1、原料藥注冊法規要求與生產現場GMP檢查要求與實踐 主講人：李宏業歐美GMP認證高級咨詢師北京宏匯萊科技有限公司總經理天津大學制藥工程碩士班GMP課程專職講師2021/7/20 星期二1主要議題CEP證書申請EDMF/ASMF文件編制DMF文件編寫要求（CTD格式）原料藥歐美現場檢查要求及檢查實踐2021/7/20 星期二2CEP證書申請申請種類化學物質TSE草藥/草藥制品 化學+TSE (如: 凝膠, 動物酯衍生物,抑肽酶.)2021/7/20 星期二3CEP證書申請法規要求法令 2001/83/EC and 2001/82/EC歐洲藥典是強制性的專論和總論決議AP-CSP(07)1指南注釋

2、(ICH + CPMP/CVMP)對原料藥要求的總論 (CPMP)雜質檢測 (ICH Q3A)溶劑(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4穩定性試驗 (ICH Q1 + CPMP for existing subst.)GMP (ICH Q7)TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.82021/7/20 星期二4 CEP程序的作用用以證明物質質量受到歐洲藥典專論+其他可能需要的附加檢測（化學CEP或草藥CEP）控制；確保產品遵循一般專論中關于TSE風險的要求（TSE CEP） 2021/7/20 星期二5 CEP程序的歷

3、史產生于1994年；目的：獲得有關修訂歐洲藥典專論的必要性的信息；附加獲益：促進歐洲的評估集中化； 2021/7/20 星期二6 CEP證書申請注重保密性CEP申請文件直接由生產商提供, 無公開部分( EDMF)獨立于任何上市申請 保存于特定的嚴格控制的區域 (EDQM)在EDQM批準的前提下由兩個評審員進行評估CEP被所有歐洲藥典國家（36個）及其他國家所采納（如加拿大，澳大利亞，新加坡等）對于生產廠家及認證機構來說節省時間與花費。2021/7/20 星期二7 CEP證書申請對于化學品CEP 證書：CEP證書證明給定物質的質量可以得到歐洲藥典專論的有效控制-在必要時應包含增補內容（在CEP申

4、請中申明）該證書不能替代分析證書COA；該證書不是GMP證書；2021/7/20 星期二8 CEP證書申請對于TSE 產品CEP 證書：證明該物質在降低TSE風險方面符合EMA NfG的要求它不能證明物質的質量可以得到歐洲藥典專論的有效控制；它不是一種分析證書COA；它不是GMP證書；2021/7/20 星期二9CEP證書申請如何申請?完整文檔:CTD 格式 申請表(聲明) 費用: 3000 Euros per dossier 樣品 2021/7/20 星期二10 文件要求CTD 格式-2003/01/31實施ICH CTD格式 (5 modules)-適用于U.S.A., EU, Japan

5、 2021/7/20 星期二11CEP申請文件涉及到的內容Module 1 行政信息Module 2 CTD總結 2.1 CTD內容目錄 2.2 簡介 2.3質量全面總結 2.3.S 原料藥Module 3 質量 3.1 內容目錄 3.2 數據主體 3.2.S原料藥2021/7/20 星期二123.2.S.1 一般信息3.2.S.2 生產信息3.2.S.3.2 雜質3.2.S.4 原料藥質量控制3.2.S.5 對照品3.2.S.6 包裝和密閉系統3.2.S.7 穩定性試驗 2021/7/20 星期二13CEP申請文件的提交 1份英文（首選）/法文電子版專家報告（M2）費用必要的樣品2021/7

