1、以患者為中心的臨床試驗實施技術指導原則（征求意見稿） 2022年8月目 錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc110254748 一、引言 PAGEREF _Toc110254748 h 2 HYPERLINK l _Toc110254749 二、一般原則 PAGEREF _Toc110254749 h 3 HYPERLINK l _Toc110254750 1.改善受試者體驗、減輕受試者負擔 PAGEREF _Toc110254750 h 3 HYPERLINK l _Toc110254751 2.受試者安全和權益的保護 PAGEREF _Toc11025475

2、1 h 3 HYPERLINK l _Toc110254752 3. 保證數據的質量 PAGEREF _Toc110254752 h 4 HYPERLINK l _Toc110254753 三、臨床試驗實施中的考慮 PAGEREF _Toc110254753 h 4 HYPERLINK l _Toc110254754 （一）整體實施計劃的考慮 PAGEREF _Toc110254754 h 4 HYPERLINK l _Toc110254755 （二）試驗實施具體環節中的考慮 PAGEREF _Toc110254755 h 5 HYPERLINK l _Toc110254756 1.基于患者需

3、求的招募 PAGEREF _Toc110254756 h 5 HYPERLINK l _Toc110254757 2. 患者易于接受的知情同意 PAGEREF _Toc110254757 h 5 HYPERLINK l _Toc110254758 3. 場景可選的訪視 PAGEREF _Toc110254758 h 6 HYPERLINK l _Toc110254759 4. 藥物直達患者 PAGEREF _Toc110254759 h 8 HYPERLINK l _Toc110254760 5. 采集來自患者的數據 PAGEREF _Toc110254760 h 9 HYPERLINK l

4、_Toc110254761 6. 及時的安全性監測和報告 PAGEREF _Toc110254761 h 13 HYPERLINK l _Toc110254762 7. 遠程監查 PAGEREF _Toc110254762 h 14 HYPERLINK l _Toc110254763 8. 受試者的報銷和補償 PAGEREF _Toc110254763 h 15 HYPERLINK l _Toc110254764 四、其他注意事項 PAGEREF _Toc110254764 h 15 HYPERLINK l _Toc110254765 (一)加強多方溝通 PAGEREF _Toc1102547

5、65 h 15 HYPERLINK l _Toc110254766 1. 加強與受試者的溝通 PAGEREF _Toc110254766 h 15 HYPERLINK l _Toc110254767 2. 加強團隊各方的溝通 PAGEREF _Toc110254767 h 16 HYPERLINK l _Toc110254768 3. 及時與審評機構溝通 PAGEREF _Toc110254768 h 16 HYPERLINK l _Toc110254769 (二)教育和培訓 PAGEREF _Toc110254769 h 16 HYPERLINK l _Toc110254770 1. 研究人

6、員的培訓 PAGEREF _Toc110254770 h 16 HYPERLINK l _Toc110254771 2. 受試者的培訓和教育 PAGEREF _Toc110254771 h 16 HYPERLINK l _Toc110254772 五、結語 PAGEREF _Toc110254772 h 17 HYPERLINK l _Toc110254773 六、參考文獻 PAGEREF _Toc110254773 h 18以患者為中心的臨床試驗實施技術指導原則引言作為藥物臨床試驗的受試者和醫療實踐的對象，患者對疾病狀態和治療有親身體會，可為藥物研發提供更貼近患者群體期望、有價值的信息。“以

7、患者為中心”的藥物研發是指以患者需求為出發點、視患者為主動參與者、以臨床價值為最終目的，該理念已成為當前藥物研發的核心指導思想。各國審評機構均在探索如何設計和實施“以患者為中心”的藥物臨床試驗，并將患者的需求納入到藥物的獲益-風險評估體系中。患者體驗數據（patient experience data, PED）是指所有由患者端（但不僅限于患者本人）提供的有關患者對疾病和相關治療的經驗、需求、觀點和偏好等信息。以患者為中心的臨床試驗實施，重視患者在實施過程中的體驗，在合規且可行的范圍內提高患者參與臨床試驗的便利度、減輕患者參與臨床試驗的負擔，實施更加患者可及、患者友好、貼近真實診療場景的臨床試

