1、第九章 白血病第一節(jié) 概述第二節(jié) 急性白血病第三節(jié) 慢性髓系白血病第四節(jié) 慢性淋巴細胞白血病 作者 : 吳德沛單位 : 蘇州大學附屬第一醫(yī)院第三節(jié) 慢性髓系白血病一、慢性髓系白血病的定義二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢三、慢性髓系白血病的診斷和鑒別診斷四、慢性髓系白血病的治療五、慢性髓系白血病的預后重點難點熟悉了解掌握慢性髓系白血病的定義和分期；診斷及鑒別診斷；治療慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查 慢性髓系白血病的預后及國內(nèi)外進展內(nèi)科學（第9版）一、慢性髓系白血病的定義慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia，CML），俗稱慢粒，是一種發(fā)生在多能造血干

2、細胞的惡性骨髓增殖性腫瘤（為獲得性造血干細胞惡性克隆性疾病），主要涉及髓系。外周血粒細胞顯著增多，在受累的細胞系中，可找到Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因；病程發(fā)展緩慢，脾臟多腫大。CML自然病程分為：慢性期（chronic phase，CP）加速期（accelerated phase，AP）急變期（blastic phase or blast crisis，BP/BC）內(nèi)科學（第9版）歷史回顧1845年，Bennett描述了一例“肝脾腫大、膿血癥導致死亡”的可能是腫瘤源性的病例，Virchow賦予Leukemia的名字，1872年，Neumann證實其起源于骨髓。100年后，首次在C

3、ML中發(fā)現(xiàn)染色體異常（費城染色體），開創(chuàng)腫瘤研究新時代。25年后，確認了BCR-ABL融合基因，明確了CML的發(fā)病機制。50年代白消安、60年代羥基脲、70年代異基因造血干細胞移植以及干擾素，人類堅實的腳步走在征服CML的道路上。1992年，靶向治療藥物STI571（伊馬替尼）問世，開創(chuàng)了腫瘤的靶向治療時代。CML的研究史堪稱腫瘤學的典范。一、慢性髓系白血病的定義內(nèi)科學（第9版）二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查我國年發(fā)病率為（0.390.99）/10萬。各年齡組均可發(fā)病，以中年多見，國內(nèi)中位發(fā)病年齡4550歲。男性多于女性。起病緩慢，早期常無自覺癥狀。可因健康檢查或因其他疾病就醫(yī)時才發(fā)

4、現(xiàn)。內(nèi)科學（第9版）（一）慢性期（CP）CP一般持續(xù)14年。乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進的癥狀，脾大而有左上腹墜脹感。脾臟腫大為最顯著體征，可達臍下，質地堅實；如發(fā)生脾梗死，則脾區(qū)壓痛明顯。肝臟明顯腫大較少見。部分病人胸骨中下段壓痛。白細胞顯著增高時，可有眼底充血及出血；極度增高時，可發(fā)生白細胞淤滯癥。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查內(nèi)科學（第9版）1.血象 白細胞數(shù)明顯增高，常超過20109/L，可達100109/L以上。血片中粒細胞顯著增多，可見各階段粒細胞，以中性中幼、晚幼和桿狀核粒細胞居多；原始（+）細胞10%；嗜酸、嗜堿性粒細胞增多，后者有助于診斷。血小板可在正

5、常水平，近半數(shù)病人增多；晚期血小板漸減少，并出現(xiàn)貧血。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（一）慢性期（CP）內(nèi)科學（第9版）中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP） 活性減低或呈陰性反應；治療有效時NAP活性可以恢復，疾病復發(fā)時又下降。骨髓象 骨髓增生明顯至極度活躍，以粒細胞為主，粒紅比例明顯增高，其中中性中幼、晚幼及桿狀核粒細胞明顯增多，原始細胞10%；嗜酸、嗜堿性粒細胞增多。紅細胞相對減少。巨核細胞正常或增多，晚期減少。偶見Gauche樣細胞。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（一）慢性期（CP）內(nèi)科學（第9版）二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（一）慢性期（CP）內(nèi)科學（第9版）