6、/20 星期二14CEP申請受理確認和文件審評證書秘書處,8天內發出受理通知函。5個月審評得出結論如果需要補充信息，申請者需要在6個月內進行回復回復將在4個月內進行評估采用嚴格的審查程序，補充信息的要求只提一次。2021/7/20 星期二15審評結論四種結論1Ph.Eur. 方法可以完全控制質量頒發CEP證書 2021/7/20 星期二16審評結論四種結論-2Ph.Eur.方法不能完全控制質量，另外提供的信息（新的，經過驗證的分析方法和/或附加試驗）可以保證完全控制質量。頒發CEP證書2021/7/20 星期二17 審評結論四種結論-3不充分補充材料:6個月 授予證書 2021/7/20 星期

7、二18審評結論四種結論-4Ph.Eur.方法不適合控制該物質的質量或就雜質的檢測方法或TSE評估未達成一致。 拒絕申訴2021/7/20 星期二19更新 1. 每5年的例行更新: 6個月2. 變更通知小變更大變更隨歐洲藥典的更新2021/7/20 星期二20費用New applications Fee () Simple certificate (chemical+TSE+herbal product)3000Certificate for chemical purity and sterility6000Double certificate (chemical+TSE)6000Double

8、certificate (chemical+TSE) covering also sterility9000Revisions of certificates Fee () Simple notification 500 Multiple notifications (max 3*) 1000 Simple minor revision 1000 Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*) 1500 Simple major revision 1500 Major

9、revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*) 1500 Consolidated revisions (more than 3*) of major, minor or notification 2500 Quinquennial renewal1500Evaluation of sterility data3000Technical advice Fee () Request for technical advice 1000 2021/7/20 星期二21目前CEP的關鍵數據收到4650份CE

10、P申請3140個有效CEP涵蓋來自50多個國家的1000個生產地 這些數字隨著新申請的提出和現有CEP的修訂而不斷改變2021/7/20 星期二22目前CEP生產廠商的分布（2009）印度200家-550個CEP；中國100家-250個CEP；意大利85家-260個CEP；德國60家-190個CEP；美國60家-100個CEP；2021/7/20 星期二23EDMF/ASMF文件編制編制依據公開部分（申請人部分）保密部分（受限部分）CTD 格式為單一制劑申請，重復評審2021/7/20 星期二24CEP 與 EDMF/ASMF 相同點 1支持性材料，制劑藥上市申請（MAA）； 2證明原料藥質量

11、； 3持有人可以是生產商,貿易商或代理商 4. 符合原料藥GMP ICH Q7 2021/7/20 星期二25CEP與EDMF/ASMF不同點1. CEP 只能用于Ph.Eur.收載的原料藥 EDMF 可以用于所有原料藥2. CEP EDQM 證書，信息網上可查詢 EDMF EMEA/成員國藥管當局 登記號3. CEP 獨立申請,集中評估 EDMF依附于制劑申請 4. CEP 一個文件 EDMF 兩個部分（applications part/restricted part)5. CEP EDQM 執行現場檢查 EDMF 制劑商對GMP符合性負責，自檢/第三方審計2021/7/20 星期二26不

12、同申請程序的選擇原則 Ph.Eur.收載的物質, 如: API或藥用輔料,由發酵生產的非直接基因產品,有TSE風險的產品,草藥及草藥制品.CEP(首選)EDMF Ph.Eur.沒有收載的原料藥EDMF 2021/7/20 星期二27DMF文件編寫要求（CTD格式）CTD的背景介紹 CTD的組成與區域特點 原料藥相關部分的詳細介紹 2021/7/20 星期二28CTD的背景介紹什么是CTD?Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用藥品注冊通用技術文件； 目的：美國

13、，日本，歐盟就藥品注冊的格式達成統一意見；范圍：人用新藥，包括新的生物技術產品，獸用藥也接受這個格式；2021/7/20 星期二29CTD的范圍 新化學物質 新生物制品 新用途 新劑型 新用藥途徑 非專利藥非處方藥EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括* 血液制品例外2021/7/20 星期二30CTD的排版要求CTD中信息的表述要明確、清楚，申請人不應修改CTD的整體結構，以利于審查內容和快速查找。紙張大小：歐洲和日本，A4;美國letter紙（ 8.511）文檔和表格應留出余地，以方便在紙張上打印。左手邊空白部分應保證裝訂

