1、仿制藥質量和療效一致性評價百問百答（第1期）仿制藥質量與療效一致性評價辦公室2017年12月8日百問百答仿制藥質量和療效一致性評價第1期 目錄TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark4 政策相關問題11、問：隨一致性評價申請一同提交的其他補充申請是否可以合并申報？1 HYPERLINK l bookmark6 2、問：如何采購參比制劑？需要提供哪些證明材料？1 HYPERLINK l bookmark8 3、問：國產特有品種如何評價？1 HYPERLINK l bookmark10 4、問：企業在哪里進行產品檢驗？1 HYPERLINK l bookmark12 5

2、、問：在申報一致性評價品種時，若將申報資料郵寄至藥審中心，電子申請表如何提交？1 HYPERLINK l bookmark14 6、問：立卷審查相關表單是否要提交？1 HYPERLINK l bookmark16 7、問：發補時限“4個月”是以工作日計還是以自然月計？18、問：一致性評價中的生物等效性試驗在有條件但是沒有資質的機構開展，是否需要第三方進行評估？2 HYPERLINK l bookmark18 9、問：如何提交BE豁免申請？2 HYPERLINK l bookmark20 10、問：BE豁免申請的資料要求？2 HYPERLINK l bookmark22 11、問：豁免BE的品種

3、，是否需要進行藥學研究？2 HYPERLINK l bookmark24 12、問：對于“三改”品種，如何選擇參比制劑？2 HYPERLINK l bookmark26 13、問：一致性評價中共線品種的申報資料要求？2 HYPERLINK l bookmark28 參比制劑相關問題31、問：企業是否需要備案參比制劑？3 HYPERLINK l bookmark30 2、問：參比制劑備案資料的接收方式？33、問：對已公布的參比制劑存疑的品種，如何開展研究？3 HYPERLINK l bookmark32 4、問：尚未公布參比制劑何時公布？35、問：不同持證商供應的，同一生產商生產的藥品，可否視為

4、等同？36、問：在研究過程中參比制劑是否可以不辦理一次性進口批件，自行采購即可？4 HYPERLINK l bookmark34 7、問：參比制劑自行采購適用范圍？48、問：參比制劑為原研進口產品，但是市場上找不到，是否可以選擇同一生產商，不同持證商在其他國家上市的同品規原研產品？4 HYPERLINK l bookmark36 試驗相關問題51、問：腦膠質瘤患者的BE試驗入組困難，其BE試驗是否可在多中心開展？5 HYPERLINK l bookmark38 2、問：是否可以采用不同批次的試驗藥物開展BE試驗？5 HYPERLINK l bookmark40 3、問：來氟米特片BE試驗設計問

5、題5 HYPERLINK l bookmark42 4、問：孟魯司特鈉咀嚼片進行生物等效性研究時，給藥方法問題5 HYPERLINK l bookmark44 5、問：改劑型抗菌藥的仿制藥一致性評價問題66、問：開展體內BE研究時，一般應按照單次服藥劑量還是單個制劑規格 HYPERLINK l bookmark46 進行對比研究？6百問百答仿制藥質量和療效一致性評價第1期 政策相關問題1、問：隨一致性評價申請一同提交的其他補充申請是否可以合并申報？答：可以，但申請人提交的合并申請事項應符合相應的政策法規要求。2、問：如何采購參比制劑？需要提供哪些證明材料？答：根據100號公告，企業可自行從境外

6、采購100號公告所述的一致性評價用的參比制劑產品。在提交一致性評價資料時需提供購買憑證、產品包裝及說明書等材料，或以其他適當方法證明所用參比制劑是標明企業的產品。3、問：國產特有品種如何評價？答：申請人可根據藥審中心發布的關于進一步加強一致性評價相關咨詢服務工作的通知提出問題，如有詳實論證資料，可以公文形式向一致辦提供，一致辦研究后予以答復。4、問：企業在哪里進行產品檢驗？答：根據總局發布的100號公告及其解讀，企業提交一致性評價申請時，申報資料中應包含藥品復核檢驗報告。可由申請人所屬技術研究部門檢驗或委托法定藥品檢驗機構或其他第三方檢驗機構進行。對100號公告發布前已由總局一致性評價辦公室公

