1、第一章細(xì)胞和組織適應(yīng)反應(yīng)及損傷(蘇敏)模擬CPC討論病例（編號(hào)A1-1）：患者 某某，男性，19歲，士兵。主訴：右下肢槍傷，腫脹兩周。現(xiàn)病史：患者于兩周前右下肢受槍擊，子彈未取出，后傷口濕潤(rùn)暗黑色，局部明顯腫脹，按之有捻發(fā)音。逐步出現(xiàn)意識(shí)障礙，搶救無(wú)效，死亡。問(wèn)題：患者得了什么病？死亡原因是什么？ 概 述 當(dāng)細(xì)胞遭受到內(nèi)、外環(huán)境中各種不同程度的刺激因子作用后，細(xì)胞的反應(yīng)大致歸為三類： 適應(yīng)性反應(yīng)； 可復(fù)性損傷； 不可復(fù)性損傷（壞死）。概 述 肥大 （性質(zhì)、強(qiáng)度） 適應(yīng)性反應(yīng) 增生刺激因子 細(xì)胞 萎縮 （環(huán)境改變） 組織 化生 可復(fù)性損傷： 變性 不可復(fù)性損傷：壞死概 述在正常和發(fā)生了適應(yīng)性改變

2、的、損傷的和死亡的細(xì)胞之間，在結(jié)構(gòu)和功能上往往并無(wú)截然的界限。可復(fù)性與不可復(fù)性損傷的改變之間，也常難以截然區(qū)分?？傊?，這些過(guò)程都是逐漸過(guò)渡的。細(xì)胞所出現(xiàn)的反應(yīng)不同，除與剌激因子的性質(zhì)及其作用強(qiáng)度有關(guān)外，還與細(xì)胞內(nèi)在的特性和功能狀態(tài)，如細(xì)胞分化程度、對(duì)損傷因子的易感性、營(yíng)養(yǎng)狀況等密切相關(guān)。細(xì)胞和組織的適應(yīng)性反應(yīng) 細(xì)胞、組織或器官對(duì)各種刺激因子和環(huán)境的變化也進(jìn)行一系列適應(yīng)過(guò)程，這一過(guò)程是在分子、亞細(xì)胞、細(xì)胞、組織等水平上進(jìn)行的，可以發(fā)生相應(yīng)的功能和形態(tài)的改變。 如細(xì)胞的： 數(shù)目增多增生； 體積增大肥大； 體積縮小萎縮； 變?yōu)榱硪活愋图?xì)胞結(jié)構(gòu)化生一、增生（hyperplasia） 概念：實(shí)質(zhì)細(xì)胞數(shù)量

3、增多。左 正常甲狀腺 右 增生甲狀腺 二、肥大(hypertrophy) 概念：細(xì)胞、組織和器官體積的增 大稱為肥大。 1、代償性肥大 2、內(nèi)分泌肥大 圖 左 正常心臟 中、右 肥大心臟 三、萎縮（atrophy） 概念：發(fā)育正常的器官、組織或細(xì)胞體積縮小為 萎縮。為實(shí)質(zhì)細(xì)胞體積縮小或數(shù)量減少。原因與分類： 1、生理性萎縮 2、病理性萎縮 （1）全身性 （2）局部性局部血供減少：如腦動(dòng)脈硬化致腦萎縮。 壓迫性萎縮 廢用性萎縮 神經(jīng)性萎縮 內(nèi)分泌性萎縮 病變及結(jié)局：肉眼：器官和組織體積變小、重量減輕、顏色變褐、 質(zhì)地變韌、邊緣變銳、包膜增厚、皺縮。鏡下：實(shí)質(zhì)細(xì)胞體積縮小或數(shù)量減少。 某些實(shí)質(zhì)細(xì)胞