14、不受影響。字體：文檔和表格的字符大小應足以清楚閱讀，建議描述性文檔采用Time New Roman, 12的字符。縮寫詞應在每模塊中第一次使用時進行定義。每頁必須有編號頁碼。 2021/7/20 星期二31總目錄1.1M1目錄或 總目錄,包括 M12.1CTD總目錄(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄2021/7/20 星期二32編號系統1.0區域管理信息1.1M1目錄或總目錄, 包括M12.1CTD目錄 (Mod 2,3,4,5)2.2引言

15、2.3質量概述2.4非臨床研究回顧2.5臨床研究回顧2.7臨床研究總結2.6非臨床研究的文字及表格總結Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0質量非臨床研究報告臨床研究報告 Module 22021/7/20 星期二33申請文件的構成模塊1：行政信息和法規信息本模塊包括那些對于各地區或國家特殊的文件要求，例如申請表，聲明信，總的要求等，其內容和格式可以由各個地區和法規當局的相關注冊機構自行指定。2021/7/20 星期二34模塊2部分模塊2 CTD文件綜述本模塊是對藥物質量，非臨床和臨床實驗方面內容的高度總結概括，也稱專家

16、報告，必須由合格的和有經驗的人員編寫該部分文件。2021/7/20 星期二35編號系統: M22021/7/20 星期二36編號系統: M2（續）2021/7/20 星期二37模塊3模塊3：質量部分提供藥物在化學，制劑和生物學方面的信息2021/7/20 星期二38模塊M32021/7/20 星期二39模塊4模塊4：非臨床研究報告提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學實驗方面的內容2021/7/20 星期二40模塊5模塊5：臨床研究報告提供制劑在臨床實驗方面的內容2021/7/20 星期二41模塊52021/7/20 星期二42原料藥部分的詳細介紹M1:行政信息M2:專家報告M3:質量信息2021/

17、7/20 星期二43美國DMF文件M1要求對于美國DMF文件，模塊1的要求應包括（1）COVER LETTER (首頁）（2）STATEMENT OF COMMITMENT (聲明信）（3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美國代理人的指定）（5） Letter of Authorization（授權信） （6）Holder Name Transfer Letter （證書持有人轉移）（7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函）（8）REQUEST TO (WITHDR

18、AW, CLOSE) a DMF （DMF的取消與關閉）（9） Patent statement （專利聲明）2021/7/20 星期二44歐洲CEP申請的M1要求歐洲CEP證書申請：（1）申請表（2）letter of Authorisation （授權信）（3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（證書持有人與生產商不同的聲明信）（4） letter of declaration of willingness to be i

19、nspected （愿意接受檢查的聲明）（5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE風險的聲明）（6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供樣品的聲明）2021/7/20 星期二45模塊M2：質量綜述2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1藥品名稱2.3.S.1.2 結構2.3.S.1.3 理化性質2.3.S.2 生產信息2.3.S.2.1生產商2.3.S.2.2 生產工藝和過程控制2021/7/20

20、星期二46模塊M2：質量綜述2.3.S.2.3 物料控制2.3.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制 2.3.S.2.5 工藝驗證和評價 2.3.S.2.6 生產工藝的開發2021/7/20 星期二47模塊M2：質量綜述2.3.S.3. 結構確證2.3.S.3.1 結構和理化性質2.3.S.3.2 雜質2.3.S.4 原料藥的控制2.3.S.4.1質量標準 2.3.S.4.2 分析方法2.3.S.4.3分析方法的驗證2021/7/20 星期二48模塊M2：質量綜述2.3.S.4.4 批檢驗報告2.3.S.4.5 質量標準制定依據2.3.S.5 對照品2.3.S.6 包裝材料和容器2.3.S.7 穩