7、告，由有關藥品檢驗機構承擔集中復核檢驗任務的品種，企業可以在該檢驗機構進行檢驗，也可以在其他機構開展檢驗。5、問：在申報一致性評價品種時，若將申報資料郵寄至藥審中心，電子申請表如何提交？答：電子申請表可以刻成光盤或U盤放在第一個資料袋中。6、問：立卷審查相關表單是否要提交？答：立卷審查自查用表是為了幫助申請人提高申報資料質量，申請人應按照相應的要求在申報前進行自查。鼓勵申請人將自查表放入申報資料中。7、問：發補時限“4個月”是以工作日計還是以自然月計？答：100號公告中“經審評認為需要申請人補充資料的，申請人應在4個月內一次性完成補充資料。此處“4個月”指的是自然月。8、問：一致性評價中的生物

8、等效性試驗在有條件但是沒有資質的機構開展，是否需要第三方進行評估？答：根據總局100號公告及其政策解讀，“一致性評價中的生物等效性試驗可以在現有經認定的臨床試驗機構進行，也可以在其他具備條件的機構進行如選擇在其他具備條件的機構進行，生物等效性試驗申辦者可以聘請具備評估能力的第三方按藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）要求對開展生物等效性試驗的機構進行評估”。9、問：如何提交BE豁免申請？答：企業如需提交BE豁免申請，可發公文至“仿制藥質量與療效一致性評價辦公室”，地址為北京市海淀區復興路甲1號。10、問：BE豁免申請的資料要求？答：按照人體生物等效性試驗豁免指導原則執行。11、問：豁免BE的品種

9、，是否需要進行藥學研究？答：申請一致性評價的品種，BE是否豁免均需進行藥學研究。12、問：對于“三改”品種，如何選擇參比制劑？答：企業可依據仿制藥質量與療效一致性評價工作中改規格藥品（口服固體制劑）評價一般考慮仿制藥質量與療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮仿制藥質量與療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮等技術指南進行研究和評估，選擇參比制劑。對289目錄內的品種，可參考一致辦發布的289目錄品種參比制劑基本情況表。13、問：一致性評價中共線品種的申報資料要求？答：一致性評價品種應按總局2016年120號通告、2017年100號公告以及2017年148號通告等要求提

10、交申報資料。對于共線品種，需提交向歐盟、美國或日本監管部門申報的全部資料、歷史變更資料以及批準過程概述：包括發補情況、企業的回復情況、監管機構對生產現場和臨床試驗現場的相關檢查情況、批準上市后變更情況、本品在境外批準上市后生產銷售情況、不良反應、年度報告等全生命周期管理信息等，并按照上述通告和公告等要求補充所缺資料，需提交對應120號通告的詳細索引目錄。參比制劑相關問題1、問：企業是否需要備案參比制劑？答：對國家食品藥品監督管理總局已公布的參比制劑，建議企業按照公布的參比制劑開展研究，未備案的無需再備案；未公布參比制劑的品種，企業按照2017年第100號公告相關要求選擇參比制劑并進行備案。2、

11、問：參比制劑備案資料的接收方式？答：自2017年12月9日起，電子資料在藥審中心網站一致性評價專欄的參比制劑備案平臺提交，紙質資料郵寄地址變更為藥品審評中心，地址為：北京市海淀區復興路甲1號。3、問：對已公布的參比制劑存疑的品種，如何開展研究？答：企業應根據總局2017年第100號公告及已發布參比制劑有關事宜說明等對參比制劑的要求，選擇合適的參比制劑。對已公布的參比制劑存疑的，企業可向食藥監總局藥品審評中心提出異議并說明理由，食藥監總局組織召開專家論證會，由存疑企業準備資料并進行現場答辯，藥審中心技術審評人員會同相關專家研究討論，確定能否采納企業所提意見。結果向社會公開。4、問：尚未公布參比制

12、劑何時公布？答：1、請企業按照2017年第100號公告相關要求選擇參比制劑并備案。藥審中心將加緊梳理備案品種，定期組織專家咨詢委員會會議討論后發布，請持續關注相應通告。2、關于具體品種參比制劑問題更詳實論證資料，可在備案信息中一并提交，或以公文形式向藥審中心提供。3、對于289品種，一致辦已發布289目錄品種參比制劑基本情況表，供企業進行一致性評價研究時參考。5、問：不同持證商供應的，同一生產商生產的藥品，可否視為等同？答：根據總局已發布參比制劑有關事宜說明第一條：同一總公司下的不同持證商（僅限歐美日企業）供應的，同一生產廠商生產的產品，可視為等同。6、問：在研究過程中參比制劑是否可以不辦理一