4、內(nèi)脂褐素沉著。電鏡下見(jiàn)細(xì)胞器 減少，可見(jiàn)殘存小體。結(jié)局：可復(fù)性嚴(yán)重時(shí)，細(xì)胞消失. Atrophy of the brain in senile dementia (left，Prof. Orr) 腦萎縮Obstruction to ventricular outflow causing pressure atrophy of the brain 腦積水 腦壓迫性萎縮圖 正常心臟的肉眼和鏡下觀 圖 萎縮心臟的肉眼和鏡下 四、化生（metaplasia）常見(jiàn)化生： 柱狀上皮（氣管、宮頸、膽囊等）上皮性： 移行上皮（腎盂等） 鱗狀上皮化生 胃腺上皮腸上皮化生間葉性： 纖維結(jié)締組織骨、軟骨、脂肪組織。

5、 骨骼肌骨 軟骨骨意 義： 適應(yīng)性過(guò)程、但失去原有功能。 繼發(fā)腫瘤概念：一種已分化組織轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N性質(zhì)相似的分化組織的 過(guò)程稱化生。Metaplastic bronchial epithelium in a smoker（Revised by Zou Hui-Zhen, Su Min）支氣管粘膜鱗狀上皮細(xì)胞化生 圖 支氣管鱗狀上皮化生 細(xì)胞和組織損傷 細(xì)胞 可復(fù)性改變 出現(xiàn)異常物質(zhì) 細(xì)胞間質(zhì) 正常物質(zhì)數(shù)量顯 著增多。一、變性（degeneration）和物質(zhì)沉積（一）細(xì)胞水腫概念：細(xì)胞內(nèi)水分增多，嚴(yán)重時(shí)稱細(xì)胞的水變性。細(xì)胞水腫示意圖 （鄒慧珍 蘇敏繪制）原因及機(jī)理感染、中毒 直接受損 細(xì)胞膜

6、缺氧、電離輻射等 鈉泵受損好發(fā)部位：線粒體豐富、代謝旺盛的實(shí)質(zhì)器官 （心、肝、腎）細(xì)胞。形態(tài)學(xué)：肉眼觀：混濁腫脹鏡 下：電鏡檢查表明胞漿內(nèi)的顆粒乃水腫 腫大的線粒體和擴(kuò)張斷裂的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 結(jié)局： 為可復(fù)性 可有功能降低 Cloudy swelling of kidney (granular degeneration) 圖 肝細(xì)胞水腫（汽球樣變） （二）脂肪變性（fatty degeneration） （不見(jiàn)可見(jiàn)）非脂肪細(xì)胞的胞漿內(nèi) 出現(xiàn)脂滴 （少許多量） 光 鏡：HE空泡狀 Sndan染色：桔紅色 冰凍切片: 鋨酸 黑色 電鏡：有界膜包繞圓形均質(zhì)小體 好發(fā)部位及形態(tài)特點(diǎn)：心、肝、腎常見(jiàn) 肝脂肪變

7、性 肉眼：腫大、色黃、質(zhì)如泥塊，油膩感。 鏡下：肝細(xì)胞胞漿內(nèi)大小不等空泡 小葉中央性：肝淤血（但長(zhǎng)期淤血因中 央?yún)^(qū)肝細(xì)胞萎縮消失，則呈周邊性）。與病因關(guān)系 小葉周邊性：磷中毒。 原因： 脂蛋白合成障礙、脂肪排運(yùn)困難。 中性脂肪合成過(guò)多 脂肪酸氧化障礙，細(xì)胞利用脂肪下降。 心肌脂肪變性肉眼：一般不明顯，但也可表現(xiàn)為虎斑 心（嚴(yán)重貧血時(shí)）。鏡下：脂肪空泡細(xì)小、位于肌原纖維間， 排列如串珠。原因：嚴(yán)重感染、貧血、磷、砷、氯仿 等化學(xué)物中毒。 腎脂肪變性 肉眼：腎稍腫大，切面皮質(zhì)增厚、淺黃色 鏡下：腎小管特別是近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)脂滴 結(jié)局：輕則可復(fù)、重則細(xì)胞死亡 脂變器官功能低下 Fatty chan