8、驗。本指導原則旨在闡明，如何實施以患者為中心的臨床試驗，包括一般原則、受試者招募、知情同意、訪視、給藥、安全性監測與報告、數據采集、監查、報銷和補償等環節中的考慮及其他注意事項，提出實施以患者為中心的臨床試驗時，可能會面臨的風險及相關考量。本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則時，請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）、國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）和其他已發布的相關指導原則。一般原則 臨床試驗實施應嚴格遵循GCP的基本原則，即保護受試者權益和安全及保證數據和結果的科學、真實

9、、可靠。在實施以患者為中心的試驗時，應重點關注以下三個方面。1.改善受試者體驗、減輕受試者負擔以患者為中心的臨床試驗實施，旨在力求改善受試者體驗，減輕受試者負擔，貼近真實診療實踐。可根據研究人群、研究藥物和試驗的特點，采取可靠的新技術、新方法，實施新型臨床試驗模式。例如，去中心化臨床試驗（Decentralized Clinical Trial, DCT）指以患者為中心的，不局限于傳統臨床試驗實施現場，場景可選的新型臨床試驗模式。2.受試者安全和權益的保護在改善患者體驗、減輕患者負擔而采用一些新技術、新方法、新模式時，應重點關注其可能引入的對受試者安全和權益損害的額外風險，例如采用數字化技術伴

10、隨的安全性風險及個人隱私泄露風險。3. 保證數據的質量同樣，在采用一些新技術、新方法、新模式改善患者體驗、減輕患者負擔時，也應關注可能帶來的對數據質量的挑戰和影響。例如，遠程訪視的方式下所采集的數據是否可以保證其真實性、可靠性和完整性；當數據來自不同來源時，如何保證所采集數據的一致性、完整性及可溯源性，以及如何進行評估和分析。臨床試驗實施中的考慮（一）整體實施計劃的考慮為避免盲目追求實施新技術、新方法、新模式，在開始實施臨床試驗之前，研究團隊應充分探討采用的合理性和必要性，避免為研究帶來額外的負擔而影響了試驗的開展。可根據受試者人群特點、疾病特點、試驗特點、藥物類型、現有條件和不確定因素，以及

11、患者的接受度來進行探討。對于所采用的新技術、新方法、新模式，應對其風險進行充分的評估和論證。臨床試驗實施中可以完全采用新模式，也可以在一個或多個環節（而非全部）中采用新模式。在某些特定情況下，在提供新技術、新方法、新模式的同時也可提供傳統方式作為選擇。在臨床試驗實施過程中，應基于不斷積累的PED，對實施模式進行必要的調整。鼓勵申辦者在實施前及實施過程中，就所采用的技術或方式及時與審評機構進行溝通。（二）試驗實施具體環節中的考慮1.基于患者需求的招募應盡可能的讓有需求的受試者發現合適的臨床試驗，并保證基于潛在受試者的需求和最佳獲益風險考慮而入組。為了讓有需求的受試者發現合適的臨床試驗，可以考慮采

12、用互聯網平臺招募、基于患者信息大數據的智能化招募等方式。采用互聯網平臺招募時應考慮不經常上網的人群的需求，確保不會導致招募人群產生選擇偏倚。招募內容避免具有煽動性和誘導性。采用基于患者信息大數據的智能化招募等方式時，對潛在受試者的數據來源和使用應符合相關法律法規，篩選和招募的數據范圍以及這些數據可共享的范圍應提前明確。受試者個人信息應進行一定程度的去標識處理，避免受試者隱私泄露，保證數據安全。不論采用何種方式的招募，均應基于潛在受試者最佳獲益風險考慮而入組，關注對于入排標準的研判，避免為了加快入組速度，而入組獲益風險比不佳的受試者。2. 患者易于接受的知情同意知情同意為保障受試者權益的重要環節