6、細胞遺傳學及分子生物學檢查 95%以上的CML細胞中出現(xiàn)Ph染色體，t（9；22）（q34；q11）。BCR-ABL融合基因編碼的蛋白主要為P210，P210具有酪氨酸激酶活性。Ph染色體可見于各系細胞中；不足5%的CML BCR-ABL（+）而Ph染色體（-）。血液生化檢查 血清及尿中尿酸濃度增高。血清乳酸脫氫酶增高。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（一）慢性期（CP）內(nèi)科學（第9版）AP可維持幾個月到數(shù)年。常有發(fā)熱、虛弱、進行性體重下降、骨痛，逐漸出現(xiàn)貧血和出血；脾持續(xù)或進行性腫大；對原來治療有效的藥物無效。外周血或骨髓原始細胞10%；外周血嗜堿性粒細胞20%；不明原因的血小板進行

7、性減少或增加。Ph染色體陽性細胞中又出現(xiàn)其他染色體異常。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（二）加速期（AP）內(nèi)科學（第9版）為CML的終末期，臨床與急性白血病類似。多數(shù)急粒變，少數(shù)為急淋變或急單變，偶有巨核細胞及紅細胞等類型的急性變。預后極差，往往在數(shù)月內(nèi)死亡。外周血或骨髓中原始細胞20%或出現(xiàn)髓外原始細胞浸潤。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（三）急變期（BC）內(nèi)科學（第9版）三、慢性髓系白血病的診斷和鑒別診斷不明原因的持續(xù)性白細胞數(shù)增高，典型的血象、骨髓象改變，脾大，Ph染色體陽性或BCR-ABL融合基因陽性即可診斷。Ph染色體尚可見于1%AML、5%兒童ALL及25%成人

8、ALL。不具有Ph染色體和 BCR-ABL 融合基因而臨床特征類似于CML的疾病歸入骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤。內(nèi)科學（第9版）（一）其他原因引起的脾大血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進等均有脾大，但血象及骨髓象無CML的典型改變。（二）類白血病反應見于嚴重感染、惡性腫瘤等；粒細胞胞漿中常有中毒顆粒和空泡；嗜酸、嗜堿性粒細胞不增多；NAP反應強陽性。三、慢性髓系白血病的診斷和鑒別診斷鑒別診斷內(nèi)科學（第9版）（三）骨髓纖維化 原發(fā)性骨髓纖維化脾大顯著，白細胞增多，易與CML混淆。外周血白細胞數(shù)多不超過30109/L；外周血出現(xiàn)幼紅細胞，淚滴狀紅細胞易見。NAP陽性。Ph染色體

9、及 BCR-ABL 融合基因陰性；JAK2V617F、CALR、MPL 基因突變多陽性。骨髓干抽；骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性。三、慢性髓系白血病的診斷和鑒別診斷鑒別診斷內(nèi)科學（第9版）四、慢性髓系白血病的治療羥基脲口服緊急降低白細胞計數(shù)。別嘌呤醇降低尿酸水平。充分水化堿化利尿。明確診斷后可用伊馬替尼替代羥基脲。對于白細胞計數(shù)極高或有淤滯綜合征表現(xiàn)的病人，可行治療性白細胞單采。（一）高白細胞血癥緊急處理內(nèi)科學（第9版）第一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI） 甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate，IM）。第二代TKI 尼洛替尼（niloti

10、nib）和達沙替尼（dasatinib）。已取代了干擾素和異基因造血干細胞移植治療CML的地位。IM的完全細胞遺傳學緩解率92%，10年總體生存率（OS）可達84%。隨著服藥時間延長，達到最佳療效的病人比例會繼續(xù)升高。四、慢性髓系白血病的治療（二）分子靶向治療內(nèi)科學（第9版）IM是2-苯胺嘧啶衍生物，能特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化；IM也能抑制c-kit和PDGF-R的活性；IM需要終生服用，常規(guī)治療劑量400mg/d；治療期間應監(jiān)測血液學、細胞遺傳學、分子生物學反應，以調整方案；可發(fā)生血液學毒性以及水腫、頭痛、皮疹、膽紅素升高等非血液學毒性。四、慢性髓系白