13、次性進口批件，自行采購即可？答：根據總局2017年第100號公告及其政策解讀，“關于參比制劑獲得事宜，企業可以通過申報一次性進口申請及進口備案、通關等程序來獲得參比制劑除此之外，2017年第100號公告中明確企業還可以通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價資料時，僅需在資料中提供購買憑證、產品包裝及說明書等材料，或以其他適當方法證明參比制劑真實性即可?！?、問：參比制劑自行采購適用范圍？答：根據100號公告，申請人自行購買參比制劑的適用范圍為一致性評價品種。8、問：參比制劑為原研進口產品，但是市場上找不到，是否可以選擇同一生產商，不同持證商在其他國家上市的同品規原研產品？答：根據總局已發布

14、參比制劑有關事宜說明第二條：“非同一總公司下的不同持證商供應的，同一生產廠商生產的產品，如能提供適宜證據證明不同持證商產品的處方、生產工藝和產品質量相同，可視為等同。”試驗相關問題1、問：腦膠質瘤患者的BE試驗入組困難，其BE試驗是否可在多中心開展？答：當受試者招募困難且確實影響BE試驗開展時，同一BE研究可以在多中心開展，但在試驗設計和數據分析時應注意統計學相關問題如隨機化方法和中心效應等，應根據試驗質量、數據管理和統計學等相關指導原則，嚴格保證不同中心間的試驗質量控制，以保證在不同中心獲得的數據均衡、同質、具有可比性。2、問：是否可以采用不同批次的試驗藥物開展BE試驗？答：通常情況下BE研

15、究中同一個試驗應使用同一生產批次的試驗藥品。3、問：來氟米特片BE試驗設計問題來氟米特片BE試驗設計采用平行設計還是交叉設計？采血點最晚到72小時是否可行？是否需要檢測原形藥物的血藥濃度？答:來氟米特片的FDA個藥指南中采用雙交叉體內研究：空腹10mg.20mg；餐后20mg；代謝物A771726(90%CI)。建議參照FDA個藥指南開展BE研究，可采用交叉試驗設計。1.由于代謝產物A771726體內半衰期長，若交叉試驗難以實施時，可采用平行試驗設計。2.若藥物分布和清除個體內變異較小，可用AUC072代替AUC0t或AUC0。3.本品生物等效性評價可基于代0-720-t0-8謝物A77172

16、6的90%置信區間。4、問：孟魯司特鈉咀嚼片進行生物等效性研究時，給藥方法問題孟魯司特鈉咀嚼片進行生物等效性研究時，給藥方法是整片口服還是咀嚼后服用？答：對于咀嚼片劑型的生物等效性研究，建議按照以藥動學參數為終點評級指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則，給藥方法應參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進行生物等效性研究時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，則生物等效性研究時，要求以240mL水整片送服。因此，申請人可參照說明書要求，如說明書中未明確只能咀嚼后服用，可按照上述指南給藥時整片吞服。5、問：改劑型抗菌藥的仿制藥一致性評價問題改劑型抗

17、菌藥（時間依賴性，參比為膠囊、改為咀嚼片）的仿制藥一致性評價，除按照以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則開展空腹和餐后單次給藥藥代動力學BE研究外，是否需要補充其他臨床試驗來證明仿制藥和參比制劑一致？是否需要參照20170821發布的抗菌藥物藥代動力學/藥效學研究技術指導原則進行PK/PD研究證明仿制藥與參比制劑療效一致？答：1、上述示例為改劑型（由膠囊劑改為咀嚼片），建議按照以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則和仿制藥質量與療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮中相關要求開展試驗研究；2、2017年08月21日發布的抗菌藥物藥代動力學/藥效學研究技術指導原則的適用范圍為：主要用于指導和評價新抗菌藥物PK/PD研究。6、問：開展體內BE研究時，一般應按照單次服藥劑量還是單個制劑規格進行對比研究？如臨床治療劑量為5mg、10mg和20mg，但藥物品規只有5mg和10mg規格時，這時應選擇