13、。應從受試者角度出發，采用受試者易于接受的內容和方式，保證受試者充分理解臨床試驗中的獲益和風險，并自愿做出選擇和決定。為了使受試者充分理解知情同意的內容，保障受試者的權益，可考慮采用電子知情的方式，例如，可根據受試者特點選擇視頻講解等多媒體方式。為了滿足受試者需求，不受限于時間和場所，可考慮采用遠程知情的方式。當試驗采用電子知情或遠程知情方式時，為了避免不熟悉電子方式的受試者（例如，老年人群）的權益受損，應提前對受試者進行充分說明，也可同時提供傳統方式供受試者選擇。當采用遠程知情方式時，研究者應關注與潛在受試者的實時溝通，保證其在遠程條件下充分理解內容。同時應保證知情同意過程和所產生信息的保密

14、性。電子或遠程知情同意的記錄應留存并可溯源。對于臨床試驗所采用的新技術、新方法（例如數字醫療技術Digital Health Technology, DHT）的使用方式、獲益和潛在風險，應在知情同意中充分告知。為了保證個人隱私數據得到保護，應在知情同意中告知其技術或方法所采集的受試者數據可被訪問的權限及可被訪問的時間范圍。為了避免受試者的權益受到損害，對未來可能用于目前臨床試驗之外的使用范圍和可能的獲益及風險，應采用泛知情的形式充分告知，并征得其同意，同時需告知受試者即使不同意泛知情，也不會影響受試者的診療。此外，當這些技術或方法出現更新或數據采集范圍出現變更時，應及時進行新的知情同意過程。3

15、. 場景可選的訪視臨床試驗中的訪視包括診療、樣本采集、檢查檢驗、輸注給藥等內容，是采集受試者真實可靠的有效性和安全性數據的重要環節。應在合規且可行的范圍內，為受試者減輕負擔、提供便利、改善受試者的體驗。在考慮訪視的內容時，為了減輕受試者的負擔，應基于受試者特點、試驗設計、潛在安全性風險等因素，合理安排每次訪視的時間點和內容。在考慮訪視的方式時，在可以保證受試者的權益和安全、可保證訪視所產生數據真實、可靠、可溯源的情況下，可以考慮提供一些場景可選的訪視方式，例如受試者家中上門訪視或居住地附近醫療機構進行訪視等，提高受試者對訪視的可及性，并提供便利。方案中應清晰闡明對于哪些訪視、在何種情況下可以采

16、用可選的訪視方式。對每次訪視方式的安排應具有充分的合理性。采用電話、視頻等方式進行遠程訪視時，應關注遠程條件下受試者的權益和安全得到保護。例如，應保證受試者在遠程條件下也可得到合適的治療和護理；研究者應關注遠程條件下受試者的安全性事件監測，提前對安全性事件進行風險預估并建立應急處理計劃。為了數據的質量和完整性，診療過程及所產生數據需要被恰當、如實、完整記錄。如采用遠程訪視平臺，應在經過驗證的遠程視頻平臺開展。采用上門訪視或居住地附近訪視的方式時，為了保證受試者的安全及數據的科學、真實、可靠，應確保該醫療機構，包括其設備和人員，均經過了相應評估和資質認可，可執行臨床試驗相關職責和功能。操作人員應

17、由研究者授權，且具有相應專業資質并接受了培訓。不論何種訪視方式，其診療及檢查檢驗結果應及時傳輸給研究者以進行充分的評估，避免受試者承擔不必要的風險。此外，應確保患者的隱私被有效保護，防止個人信息和數據被泄露，確保該訪視原始數據的保存及可溯源。當檢查檢驗的數據來自不同醫療機構時，可能會影響數據結果的質量和一致性，應予以特別關注。應結合數據的重要性、風險、數據結果精確度要求等（例如作為療效結果的影像學檢查結果為關鍵數據、要求數據結果精確度高），結合研究方案及研究者評估意見確認是否接受非研究中心數據。如在家中或居住地附近進行采樣后需進行運輸，運輸過程中應保證所采集樣本的質量。樣本采集的過程及其管理需

18、遵循現行相關法律法規的要求。4.藥物直達患者以患者為中心的給藥和治療中，應盡量減輕受試者的負擔，為受試者提供便利，使治療更加回歸真實醫療實踐，同時關注其用藥安全性和依從性。對于一些可口服的藥物或可在家自行給藥的藥物，可以考慮采用藥物直達患者（Direct to Patient, DTP）的方式，將研究藥物直接配送至受試者端，并在受試者根據方案服藥之后將剩余藥物收回。對于一些靜脈輸注的藥物等需要醫護人員操作的藥物，在特定情況下，可以通過DTP方式結合上門訪視的方式，在受試者家中進行治療給藥（可參考“訪視”部分）。在考慮是否采用DTP方式時，除了一般考慮要素之外，還應考慮研究藥物的安全性特征（例如