8、ge of the liver. Upper Left: gross appearance (Professor Orr). Lower left: Hematoxylin and eosin stain. Upper Right: Oil red O stain for fat (Professor Orr). Lower Right: electron microsicopy 肝細(xì)胞脂肪變性（三）玻璃樣變性： 又名透明變性（hyaline degeneration） 其特點(diǎn)是血管壁，細(xì)胞間質(zhì)或細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)均勻紅染、半透明的玻璃樣物質(zhì)。各種玻璃樣變的原因、發(fā)病機(jī)理及玻璃樣物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)各不相同

9、。 常見(jiàn)的玻璃樣變有三類： 結(jié)締組織玻璃樣變 血管壁玻璃樣變 細(xì)胞內(nèi)玻璃樣變Left: Arteriolar hyaline in the spleen. Center: Hyaline change in the renal tubular epithelium of a patient with proteinuria. Right: Hyaline change in a scar 細(xì)動(dòng)脈玻變細(xì)胞內(nèi)玻變結(jié)締組織玻變1、粘液樣變性（mucoid degeneration）概念：組織間質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)類粘液的積聚稱粘液樣變性。鏡下：間質(zhì)變疏松，淡蘭色膠狀，其間散在一 些星形、多角形細(xì)胞。見(jiàn)于：急性風(fēng)

10、濕病心、血管壁、動(dòng)脈粥樣硬化 血管壁。甲狀腺功能低下：皮下粘液水腫。粘液樣變性2、淀粉樣變性（amyloid degeneration） 組織內(nèi)淀粉樣物質(zhì)（結(jié)合粘多糖的蛋白質(zhì)）沉積稱淀粉樣變性 加碘赤褐色 + 蘭色 硫酸鏡下：細(xì)胞間、小血管基底膜下，網(wǎng)狀纖維支架均質(zhì)狀沉積物。分類：全身性：罕見(jiàn)、慢性化膿、骨髓瘤、結(jié)核病。局部性：眼結(jié)膜、上呼吸道等處的慢性炎伴漿細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)。淀粉樣變性3、病理性色素沉積 內(nèi)源性：含鐵血黃素、膽色素、脂褐素、黑色素。 外源性：炭末等 含鐵血黃素(hemosiderin) 膽紅素：(bilirubin) 脂褐素（lipofuscin） 黑色素（melanin） 含鐵血

11、黃素沉積. ( 左：HE染色 右：普魯氏藍(lán)染色) 膽紅素沉積心肌脂褐素沉積惡性黑色素瘤礦工肺碳末沉積4、病理性鈣化 肉眼：量少時(shí)不能辨認(rèn)，多時(shí)為白色、堅(jiān)硬、石礫狀。鏡下：HE染色深蘭色顆粒狀。類型：（1）營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化：常見(jiàn)，無(wú)全身鈣、磷代謝障礙。（2）轉(zhuǎn)移性鈣化：少見(jiàn) 概念：在骨和牙之外的其它部位組織內(nèi)有固態(tài)的鈣鹽 沉積、稱病理性鈣化。營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化二、壞死（necrosis） 概念：機(jī)體的局部組織、細(xì)胞死亡稱壞死。原因：致病因子正常組織變性死亡酶釋放自溶致病因子強(qiáng)烈正常組織立即死亡（難見(jiàn)形態(tài)改變） 形態(tài)改變（一）壞死病變 細(xì)胞死亡若干小時(shí)后，自溶改變明顯光鏡才可見(jiàn)。圖 細(xì)胞壞

12、死時(shí)核的變化模式圖 1、細(xì)胞核改變 細(xì)胞壞死的主要形態(tài)學(xué)標(biāo)志（1）核濃縮（pyknosis）（2）核碎裂（karyorrhexis）（3）核溶解（karyolysis）2、細(xì)胞漿改變胞漿紅染（嗜酸性）、顆粒狀細(xì)胞迅速溶解、吸收而消失（溶解性壞死）單個(gè)細(xì)胞壞死、水分喪失、核濃縮 消失（嗜酸性小體）3、間質(zhì)改變基質(zhì)崩解、膠原纖維腫脹崩解、斷裂、液化 一片模糊顆粒狀無(wú)結(jié)構(gòu)紅染物質(zhì)。 4、失活組織：（devitalized tissue） 壞死組織早期肉眼外觀往往與原組織相似、不易識(shí)別、臨床上把這種確實(shí)失去生活能力的組織叫失活組織。其特征是外觀缺乏光澤，比較混濁；失去正常組織彈性、捏起或切斷后、組織回

