1、復發卵巢上皮癌的治療中國醫學科學院腫瘤醫院 婦瘤科吳令英復發卵巢上皮癌一線鉑類聯合化療的有效率高達70-80， 即使達到CR，仍有50-70復發 復發卵巢上皮癌的治療復發卵巢上皮癌的治療目的緩解癥狀、改善生存質量、延長生存時間手段主要是手術和化療，其他放療及靶向治療 復發卵巢上皮癌的手術二次或多次減瘤術 指征仍存爭議。目前認為TFI 6-12個月TFI2年者，其中50%者化療敏感，與-期非理想減瘤術后化療療效相近腫瘤可能完全切除孤立灶 無腹水腫瘤不固定等前次手術腫瘤被完全切除緩解腸梗阻難處理，易失敗二次或多次減瘤術 復發癌手術時腫瘤的完全切除與病人生存期的延長有關 2019年ASCO年會上AG

2、O-OVAR組的研究結果 中位生存期：無殘存腫瘤者 45.2個月 有殘存腫瘤者 19.7個月 手術不易切凈的復發腫瘤，特別是耐藥腫瘤，術后很快復發，不能達到延長生存的目的 復發卵巢上皮癌的化療復發卵巢癌的化療 制定化療方案的要點根據前次化療的敏感性、無化療間隔的長短根據前次化療的近遠期毒性，評估病人對藥物毒性承受能力病人的一般狀態與主要臟器的功能醫生既要抱積極態度，也應尊重病人的意愿改善患者生活質量是選擇化療藥物時最重要的考慮因素復發性卵巢上皮癌分類 鉑類敏感: 指卵巢癌完成初次化療（鉑類化療）后6個月以上復發者 鉑類耐藥: 化療后6個月內復發者。鉑類敏感的復發患者對進一步二線化療均有較高的敏

3、感性。5 - 12無鉑間期越長，再次鉑類治療反應率越高PFI (月)PFI (月)OR (%)鉑類敏感 復發卵巢癌的化療單藥化療？聯合化療？化療方案？-幾個國際多中心、期、隨機對照臨床研究ICON4/AGO-OVAR 2.2試驗針對鉑類敏感復發卵巢癌規模最大的國際多中心、期、隨機對照臨床試驗鉑類敏感復發病例N=802Parmar MK, et al. Lancet. 2019;361:2099-2106.泰素 175185 mg/m2 (3h)+卡鉑 AUC 56or DDP鉑類 無泰素卡鉑 單藥 (71%)DDP 單藥 (2%)其它鉑類方案 (27%)隨機化N=392N=410Differe

4、nce: 12% (-0.1 to 24.0); P = .06緩解率, %單藥鉑類(n = 128)泰素+鉑類 (n = 119)ORR (CR + PR)54%66%ICON4/AGO-OVAR 2.2：緩解率ICON4/AGO-OVAR 2.2 泰素聯合鉑類明顯改善了無進展生存無進展生存率Patients at riskTaxol-platinumPlatinum 隨機化后時間(年)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234 泰素/鉑類鉑類HR = 0.76 (95% CI 0.660.89; p 6個月,先前接受過紫杉類化療的復發卵巢上皮癌CD組（卡鉑

5、AUC5 iv+ PLD 30 mg/m2 iv，d1，每4周1次，6療程） CP組（卡鉑AUC5 iv +紫杉醇175 mg/m2 iv，d1，每3周一次，6療程） 隨機 分組定期 隨訪主要終點指標：無進展生存期（PFS）次要終點指標：毒性反應，生存期2019-6至2019-9卡鉑+PLD vs 卡鉑+紫杉醇摘要編號 LBA5509 結果976 例患者入組, CD組467 例，CP組 509 例中位隨訪時間：21個月PFS：CD組 vs CP組 （11.3個月 vs 9.4個月，P =0.005） CD組嚴重的長期（神經）毒性反應低于CP組308例死亡，總生存期尚未達到卡鉑+PLD vs 卡

