1、 ACE抑制劑在腎臟病 中應用的共識 北京 腎素血管緊張素系統(tǒng)肝臟血管緊張素原肺腎素血管緊張素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶血管緊張素ARB血管緊張素受體ACEI生物學效應血管緊張素受體AT1R 3號染色體(人類) 2，17號染色體(嚙齒動物)AT2R X染色體AT1和AT2受體的作用血管收縮血管增殖醛固酮分泌心肌細胞增殖交感神經(jīng)活性增加血管舒張抗增殖細胞凋亡血管緊張素AT1AT2緩激肽非活化BKACEAngNAngIAngIIAT2RAT1R旁路ARBRAS的分布與作用維持正性肌力和正常節(jié)律血管收縮通過分泌醛固酮而使水鈉重吸收循環(huán)RAS 15%短期效應RAS的分布與作用心肌肥厚血管肥厚腎小球內(nèi)高灌注組織R

2、AS 85%長期效應組織中的RAS是近年來研究的重點，組織中的RAS在疾病的發(fā)生中起著重要作用。ACEI 分類巰基類：以卡托普利為代表羧基類：以依那普利為代表磷酰基：以福森普利為代表腎小球包曼氏囊入球小動脈出球小動脈腎小球內(nèi)壓下降白蛋白排泄率下降抑制RAS藥物的腎內(nèi)效應入球小動脈阻力下降出球小動脈阻力上升腎小球毛細血管內(nèi)壓升高系統(tǒng)血壓正常或升高慢性腎損害腎臟血液動力學改變RAS的分布與作用腎小球毛細血管高壓腎小球?qū)Υ蠓肿游镔|(zhì)通透性大量蛋白質(zhì)被腎小管重吸收刺激炎癥和血管活性基因成纖維細胞增殖間質(zhì)炎癥反應合成細胞外基質(zhì)腎疤痕化圖. 蛋白尿促進腎損害的機理抑制RAS藥物腎臟保護作用機制（二）AngI

3、I對細胞肥大和增生的調(diào)節(jié)Ang-II細胞肥大細胞增生TGF 1、 P21、P27PDGF、bFGF、 TGF 、IGF-1RAS的非血流動力學作用ECM成份mRNA膠原沉著金屬蛋白酶膠原降解減少細胞外基質(zhì)成份積聚金屬蛋白酶抑制劑Ang-IITGF-1 mRNATGF-1ACEI應用現(xiàn)狀大有推廣仍未達到應該應用的范圍合理使用尚不充分妨礙ACEI合理應用的幾個主要原因ACEI的非壓力依賴性機制未被充分認識；腎臟病進展性質(zhì)未完全被理解；ACEI使用后腎功能改變意義未充分認識，某些副作用被過分夸大；對ACEI在腎臟病領域應用的宣傳不如在心血管領域熱情，缺乏后續(xù)大型臨床驗證來支持。慢性腎衰病人應用抑制R

4、AS藥物后的血肌酐升高ACEI或ARB延緩腎衰進展的機制之一是降低腎小球內(nèi)的三高狀態(tài)腎功能不全患者開始應用ACEI或ARB時血肌酐可以升高（基礎值的30%）血肌酐升高在2周內(nèi)開始，2-4周達到平衡，2個月內(nèi)保持穩(wěn)定。應用ACEI時腎功能減退的程度與以后每年降低的幅度呈負相關(guān)。血壓達到目標值（130/85mmHg），血肌酐升高基礎值的30%者效果最佳。應用ACEI后導致的GFR降低是可逆的，且與MAP降低不相關(guān)。ACEI導致GFR急劇下降的原因腎動脈狹窄血容量不足使用非甾體類消炎藥嚴重腎功能減退長期應用ACEI過程中血肌酐水平升高 如果長期使用ACE抑制劑過程中，血肌酐緩慢升高到4-5mg/dL

5、繼續(xù)治療（中斷治療血肌酐不會降低，血壓卻可能升高）Dr.Prof.MannACEI與高鉀血癥平均升高0.4mmol/L血鉀水平達6-8mmol/L以上罕見血鉀水平5mmol/L應避免使用慎用保鉀利尿劑及含鉀藥物降低RASI腎保護作用的因素原發(fā)病的類型* 不同病人反應性有差異，某些病人尿蛋白可達50%降低RASI腎保護作用的因素高血壓的控制程度降壓的靶目標值需根據(jù)尿蛋白量調(diào)整（MDRD） 尿蛋白 1.0 g/d，血壓需降至130/80mmHg 尿蛋白 1.0 g/d，血壓需降至125/75mmHg如適當增加RASI未能使血壓降至靶目標值，應合用其他降壓藥降低RASI腎保護作用的因素遺傳背景RAS