13、縮不良；沒(méi)有正常的血液供應(yīng)，故皮膚溫度降低，摸不到血管搏動(dòng)，切割時(shí)沒(méi)有鮮血自血管涌出；失去正常感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)功能等。（二）壞死類型：形態(tài)學(xué)上可將壞死分為以下類型：1、凝固性壞死（coagulation necrosis）肉眼：壞死組織失水變干、灰白或灰黃色、堅(jiān)實(shí)。鏡下：細(xì)胞結(jié)構(gòu)消失，組織結(jié)構(gòu)輪廓保存。舉例：心、腎、脾的貧血性梗死腎凝固性壞死干酪樣壞死：是凝固性壞死的特殊類型，可見(jiàn)于結(jié)核病、梅毒、肉瘤的壞死。干酪樣壞死 （2）壞疽（gangrene）大塊組織壞死 腐敗菌感染 黑色、污綠色等特殊形態(tài)變化。 干性壞疽：條件：四肢末端，動(dòng)脈受阻而靜脈仍通暢，水分蒸發(fā)。特點(diǎn)：黑褐色、干固、皺縮、與正常組織分

14、界清。 濕性壞疽 條件：環(huán)境潮濕，腐敗菌感染，動(dòng)、靜脈同時(shí)受阻。 特點(diǎn)：暗綠或污黑色、濕潤(rùn)腫脹、惡臭、與正常組織分界不清。伴全身中毒癥狀。部位：與外界相通的內(nèi)臟（蘭尾、腸、肺、子宮）。 足干性壞疽 （Prof. Orr 提供 ）腸濕性壞疽 氣性壞疽條件：深達(dá)肌肉的開(kāi)放性創(chuàng)傷合并厭氧菌感染。特點(diǎn)：產(chǎn)生大量氣體使組織含氣泡呈蜂窩狀。色暗棕污穢。發(fā)展迅速，后果嚴(yán)重。舉例：戰(zhàn)傷2）液化性壞死 （liquefaction necrosis）組織壞死后迅速發(fā)生崩解、液化。舉例：腦軟化、膿腫。脂肪壞死：為液化性壞死的一種特殊類型。肉眼：脂肪壞死的局部呈不透明、灰白色斑點(diǎn)或斑塊。鏡下：壞死脂肪細(xì)胞僅留下模糊混

15、濁的輪廓。外傷性脂肪壞死時(shí)見(jiàn)大量泡沫細(xì)胞和異物巨細(xì)胞。舉例：急性胰腺炎。 乳房外傷。3）纖維素樣壞死（Fibrinoid necrosis）間質(zhì)膠原纖維小血管:出現(xiàn)纖維素樣物質(zhì)鏡下特點(diǎn)：病變部位組織的結(jié)構(gòu)消失、變?yōu)橐欢丫辰绮磺宓念w粒狀，小條狀和小塊狀無(wú)結(jié)構(gòu)物質(zhì)，呈強(qiáng)嗜酸性紅染，頗似纖維素。 纖維素樣壞死物質(zhì)可能是腫脹、崩解的膠原纖維，或是沉積于結(jié)締組織中的免疫球蛋白，或纖維素。由于疾病的不同，纖維素樣的物質(zhì)成分也各異。常見(jiàn)于：變態(tài)反應(yīng)性疾?。喝缂毙燥L(fēng)濕病、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎。非變態(tài)反應(yīng)性疾?。喝鐞盒愿哐獕翰r(shí)細(xì)動(dòng)脈。 小血管纖維素樣壞死（提供） 結(jié)局 1）溶解吸收2）分離排出潰瘍、空洞。3）機(jī)化