11、血病的治療（二）分子靶向治療內(nèi)科學（第9版）血液學反應（HR）完全血液學反應（CHR）PLT450109/L，WBC10109/L，外周血中無髓系不成熟細胞，嗜堿性粒細胞0.05，無疾病的癥狀和體征，可觸及的脾腫大已消失細胞遺傳學反應（CyR）完全CyR（CCyR）Ph+細胞=0部分CyR（PCyR）Ph+細胞1%35%次要CyR（mCyR）Ph+細胞35%分子學反應（MR）完全分子學反應（CMR）在可擴增ABL1轉錄水平下無法檢測到BCR-ABL1轉錄本主要分子學反應（MMR）BCR-ABL1IS0.1%（ABL1轉錄本10000）CML CP的治療反應定義注：IS ：國際標準化四、慢性髓系

12、白血病的治療（二）分子靶向治療內(nèi)科學（第9版）IM治療失敗時需進行BCR-ABL基因突變的分析；IM治療失敗或不耐受的病人可以選用第二代TKI，耐藥病人也可以進行異基因造血干細胞移植；具有T315I突變的CML病人，宜行異基因造血干細胞移植或參加臨床試驗；達沙替尼除TKI活性外，還能夠阻斷Src通路，第二代TKI能夠逆轉大部分IM耐藥，劑量100mg/d；可見到胸腔積液、水腫、頭痛等不良事件；尼洛替尼劑量600mg/d，分兩次；可見到肝功能異常、硬膜下血腫和QT間期延長等不良事件。四、慢性髓系白血病的治療（二）分子靶向治療內(nèi)科學（第9版）突變類型治療推薦T315I異基因造血干細胞移植或臨床試驗

13、V299L，T315A，F(xiàn)317L/V/I/C尼洛替尼優(yōu)于達沙替尼Y253H，E255K/V，F(xiàn)359V/C/I達沙替尼優(yōu)于尼洛替尼其他突變TKI增加劑量四、慢性髓系白血病的治療（二）分子靶向治療內(nèi)科學（第9版）分子靶向藥物出現(xiàn)之前的首選藥物；目前用于不適合TKI和allo-HSCT的病人。常用劑量300500萬U/（m2d）每周37次，堅持使用，推薦和小劑量阿糖胞苷（Ara-C）合用，Ara-C常用劑量1020mg/（m2 d），每個月連用10天。CCyR率約13%，有效者10年生存率可達70%，其中50%長期生存。主要副反應包括乏力、發(fā)熱、頭痛、納差、肌肉骨骼酸痛等流感樣癥狀和體重下降、肝

14、功能異常等，可引起輕到中度的血細胞減少；預防性使用對乙酰氨基酚等可減輕流感樣癥狀。四、慢性髓系白血病的治療（三）干擾素內(nèi)科學（第9版）1.羥基脲（hydroxyurea，HU）細胞周期特異性化療藥，起效快，用藥后兩三天白細胞即下降，停藥后又很快回升。常用劑量為3g/d，分2次口服，待白細胞減至20109/L左右時，劑量減半；降至10109/L時，改為小劑量（0.51g/d）維持治療。需經(jīng)常檢查血象，以便調節(jié)藥物劑量。耐受性好，單獨應用HU的CP病人中位生存期約為5年。用于高齡、有合并癥、TKI和IFN-均不耐受的病人以及高白細胞淤滯時的處理。四、慢性髓系白血病的治療（四）其他藥物治療內(nèi)科學（第

15、9版）2.其他藥物阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）高三尖杉酯堿（homoharringtonine，HHT）砷劑白消安等四、慢性髓系白血病的治療（四）其他藥物治療內(nèi)科學（第9版）Allo-HSCT是CML的根治性治療方法，但在CML慢性期不作為一線選擇。Allo-HSCT僅用于移植風險很低且對TKI耐藥、不耐受以及進展期的CML病人。四、慢性髓系白血病的治療（五）異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）內(nèi)科學（第9版）AP和BC統(tǒng)稱為CML的進展期。病人的細胞遺傳學、分子學BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突變需要重新評估。未使用過TKI治療的AP病人，可采用加量的TKI使病人回到CP，立即行allo-HSCT。BC病人，明確急變類型后，可以在加量TKI基礎上，加聯(lián)合化療方案使病人回到CP，立即橋接allo-HSCT。四、慢性髓系白血病的治療進展期CML的治療內(nèi)科學（第9版）移植的干細胞來源不再受限于全相合供體，可以考慮行親緣單倍型移植。移植后需輔以TKI以減少復發(fā)，可預防性供體淋巴細胞輸注增加療效。進展期CML總體預后不佳，明顯不如CP的移