mg/kg/day) 沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)關(guān)系建議參考治療濃度為50500ng/ml42抗精神病藥的濃效關(guān)系(2)氟哌啶醇多項(xiàng)研究報(bào)道，氟哌啶醇血漿穩(wěn)態(tài)濃度與臨床效應(yīng)之間呈曲線相關(guān)，較為公認(rèn)的治療濃度為412ng/ml另一些研究認(rèn)為，氟哌啶醇血漿濃度與臨床效應(yīng)之間呈直線相關(guān)或不相關(guān)43抗精神病藥的濃效關(guān)系(3)氯氮平參考治療濃度

14、范圍100800ng/ml對(duì)難治性精神分裂癥，治療濃度應(yīng)在300600ng/ml或 氯氮平加去甲氯氮平濃度450ng/ml維持治療閾濃度132ng/ml(氯氮平)201ng/ml(氯氮平+去甲氯氮平) 閾劑量 137.5mg/day氯氮平血清濃度超過(guò) 600ng/ml，或氯氮平加去甲氯氮平濃度大于1000ng/ml，不良反應(yīng)包括藥物誘發(fā)的癲癇的發(fā)生率增高44部分抗精神病藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及參考治療濃度范圍45抗精神病藥治療藥物監(jiān)測(cè)的意義確定治療無(wú)效者用藥的順應(yīng)性確定治療無(wú)效者是否得到了充分的治療對(duì)于血漿濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系比較明確者，有助于使其療效達(dá)到最佳避免由于用藥過(guò)多造成中毒有助于藥物急性

15、中毒的搶救可對(duì)某些情況下可能發(fā)生的醫(yī)療糾紛提供法律依據(jù)。46影響抗精神病藥血藥濃度的因素(1)遺傳和種族因素Young 黑人比白人的血漿氯丙嗪濃度高Potkin, Lin等 中國(guó)人的血漿氟哌啶醇濃度高于白種人Midha 未發(fā)現(xiàn)黑人和白人口服三氟拉嗪和氟奮乃靜的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在明顯差異47影響抗精神病藥血藥濃度的因素(2)生理因素隨年齡增大，血藥濃度趨于增加氟哌啶醇甲硫達(dá)嗪氯氮平女性的血藥濃度可高于男性48影響抗精神病藥血藥濃度的因素(3)合并用藥苯扎托品、biperidine和茶苯海明對(duì)氟奮乃靜、奮乃靜和氟哌啶醇的濃度沒(méi)有影響卡馬西平可使氟哌啶醇的血漿濃度下降60%苯妥英和苯巴比妥可明顯減低

16、氟哌啶醇和美索達(dá)嗪的血漿濃度，但不影響甲硫達(dá)嗪濃度。苯妥英鈉還可降低氯氮平的血漿濃度抗精神病藥與抗抑郁藥合用，可相互影響其血藥濃度心得安和吲哚洛爾可明顯增加甲硫達(dá)嗪及其代謝產(chǎn)物的血漿濃度，而不影響氟哌啶醇的血漿濃度西米替丁可明顯增加氯丙嗪的血漿濃度，卻可提高氯氮平的血漿濃度49影響抗精神病藥血藥濃度的因素(4)吸煙可明顯加快氟哌啶醇的消除，降低氟哌啶醇及其代謝產(chǎn)物還原氟哌啶醇的血漿濃度可使氯氮平濃度下降20%50四、碳酸鋰51碳酸鋰的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)生物利用度 100%達(dá)峰濃度時(shí)間 24h表觀分布容積 0.790.34L/kg 消除半衰期 228 h(1230h)血漿清除率 0.350.11ml

17、/min/kg經(jīng)尿排出 9515%有效血清鋰濃度 0.31.3mmol/L中毒血清鋰濃度 1.5mmol/L52碳酸鋰的用法和用量初始日劑量500600mg，分23次口服，35天內(nèi)可加至治療量急性燥狂發(fā)作期治療量10002000mg/day維持治療劑量7501200mg/day53碳酸鋰治療的濃效關(guān)系急性期治療的最佳血清鋰濃度 0.61.2mmol/L維持治療的血清鋰濃度0.40.8mmol/L1.4mmol/L應(yīng)視為有效濃度的上限，超過(guò)此值容易出現(xiàn)中毒中毒濃度為1.5mmol/L54碳酸鋰中毒程度與血清鋰濃度(1)輕度中毒：1.52.0mmol/L 表現(xiàn)為原有不良反應(yīng)加重，手指的細(xì)顫變?yōu)榇诸?/p>

18、，步態(tài)不穩(wěn)，共濟(jì)失調(diào)，頭暈，構(gòu)音不清，淡漠，疲乏或興奮，肌肉無(wú)力，以及惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口干等胃腸道癥狀。55碳酸鋰中毒程度與血清鋰濃度(2)中度中毒： 2.02.5mmol/L 表現(xiàn)為以上癥狀加重的基礎(chǔ)上出現(xiàn)進(jìn)行性加重的意識(shí)障礙，定向力障礙，視物模糊，肌肉震顫，肌肉痙攣，腱反射亢進(jìn)，手足抽動(dòng)，暈厥，心電圖改變，木僵，昏迷。可出現(xiàn)循環(huán)衰竭，表現(xiàn)為血壓下降，心律失常，傳導(dǎo)阻滯和肺部感染。胃腸道癥狀表現(xiàn)為持續(xù)的惡心嘔吐56碳酸鋰中毒程度與血清鋰濃度(3)重度中毒： 2.53.0mmol/L 患者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，少尿、無(wú)尿及腎功能衰竭甚至死亡。3.0mmol/L以上可危及生命57五、卡馬西平 58卡馬西平的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)口服易吸收，生物利用度75%85%達(dá)峰時(shí)間68小時(shí)表觀分布容積0.81.5L/kg血漿蛋白結(jié)合率75%消除半衰期為1855小時(shí)，平均35小時(shí)。存在誘導(dǎo)自身代謝酶的作用，連續(xù)用藥24周后，半衰期降為1025小時(shí)。主要由肝臟代謝，經(jīng)腎臟排出。主要代謝產(chǎn)物10,11-環(huán)氧卡馬西平，具有藥理活性。59卡馬西平的濃效關(guān)系抗癲癇的有效濃度范圍為812mg/L (3451mmol/L)用于治療燥狂發(fā)作和