21、定性2.3.S.7.1穩定性總結 2.3.S.7.2 上市后穩定性承諾和穩定性方案2.3.S.7.3 穩定性數據 總結2021/7/20 星期二49模塊2歐洲CEP證書申請模塊2按照歐洲EDQM的要求，關于CEP申請有對于模塊2的專家報告的編寫模板，具體要求每一項內容。2021/7/20 星期二50模塊3：質量部分3.1目錄3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料藥3.2.S.1 General Information 一般信息3.2.S.1.1 命名3.2.S.1.2 化學結構3.2.S.1.3 一般特性2021/7/20 星期二51模塊3：質量部分3.2.S.2.1 生產商生產商名稱

22、: 地址: 郵編: 電話: 傳真: 電子郵件:網址： DMF持有人名稱: 地址: 郵編: 電話: 傳真: 電子郵件:網址：生產地址名稱: 地址: 郵編: 電話: 傳真: 電子郵件:網址：2021/7/20 星期二52模塊3：質量部分3.2.S.2.2 生產工藝和過程控制的描述3.2.S.2.3 物料控制3.2.S.2.4 關鍵工藝步驟和中間體的控制3.2.S.2.5 工藝驗證3.2.S.2.6 生產工藝的改進與變更控制2021/7/20 星期二53模塊3：質量部分3.2.S.3 結構表征3.2.S.3.1 結構表征和其他特性3.2.S.3.2 雜質無機雜質有機雜質 遺傳毒性雜質 2021/7/

23、20 星期二54模塊3：質量部分殘留溶劑ICH 1類溶劑：苯等ICH 2類溶劑：甲醇（3000 ppm）；ICH 3類溶劑：乙醇。 2021/7/20 星期二55模塊3：質量部分3.2.S.4 原料藥控制3.2.S.4.1 質量標準3.2.S.4.2 分析方法3.2.S.4.3 分析方法驗3.2.S.4.4 批分析報告3.2.S.4.5 質量標準合理性分析2021/7/20 星期二56模塊3：質量部分3.2.S.5 對照品對照品的信息3.2.S.6 包裝容器和密封方式包裝密封系統的描述。提供包材的質量標準和檢查方法。2021/7/20 星期二57模塊3：質量部分3.2.S.7 穩定性實驗3.2

24、.S.7.1 穩定性實驗概述和結論包括實驗條件和具體方法。ICH Q13.2.S.7.2 申請批準后的穩定性實驗方案和穩定性保證3.2.S.7.3 穩定性實驗結果列表穩定性實驗分析方法及必要的驗證。穩定性實驗結果。 2021/7/20 星期二58原料藥現場檢查要求及檢查實踐2021/7/20 星期二59主要議題現場檢查的程序現場檢查的檢查重點與檢查實踐現場檢查的常見問題2021/7/20 星期二60FDA對原料藥檢查的依據對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現場檢查： Q7 用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufac

25、turing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients2021/7/20 星期二61FDA對原料藥檢查的依據對于無菌原料藥無菌部分 除菌過濾后 Current Good Manufacturing Practice （cGMP）. 發表在聯邦法規（Code of Federal Regulations) 的第210和第211條款中.2021/7/20 星期二62歐洲EDQM對原料藥檢查的依據對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現場檢查： Q7 用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南EU GMP The Rules Go

26、verning Medicinal Products in the European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials 2021/7/20 星期二63歐洲EDQM對原料藥檢查的依據對于無菌原料藥無菌部分 除菌過濾后 EU GMP 附錄12021/7/20 星期二64檢查組成員美國FDA現場檢查：