19、安全性特征是否明確、出現SAE風險的大小）、存儲條件、給藥條件（例如，是否需要提前在無菌環境配置）、受試者地理位置等。采用DTP方式時，首先應關注受試者的安全性風險。研究者應根據每個受試者的情況，保證受試者充分了解如何服用藥物及如何存儲藥物，尤其對于性質復雜、需要額外操作的研究藥物。為了降低受試者出現AE未及時處理而導致的安全性風險，研究者應提前告知受試者并保證其充分理解可能出現的安全性事件（例如過敏反應）及相應的應對計劃。采用DTP方式時，也應關注受試者依從性降低帶來的風險。建議研究者對受試者定期進行隨訪，并計數返還的藥物數量，以保證受試者持續的按照要求服用藥物。此外，采用DTP方式時，還應

20、對研究藥物的質量進行全流程的控制，保證藥品在運輸和儲存過程中的質量，例如運輸過程中應進行溫度控制、應保證受試者熟悉了解藥物在家中的保存條件和規范等。5. 采集來自患者的數據1）患者體驗數據（PED）的采集PED為臨床試驗設計及獲益-風險評估提供重要的科學依據（請參考以患者為中心的臨床試驗設計指導原則、以患者為中心的臨床試驗獲益-風險評估指導原則）。在以患者為中心的臨床試驗實施中，應完整、如實、有效地采集PED，并將其及時反饋幫助優化試驗設計。患者可以提供對疾病和治療的需求和體驗等PED，也可能在具體試驗中提供用作有效性或安全性評價的臨床結局評估（Clinical Outcome Assessm

21、ent, COA）。對于提供患者需求和體驗信息的PED的收集研究，可能會采集患者的額外個人信息，應關注過程中采集的患者個人隱私數據的去標識及保護。對于收集PED的研究的其他注意事項，請參考以患者為中心的臨床試驗設計指導原則、組織患者參與藥物研發的一般考慮指導原則（征求意見稿）。對于提供患者有效性或安全性評價信息的COA，實施過程中有如下考量點。首先，COA的評估頻率及評估持續時間應與疾病或癥狀的自然過程、研究目的、試驗持續時間相符。評估時間點等流程設計應合理，盡量減少受試者的負擔，同時可通過設置提醒和補填等功能，以減少數據缺失。其次，可根據疾病適應癥及人群特點，選擇合適的COA方式（紙質或電子

22、）、設備及版本。在特定情況下，可在提供電子COA的基礎上提供紙質COA供受試者選擇。最后，應保證COA結果均由具有相應資質的研究人員進行評估。電子化COA（eCOA）具有可采集實時、真實的數據，數據轉錄容易等優勢，可以結合可穿戴設備或移動電子平臺（如手機app）實施，為受試者提供便利。經評估，可由紙質COA轉至電子化COA，轉移時應實施有效的方法測試兩種管理模式的測量等效性。所采用的電子設備應經過驗證，所采集的eCOA數據應符合紙質COA的要求，應確保滿足監管機構對于記錄保存、維護和訪問的要求。此外，應保護所采集受試者的隱私數據。2）數字醫療技術（Digital health technolo

23、gies，DHT）的應用數字醫療是把現代計算機技術、信息技術應用于整個醫療過程的一種新型的現代化醫療方式，可應用移動醫療（例如移動/可穿戴設備）或遠程監護（智能檢測/監測設備）對受試者信息（包括實時的體征、用藥依從性等）進行遠程收集。應用遠程DHT設備可直接收集來自受試者真實生活中的更加全面而多維的數據，減少了人工輸入的流程，采集到的數據質量較高。在選擇DHT時，應選擇適合目的（fit-for-purpose），適合受試者使用的DHT，需考慮的因素包括疾病特征、研究人群（包括研究人群的教育、語言、技術能力等）、試驗設計、DHT的特征等。此外，還應考慮是否可使用受試者自己的DHT(例如，連續葡萄