6、的遺因多態(tài)性可能影響RASI腎臟保護作用的療效 ACE基因型為II的糖尿病腎病使用ACEI后蛋白尿 降低明顯Kidney Int 1998；53：1002 ACE基因型為DD的非糖尿病腎病使用ACEI后腎保 護作用明顯Kidney Int 2000；57：274需要對其他RAS基因進行更為深入的研究出生時低體重導致腎單位和胰島數(shù)量減少。腎單位和胰島數(shù)量少導致腎小球硬化和胰島功能不足，促使高血壓、型糖尿病和腎衰發(fā)生。成年期體重超重加重腎小球高濾過和胰島負擔，促使上述疾病發(fā)展加強妊娠期營養(yǎng)，避免成人期肥胖有助腎臟保護肥胖促使腎功能惡化的可能機制（暴露學說）鈉攝入量影響ACEI降MAP和蛋白尿的作用

7、左圖：高鹽或低鹽飲食服用ACEI右圖：低鹽改為高鹽飲食和高鹽加噻嗪類藥物攝鹽量對ACEI作用的影響飲食中蛋白攝入量對ACEI作用的影響低蛋白飲食是ACEI降蛋白尿作用的決定因素enalapril治療病人 攝入蛋白 （g/kg/d ） 0.3 1.0 蛋白尿 （g/d） 1.7 3.0中等度蛋白尿病人 攝入蛋白量 （g/kg/d） 1.31 0.81 加lisinopril 蛋白尿 （g/d） 7.4 6.3 3.4嚴重蛋白尿應用Lisinopril治療病人 攝入蛋白量 （g/kg/d） 1.3 0.87 蛋白尿 （g/d） 8.8 5.9增強RASI腎保護作用的因素早期治療在出現(xiàn)明顯腎功能減退

8、前應用RASI可望獲得更好的腎保護作用糖尿病患者在微白蛋白尿期用RASI治療可明顯減少發(fā)展至糖尿病腎病的危險增強RASI腎保護作用的因素早期治療IgA腎病（蛋白尿1.0g/d），隨訪5年，觀察腎臟的存活率（以Scr未基礎值50%為標準）所有伴有明顯蛋白尿（0.51.0g/24hr）的慢性腎臟病患者，無論其血壓增高與否，均應以ACEI（或ARB）治療。最好在出現(xiàn)腎功能不全之前開始用藥。增強RASI腎保護作用的因素增加劑量RASI減少蛋白尿的作用與劑量相關(guān)降低蛋白尿所需的劑量可能大于降壓所需的劑量RASI降壓作用的劑量曲線比較平坦，在一定范圍內(nèi)增加劑量不致引起低血壓ACEI與其他降壓藥的協(xié)同作用發(fā)

9、生率各國報告不一（歐洲3-6%、美國5-12%、韓國40%、中國20% 左右）很多情況不一定就是ACEI引起，驗證時需觀察停藥，再用藥反應劑量依賴性不明確，各種ACEI咳嗽的發(fā)病率無明顯區(qū)別機制可能與P物質(zhì)、緩激肽、前列腺素積聚有關(guān)，也可能與ACE基因多肽性有關(guān)（服用ACEI咳嗽者II型和ID型頻率增高）ACEI之間的咳嗽發(fā)生率有差異，文獻顯示福辛普利最低。ARB咳嗽的發(fā)生率可能較ACEI為低ACEI與咳嗽用后一般Hct下降0.8-1.5%，超過該值大多有其他原因機制不清 周圍血管擴張，組織氧供改善，減少EPO生成 阻斷了A促進內(nèi)源性EPO生成的作用 阻斷血漿N-乙酰-絲氨酰-天冬氨酸-賴氨酰

10、-脯氨 酸（Ac-SDKP）的降解，后者阻止生血干細胞 和前祖細胞的循環(huán)可以通過增加外源性EPO解決ACEI與EPO用量ACEI與重組Epo劑量對腎性貧血的影響血壓未達標，Scr1.5mg/dL血壓未達標，Scr1.5mg/dL加噻嗪類利尿劑加袢利尿劑血壓仍未達到目標值加用長效鈣離子拮抗劑（調(diào)整至中等劑量）血壓仍未達到目標值基礎脈率84次/分基礎脈率84次/分加用阻滯劑加用其它CCB亞組藥物血壓仍未達到目標值（130/80mmHg）可加用長效阻滯劑ACEI或ARB2W2W腎臟疾病時降壓治療的方案應用ACEI或ARB12W后測Scr及鉀Scr不變Scr30%Scr50%血壓達到目標值血壓未達目標

11、值排除低灌注狀態(tài)：容量不足腎動脈狹窄NSAID定期檢查降壓至血壓達到目標值Scr30% 藥物減半加其他降壓藥加用其他降壓藥直至血壓達到目標值Scr仍30%停用ACEI或ARB定期測Scr及鉀慢性腎功能不全時ACEI或ARB應用流程圖2012版KDIGO CKD血壓管理指南 從指南的層面認可福辛普利作為雙通道代謝的ACEI 推薦福辛普利作為解決CKD患者服用其他ACEI產(chǎn)生高血鉀時的解決方案1、蒙諾（福辛普利）大約50%是經(jīng)肝臟代謝，因此與主要通過腎臟代謝的ACEI類藥物相比，血藥濃度受腎衰影響更小。 2、若CKD患者服用ACEI發(fā)生高血鉀，解決方法包括飲食調(diào)整、減少藥物劑量、將ACEI換成蒙諾，或加用排鉀利尿劑。3. PREVEND IT 研究證實：蒙諾能夠