27、1或2名檢查員，4-5天 FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進行2 3日的檢查。近年來，改為每次派兩人 (一位檢查官和一位藥物審查化學家或微生物學家)到藥廠進行4 5日的檢查。預備會議 約23小時現場檢查 約2.53日文件檢查 約11.5日總結會議 約半天。2021/7/20 星期二65檢查組成員歐洲EDQM現場檢查：歐洲藥典成員國內的檢查：2名PhEur成員國檢查員+1名被檢查者所在國檢查員非歐洲藥典成員國的檢查：1或2名PhEur成員國檢查員+被檢查者所在國地方檢查員（邀請參加）1名EDQM證書處官員2021/7/20 星期二66檢查時流程重大缺陷中止或取消證書通知相關部門現場檢查書面通

28、知確認安排確認行程遞交SMF 檢查日程和文件實施檢查宣讀檢查發現確認整改/正式缺陷信授予證明信通過2021/7/20 星期二67執行檢查（首次會議）第一天首次會議檢查官陳述檢查范圍和目的企業進行公司整體介紹（15分鐘）公司總體情況公司，包括歷史沿革；公司GMP方面取得的成績；被檢查產品的相關信息；確定檢查的日程和安排2021/7/20 星期二68執行檢查現場檢查（物料倉庫，公用設施，溶劑回收，生產一般區，潔凈區，實驗室）檢查員現場信息的收集方式a) 記錄“日志”（筆記本）b) 照片（人員、設備等）c) 文件副本2021/7/20 星期二69執行檢查（末次會議）最后一天結束會議（檢查員內部碰頭會

29、）檢查員將宣布檢查缺陷；公司可就不能接受的提法提出異議和解釋, 在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結果的表態。檢查官的正式書面報告將在檢查結束后6周內提供給廠方，后要求廠方提供整改報告。2021/7/20 星期二70檢查重點與ICH Q7 的符合性/EU GMP 指南part II與CEP申請文件的符合性與CGMP的符合性，與申報DMF文件的一致性2021/7/20 星期二71FDA系統檢查法對于API，FDA現場檢查按照7356.002F（API PROCESS INSPECTION)指南執行現場檢查。六大系統包括：質量系統，廠房設施與設備系統，物料管理系統，生產系統，包裝與貼簽系統，實

30、驗室控制系統。2021/7/20 星期二72質量系統必查內容（1）產品質量回顧（至少每年一次）1) SOP與具體內容的逐項對比檢查；2）對于具體的變更的回顧，核對變更記錄。3）檢查回顧是否徹底，調查是否充分，是否有最終的結論2021/7/20 星期二73質量系統必查內容（2）投訴審查（質量與物料）1）審查臺帳，最近一年的，以及以前的記錄；2）相應品種投訴少，其它品種的審查；3）根據臺帳，SOP查具體的處理記錄；4）投訴SOP中的調查，解決的時間規定；5）現場取證和解決問題的相關記錄檢查；2021/7/20 星期二74質量系統必查內容（3）偏差處理1）查重大偏差的記錄，調查報告，處理結果；2）穩

31、定性實驗失敗的處理；3）出現偏差后的整改和預防性措施（CAPA)4）明確責任人，跟蹤偏差完成。2021/7/20 星期二75質量系統必查內容（4）變更控制1）由投訴和偏差處理等信息，進一步檢查變更控制；2）變更后的評估，記錄，培訓，跟蹤。3）已經發生變化，沒有履行變更控制程序。4）公司地址的變更，廠房擴建；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；2021/7/20 星期二76質量系統必查內容（5）重加工/返工1）檢查確定的返工工藝；2）實際是否發生返工；3）重加工是否出現；4）結合退貨成品的處理；2021/7/20 星期二77質量系統必查內容（6）退貨與銷毀1）檢查物料倉庫，退貨的位置，記錄，銷

32、毀記錄；2）成品的投訴后的退貨處理；2021/7/20 星期二78質量系統必查內容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中間體；3）不合格成品；4）與投訴，退貨，召回，返工的結合檢查。2021/7/20 星期二79質量系統必查內容（8）培訓/QU人員資格確認1）人員的職責以及人員資格的文件規定，特別是QA人員；2）培訓SOP中關于GMP的內容要求（每年持續），相應記錄中GMP培訓；3）特定操作培訓；4）培訓每年的逐步增加；5）各種變更后的培訓。2021/7/20 星期二80質量系統必查內容（9）自檢1）自檢的依據，時間和計劃；2）自檢SOP及自檢人員的培訓；3）交叉自檢；4）自檢的整改與