6、鉑+紫杉醇摘要編號 LBA5509 結論對于鉑類敏感的復發卵巢癌患者，聚乙二醇脂質體多柔吡星聯合卡鉑的療效及安全性均較佳 NCCN 腫瘤臨床治療指南 v.1. 2019年卵 巢 上 皮 癌OV-E可接受的復發治療藥物11.在連續兩種單藥治療后沒有臨床獲益證據出現進展的患者可能不會從另外的化療方案中獲益，可根據患者的情況選擇其它治療、支持治療或進入臨床研究。2.鉑類敏感性復發的患者可考慮含鉑的聯合化療。細胞毒藥物治療內分泌治療靶向藥物治療放療首選 鉑類敏感聯合治療卡鉑/紫杉醇（1類）卡鉑/多西它賽卡鉑/紫杉醇周療卡鉑/吉西他賓卡鉑/脂質體阿霉素順鉑/吉西他賓 單藥治療：卡鉑、順鉑貝伐單抗3其它可

7、能有效的藥物六甲蜜胺 奧沙利鉑 環磷酰胺 長春瑞濱 卡培他賓 紫杉醇 異環磷酰胺依立替康 美法侖阿那曲唑亮丙瑞林來曲唑 甲地孕酮他莫西芬姑息性局部放療鉑類耐藥- 復發卵巢癌的化療選擇未用過的，特別是作用機制不同的單藥或聯合化療作為挽救治療鼓勵患者進入臨床研究非鉑類藥物如質脂體阿霉素、多西紫杉醇、吉西他濱、足葉乙甙及拓撲替康等有效率介于10%30% 鉑類耐藥復發卵巢癌的化療 全面權衡藥物的療效和毒性、患者的耐受性，特別要關注患者的生存質量等，做出較為合理的選擇 NCCN 腫瘤臨床治療指南 v.1. 2019年卵 巢 上 皮 癌OV-E可接受的復發治療藥物11.在連續兩種單藥治療后沒有臨床獲益證據

8、出現進展的患者可能不會從另外的化療方案中獲益，可根據患者的情況選擇其它治療、支持治療或進入臨床研究。2.鉑類敏感性復發的患者可考慮含鉑的聯合化療。細胞毒藥物治療內分泌治療靶向藥物治療放療首選鉑類耐藥非鉑類的單藥治療多西它賽依托泊甙，口服吉西他賓脂質體阿霉素紫杉醇周療培美曲賽托伯替康貝伐單抗3其它可能有效的藥物六甲蜜胺 奧沙利鉑 環磷酰胺 長春瑞濱 卡培他賓 紫杉醇 異環磷酰胺依立替康 美法侖阿那曲唑亮丙瑞林來曲唑 甲地孕酮他莫西芬姑息性局部放療鉑類耐藥-復發卵巢癌的聯合化療 方案劑量及用法Doxil/GemDoxil 25mg/m2，iv，d1； Gem 600mg/m2，iv，d1,8，q3

9、wIFO/TaxolIFO 1.2g/m2，iv，d1-3；Taxol 175mg/m2， iv，d1，q3w IFO/L-OHPIFO 1.2g/m2，iv，d1-3；L-OHP 130 mg/m2，iv，d1，q3wGem/L-OHPGem 800mg/m2，iv，d1,8；L-OHP 130 mg/m2，iv，d1，q3wIFO/Vp16IFO 1.2g/m2，iv，d1-4； Vp16 100mg，iv，d1-4，q4w IFO/DoxilIFO 1.2g/m2，iv，d1-4； Doxil 25mg/m2，iv，d1，q3wTPT/TaxolTPT 0.7-1.0mg/m2，iv，d

10、1-5；Taxol l35mg/m2，iv，d1，q4w 復發卵巢癌的化療 仍存爭議的問題：早期單純CA125水平上升的治療時機CA125升高至臨床或影像發現腫瘤一般需3-9個月，少數可達1年，平均5個月觀點1：CA125開始升高的早期姑息化療無生存益處依據：使患者過早遭受化療之苦、骨髓儲備下降，誘導腫瘤耐藥，到出現腫瘤 時既無有效化療方案，患者也不能耐受足量化療觀點2：CA125開始升高時早期治療可延長生存期復發卵巢癌的化療 早期單純CA125水平上升的治療時機依據：2019年Komai等報道60例單純CA125升高(35u/ml)的治療結果病例數治療時機中位生存期A組24CA125開始升高