24、糖監測儀)和/或通用計算平臺(例如手機、平板電腦)收集數據。DHT使用前申辦者需對臨床研究過程中涉及的計算機化系統進行驗證，對數據的初始輸入和任何后續更改要保持稽查軌跡。臨床試驗開始前，也需要對DHT方法應用進行確認和驗證及可用性研究，例如通過檢查確認DHT可以在目的人群中恰當地評估臨床事件或特征(如步數或心率)。DHT的使用，可能會給受試者帶來額外的臨床風險。應進行適當的安全性測試，以評估DHT的物理特征可能引起的損傷風險(例如，腕帶阻斷血液供應，皮膚刺激等)。使用DHT采集數據前，還應進行受試者身份識別（面部/指紋/身份證等），確保設備采集的數據為受試者本人。為了充分保護受試者的個人隱私數

25、據，應確保數據安全保障措施到位。DHT的采用，應關注對數據質量帶來的影響，應保證所采集自患者的數據的可溯源性。采用DHT時，如使用不同設備或技術平臺（包括患者自己的移動設備）收集數據，應考慮數據和結果的一致性。DHT和通用計算平臺的錯誤(如涉及電池、傳感器等)可能會導致數據丟失或損壞，應制定相應應急計劃。DHT設備和技術平臺也可能進行更新迭代，對數據一致性和結果分析帶來挑戰。在提交審評機構的DHT相關資料中，申辦者應描述DHT的基本信息，包括DHT的相關物理特征，數據輸出，以及DHT如何采集臨床事件或感興趣的特征的信息（例如使用脈搏儀來計數心跳)。應描述與可用性相關的特征（如DHT如何佩戴、操

26、作和充電），以及如何控制訪問DHT或從DHT收集的數據，以確保隱私和安全。申辦者還需對數據管理的信息進行描述，包括數據的收集、存儲、傳輸和歸檔，以證明臨床研究過程中數據采集的完整性和一致性。6. 及時的安全性監測和報告安全性監測和報告為保證受試者安全的重要一環。通過紙質日記卡讓受試者自行采集安全性事件信息，并在下次現場隨訪時與研究者溝通的方式，通常依從性較低，且采集到的數據有限。可以考慮采用一些數字化的技術和平臺（例如通過受試者的手機app或遠程訪視平臺）和/或數字醫療技術（例如可穿戴設備），可以對受試者的安全性進行實時的監測及報告，使受試者更方便的上報安全性事件，提高依從性，采集更為實時且真

27、實的安全性數據，并直接傳遞給研究者。采用這些技術時，應關注可能會帶來的額外的安全性風險。研究者可以通過平臺實時接收受試者的安全性信息（例如AE），但研究者會綜合考慮研究藥物的安全性特征、團隊資源等，合理安排對這些報告的查看頻率并進行處理。因此研究者接收和評估受試者的安全性信息，會存在一些時間上的延遲。為了避免研究者未及時查看而導致受試者承受安全性風險，研究者應提前明確告知受試者這種情況，并告知受試者在何種情況下（例如出現SAE時），受試者可以直接聯系研究者（例如，通過電話）。此外，當發生嚴重事件（例如SAE）時，該平臺應建立機制，保證可以通過觸發機制直接聯系研究者，可以使其在規定時限內查看評估

28、并報告給申辦者。最后，通過技術和平臺收集的受試者的個人信息，應予以充分保護。7. 遠程監查監查為臨床試驗質量管理活動中的重要部分。遠程監查是指由申辦者工作人員或代表在實施臨床研究的中心之外的地方，主要通過源文件查閱的方式，對試驗數據進行審查。目前很多臨床試驗實施采用數字化系統和平臺，采集到的源數據以電子形式儲存，為實施遠程監查提供了可能。考慮是否采用遠程監查的方式，以及對供查閱的源數據建立遠程訪問權限時，應綜合考慮其必要性和合理性，包括考慮受試者電子源數據是否可及、遠程監查與現有系統、平臺及流程的兼容性、研究團隊的經驗和可承受的負擔等條件而決定。盲目開展遠程監查可能為研究中心帶來不必要的負擔，