33、CAPA；2021/7/20 星期二81質量系統必查內容（10）風險管理1）風險的相應SOP；2）風險分析報告；2021/7/20 星期二82質量系統必查內容（11）物料，中間產品，成品的放行1）放行的SOP；2）放行人員的確定與職責；3）放行人員的委托函2021/7/20 星期二83質量系統必查內容（12）成品召回1）召回的SOP；2）模擬召回記錄；2021/7/20 星期二84物料系統檢查重點（1）培訓/人員的資格確認 起始物料，容器的標識 儲存條件 （溫濕度控制，防蟲鼠）所有APIs和物料的儲存，包括已返工物料，在待驗狀態下直到經檢驗或測試并準予放行 代表性樣品的取樣，檢驗或測試應使用恰

34、當的方法并與質量標準相對照 2021/7/20 星期二85物料系統檢查重點（2）關鍵物料供應商的評價系統 起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格 起始物料，中間體或容器的復驗/復檢 物料、容器先進先出的原則 不合格物料的隔離和及時處理 容器和密封物不應釋放，起反應或吸附2021/7/20 星期二86物料系統檢查重點（3）執行變更的控制系統 API的批銷售記錄 任何偏差的文件（關鍵偏差的調查應包含在質量系統內） 計算機化或自動化工藝的確認/驗證和安全性 用于API生產的工藝用水是否適用，包括水系統設計，維護，驗證和運行 2021/7/20 星期二87物料系統檢查重點（4）用于API生

35、產的工藝用氣體是否適用（例如用來噴入反應罐的氣體），包括氣體系統設計，維護，驗證和運行 2021/7/20 星期二88物料系統倉庫現場檢查：1.防鼠設施；2.初驗和取樣問題，取樣SOP；3.產品的出入庫log；4.關于取樣證的核對；2021/7/20 星期二89物料系統倉庫現場（續前）：1.看各倉庫的溫度計的位置和具體溫度標準，查校驗的合格證；2.看物料標簽是否有儲存特殊要求的物料，倉庫的溫度分布圖；3.記錄成品批號，原料批號，查產品的COA；4.取樣間，清潔問題，位置問題；5.不合格品庫的位置；6.取樣工具的位置，維保，清潔問題；7.提供近期的各倉庫的溫度記錄；8.倉庫的衛生；2021/7/

36、20 星期二90物料系統溶劑儲存；溶劑回收系統；回收溶劑的批號，COA，質量標準，使用位置；過濾器上的壓力表的檢查，溶劑分裝，清潔SOP；產品批號，尾料批號；2021/7/20 星期二91廠房設施與設備系統檢查重點（1）設施系統清潔和維護設施布局，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（如青霉素，-內酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等）的專用區域或污染控制 2021/7/20 星期二92廠房設施與設備系統檢查重點（2）公用設施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風以及空氣調節應進行確認并進行恰當的監測照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設施 執行變更的控制系統 廠房的衛生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，

37、殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用 培訓和人員資格確認2021/7/20 星期二93廠房設施與設備系統檢查重點（3）設備系統適宜的設備安裝，運行，性能確認 符合預期用途的恰當的設計，足夠大小以及合適的位置 在工藝條件下，設備表面不應因起反應，釋放或者吸收物料而改變物料質量 設備（如反應罐，儲罐）和固定安裝的工藝管路應進行適當的標識 2021/7/20 星期二94廠房設施與設備系統檢查重點（4）與設備操作有關的物質（如潤滑劑，加熱液或冷卻劑）不應與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸 應審核清潔程序、清潔驗證和消毒方法，以確認殘留，微生物，適宜時內毒素的污染已被減少到低于按科學方法建立的恰當的水