11、時 24個月B組36直到臨床或影像學發現腫瘤或出現癥狀時 14個月多數學者認為在早期CA125迅速攀升時，應及時治療；如果CA125緩慢爬升，可用三苯氧胺或芳香化酶抑制劑治療或嚴密觀察； CA125上升達200-400 u/ml予以治療。A randomized trial in ovarian cancer (OC) of early treatment of relapse based on CA125 level alone versus delayed treatment based on conventional clinical indicators (MRC OV05/EORTC

12、 55955 trials). 復發卵巢癌治療指征的隨機對照研究-單純CA125升高還是出現臨床指征研究背景與目的CA125是卵巢癌常用的隨診指標CA125升高往往早于臨床復發35個月爭議：治療時機？CA125升高？臨床指征？目的：比較患者在單純CA125升高即開始治療和直到 出現臨床指征后再治療的生存差異。 研究對象和方法入組條件一線鉑類治療獲得臨床完全緩解的卵巢上皮癌患者 每3個月復查一次，包括CA125和影像學檢查等 方法雙盲隨機分組立即治療組：單純CA125升高（超過正常上限2倍）延遲治療組：出現臨床癥狀或指征治療：按照標準卵巢癌復發的治療方法研究結果1 入組患者：n527（2019-

13、2019） 立即治療組：n264延遲治療組：n263中位年齡：61歲III-IV期卵巢癌：占81 中位開始二線化療的時間：立即治療組早于延遲組5個月中位隨訪時間：49個月，351例死亡結果：兩組間總生存期沒有差異研究結果2 NCCN 腫瘤臨床治療指南 v.1. 2019年卵 巢 上 皮 癌OV-5監測/隨訪復發腫瘤I,期,、期完全緩解2-4個月一次，隨訪2年，然后每3-6個月一次，隨訪3年，然后每年一次如果初治前CA-125升高則每次隨訪時都要檢查必要時檢查全血細胞計數和血生化體格檢查包括盆腔檢查，臨床需要時可查胸、腹、盆腔CT或PET（PET為2B級）如需要，胸部X線如從未行，補充家族史的評

14、價(參見NCCN遺傳/家族高危因素評價指南)CA-125上升，無化療史或臨床復發, 無化療史臨床復發，有化療史CA-125持續上升， 有化療史根據臨床情況進行影像學檢查：胸/腹/盆腔CT,MRI,PET或PET/CT(PET為2B級)參見初始化療/初始治療（OV-1）參見持續腫瘤或復發的治療（OV-6）如必要行影像學檢查：胸/腹/盆腔CT,MRI,PET或PET/CT(PET為2B級)觀察直到臨床復發(2B級)或立即復發腫瘤的治療(2B級)或臨床研究如必要行影像學檢查：胸/腹/盆腔CT,MRI,PET或PET/CT(PET為2B級)卵巢癌的靶向治療靶向藥物在卵巢癌的治療中尚處于研究階段部分藥物

15、與化療聯合有助于進一步提高療效單藥應用時主要的獲益表現是病情穩定、腫瘤沒有進展，而不是獲得緩解、腫瘤縮小或消失目前研究：與化療聯合用于術后一線治療或鞏固治療臨床研究結果單藥治療鉑類耐藥或敏感的復發卵巢癌緩解率8%-21%控制腹水的效果較好PFS6個月的比例：15%-42%聯合化療治療復發卵巢癌聯合的細胞毒藥物：紫杉醇，吉西他濱，順鉑，環磷酰胺等療效：RR：21%-78%Burger RA , et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2019, A5009Garcia AA , et al. Proc.Am. Soc. Clin. Oncol. 2019, A500

16、0Cannistra SA , et al Proc.Am. Soc. Clin. Oncol. 2019, A5006Richardson, et al. Gynecol Oncol. 2019,111:461 獨特的毒性反應高血壓蛋白尿粘膜出血動脈血栓腸穿孔 發生率（在復發卵巢癌及大腸癌的研究中）：1-11%危險因素：腸梗阻、腸道的炎性病變、腫瘤的腸道浸潤、既往多方案化療史等在為數不多的一線輔助治療研究的初步結果中，尚未發現腸穿孔的發生。臨床研究結果2019 ASCOAMG386Add Your TitleBev探討貝乏單抗在卵巢癌、原發腹膜癌和原發輸卵管癌的術后一線治療中的作用AMG386聯合紫杉醇治療復發卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌的隨機雙盲安慰劑對照研究NCCN 腫瘤臨床治療指南 v.1. 2019