29、且無法達到有效監查的目的。 采用遠程監查時首要關注的是，受試者個人信息的保護以及數據的安全性。為了保護個人信息及防止數據泄露，對來自各種電子化系統（例如醫院病歷系統）的源數據進行遠程監查時，應對源數據進行數據加密或去標識化的措施，并對各個系統的訪問權限、訪問范圍（如僅可訪問參與臨床試驗的患者數據、僅具有可讀功能）等進行規定。同樣，為了保證數據安全，遠程監查中所使用的遠程監查平臺，應經過驗證，并設置登錄驗證流程，以保證進入遠程監查系統訪問源數據的人員的身份。遠程監查員應在保密性好且安全的網絡環境下進行遠程監查。此外，使用遠程監查系統的人員需要經過相應的培訓，所有監查記錄應完整留存。8. 受試者的

30、報銷和補償對受試者因參與臨床試驗而產生的實際花費和支出應當予以報銷，其金額應當與支出相同。對受試者參與臨床試驗花費的時間和給其帶來的不便，應當給予補償，其補償方式、數額和計劃需要通過倫理審查并體現在知情同意書中。除現金補償外，也可考慮其它符合患者需求的多種補償形式。申辦者和研究者應當及時兌付給予受試者的報銷和補償。為了實現“及時兌付”，切實保障受試者的權益，受試者補償和報銷，可考慮選擇結合新技術的支付方式來實現。如采用新的支付方式，應符合現行法律法規，特別關注個人信息的保護。其他注意事項加強多方溝通1. 加強與受試者的溝通與受試者建立良好信任關系為進行以患者為中心的試驗實施的基石，當采用遠程方

31、式時（例如遠程訪視），應尤其關注建立良好的醫患關系。和受試者的溝通及對受試者的關懷應貫穿試驗的全過程，應及時聽取受試者的聲音，了解受試者的需求。2. 加強團隊各方的溝通應加強申辦者、研究者、CRO之間的溝通，基于實施中實時采集的患者體驗數據，應及時溝通并做出相應試驗調整或臨床決策。采用新技術、新方法、新模式時，應加強與授權的研究人員（例如進行居住地訪視的醫護人員）之間的溝通，保證試驗順利實施。當出現安全性問題時，應及時和倫理委員會溝通。3. 及時與審評機構溝通采用一些新技術、新方法、新模式時，應就使用目的、使用場景、基本信息、評估與驗證數據、與傳統方式的對照試驗數據、風險評估及緩解措施等等，及

32、時和審評機構進行溝通。 教育和培訓1. 研究人員的培訓應對參與試驗的研究人員，尤其是針對所采用的新技術、新方法、新模式的使用方法、注意事項、潛在風險及處理等進行培訓。應對授權的遠程研究人員或居住地附近訪視的研究人員進行教育和培訓，保證其充分理解研究方案、實施操作及潛在風險。此外，也應通過培訓提高對患者體驗數據采集及反饋的重視。2. 受試者的培訓和教育作為重要的試驗參與方，應提前對受試者進行培訓和教育。應鼓勵受試者及時并如實表達對疾病和治療、臨床試驗實施的意見和需求。應對受試者進行充分的教育和培訓，使其充分理解臨床試驗實施中所采用的新技術、新方法、新模式（例如試驗中采用的eCOA、DHT）的具體使用方法、注意事項、數據的記錄和留存、獲益與潛在風險、出現安全性事件時的處理措施等內容，保障患者的權益和安全，提高受試者依從性。五、結語以患者為中心是當前藥物研發的核心理念。以患者為中心的臨床試驗實施，旨在改善受試者的體驗、減輕受試者參與臨床試驗的負擔，可采用一些新技術、新方法、新模式，同時應保證這一過程中受試者的權益和安全，以及數據的科學、真實、可靠。實施過程中采用的很多新技術、新方法、新模式目前尚在不斷開發和完善的過程中，有些尚需積累經驗和數據，其風險特征尚待明確。隨著科學技術的不斷發展，未來也會不斷出現新的技術和方法，及新的風險和不確定性，為臨床試驗實施提出的新的困難和挑戰。鼓勵