38、平 設備確認，校準和維護，包括計算機確認/驗證和安全2021/7/20 星期二95廠房設施與設備系統檢查重點（5）用可追溯到已檢定標準的標準來進行校驗 設備發生變更時的控制系統 任何偏差的文件（關鍵偏差的調查應包含在質量系統內） 培訓和人員資格確認2021/7/20 星期二96公用工程系統飲用水系統：儲罐，清潔記錄，檢驗報告；純化水系統：1.系統驗證；2.系統安裝；平面系統介紹；3.質量標準和分析方法；4.系統的清潔與消毒；5.系統的取樣點位置和盲管，排空點；6.過去6個月的純化水的趨勢分析報告；7.取樣SOP；2021/7/20 星期二97公用工程系統空調系統：1.潔凈空氣的標準；2.系統圖

39、；3.控制要求；4.空調系統驗證；5.系統監控；壓縮空氣系統：質量標準，終端過濾無菌空氣系統2021/7/20 星期二98生產系統檢查重點（1）培訓/人員的資格確認生產工藝規程建立與執行工藝變更的控制關鍵操作的明確和控制關鍵偏差的記錄與調查實際收率與理論收率的比較對于特定生產步驟的生產時限要求2021/7/20 星期二99生產系統檢查重點（2）中間體和原料藥的質量標準合理性過程控制的執行和記錄過程取樣的控制母液回收，批準的規程，確定的質量標準溶劑的回收和再利用，確定的質量標準，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗多功能的設備預防交叉污染的措施2021/7/20 星期二100生產系統檢查重點（3）工藝

40、驗證，包括計算機系統批生產記錄任何偏差的記錄（關鍵偏差的調查在質量系統中涵蓋）2021/7/20 星期二101生產現場系統和設備專用的問題；生產現場全部內容，與申報文件中工藝描述對照檢查現場；現場設備的清潔問題；設備的維保記錄；備品備件的位置（過濾袋）；現場的管理問題；2021/7/20 星期二102生產現場潔凈區1.物料傳遞問題；2.潔凈度要求；3.更衣程序，現場操作；4.物料的開口和污染的防護；5.干燥設備的檢查；6.粉碎設備檢查；7.清潔間檢查；2021/7/20 星期二103包裝與貼簽系統檢查重點（1）培訓/人員的資格確認包裝和貼簽的變更控制標簽的儲存（待驗問題）不同API使用的，外觀

41、相似的標簽的管理包裝的記錄，包括標簽的樣張標簽的控制，使用標簽與法定標簽的比較貼簽后的成品的最終檢查2021/7/20 星期二104包裝與貼簽系統檢查重點（2）進廠標簽的檢查標簽數量的核對，包括使用，銷毀和剩余數量與發放數量的比較不同批次產品同時包裝的控制標簽上的有效期和復驗期包裝操作的驗證任何偏差的記錄2021/7/20 星期二105實驗室控制系統檢查重點（1）培訓/人員的資格確認實驗室的設備，儀器管理分析儀器和設備的計量與維保計算機系統的驗證標準品分析方法驗證，色譜系統的系統適用性取樣及樣品的管理2021/7/20 星期二106實驗室控制系統檢查重點（2）任何偏差的記錄；完整的分析記錄，分析結果總結OOS結果的處理雜質研究穩定性實驗微生物限度檢查管理2021/7/20 星期二107文件檢查批生產記錄；驗證主計劃；工藝驗證報告；偏差報告；變更報告；投訴處理記錄；不合格品的處理SOP，記錄；2021/7/20 星期二108文件檢查現場記錄的原料，中間體，成品的批號的COA；批號的編制SOP，包括尾料；自檢SOP；成品放行程序；飲用水的COA；關鍵設備的確認（驗證）；設備清潔驗證