16、4）包裹、鈣化。（二）凋亡（apoptosis） 1概念：由細(xì)胞遺傳素質(zhì)決定的單個(gè)細(xì)胞的自殺性死亡。與樹(shù)葉的凋謝過(guò)程相似。因其發(fā)生機(jī)制是由細(xì)胞基因所調(diào)控的，又稱程序性細(xì)胞死亡（Programmed cell death，PCD） 2意義：生物體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，不但依賴細(xì)胞增殖和分化，也依賴于細(xì)胞的凋亡。細(xì)胞凋亡（Apoptosis）是生物界重要的生命現(xiàn)象之一，從線蟲(chóng)進(jìn)化至高等哺乳類動(dòng)物，從胚胎至成人，從生理到病理，從生到死整個(gè)過(guò)程，體內(nèi)不同的細(xì)胞多具有此種死亡形式。近期凋亡研究有三個(gè)突破：（1）從研究小線蟲(chóng)（C. elegans）凋亡調(diào)節(jié)基因，證實(shí)凋亡的發(fā)展是由遺傳基因控制，其中以Ced-9,

17、Ced-3和Ced-4基因的作用最先確定。 哺乳動(dòng)物也有相應(yīng)同源基因。（2）闡明凋亡信號(hào)傳遞途徑， 特殊的死亡信號(hào)分子激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族（稱為Caspases），誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。（3）研究凋亡和疾病的關(guān)系，了解疾病發(fā)病機(jī)制及應(yīng)用凋亡理論和實(shí)踐來(lái)防治疾病。 3形態(tài)：染色質(zhì)沿皺縮的核膜下凝聚，細(xì)胞連接松解、微絨毛及細(xì)胞突起消失；細(xì)胞表面有一些胞漿膨隆，可脫落形成有界膜包繞的凋亡小體，后被吞噬細(xì)胞吞噬。見(jiàn)于：生理性：組織細(xì)胞更新。病理性：常見(jiàn)于照射及應(yīng)用細(xì)胞抑制劑后，腫瘤細(xì)胞、自身免疫性疾病、器官移植、心血管疾病、神經(jīng)性疾病、獲得性免疫缺陷綜合征及退行性病變等多種疾病。 4生物化學(xué)改變：凋

18、亡細(xì)胞生化的改變也逐步被闡明（1）鈣離子和蛋白激酶改變：細(xì)胞內(nèi)Ca2+的堆積和重新分布，細(xì)胞核內(nèi)Ca2+的增多， 激活核酸內(nèi)切酶的活性，蛋白激酶C（PKC）在不同細(xì)胞類別和不同周期活性表現(xiàn)不一。（2）核酸內(nèi)切酶激活把DNA內(nèi)切成180堿基對(duì)倍數(shù)的核苷酸的片段，呈梯狀電泳現(xiàn)象。（3）組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的積累并激活。（4）細(xì)胞骨架如肌動(dòng)蛋白的變化。（5）細(xì)胞表面糖鏈、植物血凝素與玻連蛋白受體增加，磷脂酰絲氨酸（PS）的外露改變細(xì)胞表面的生化特性。5凋亡產(chǎn)生過(guò)程：凋亡的發(fā)生和發(fā)展概括為三個(gè)階段：信號(hào)傳遞階段、 中央調(diào)控階段和結(jié)構(gòu)改變階段。（1）信號(hào)傳遞：誘導(dǎo)凋亡的細(xì)胞外因素（包括環(huán)境和體內(nèi)因素）眾多

19、，各種誘導(dǎo)凋亡因子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的途徑多種多樣，其中主要的是通過(guò)受體傳導(dǎo)。接受凋亡信號(hào)的受體位于細(xì)胞表面， 稱為死亡受體（ Death receptors, DR）。當(dāng)死亡配體（Death ligands ）和死亡受體結(jié)合可激活死亡蛋白酶系統(tǒng)（Death caspase）可以在幾小時(shí)內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 死亡受體分為細(xì)胞膜外和胞漿兩區(qū)域，前者傳導(dǎo)死亡信號(hào)；后者稱死亡區(qū)域（Death domain, DD），參與激發(fā)蛋白酶系列和細(xì)胞凋亡。（2）中央調(diào)控：凋亡激發(fā)因子作用在線粒體，使線粒體內(nèi)死亡基因Ced3ICE和Ced4 （Ced為線蟲(chóng)基因，ICE為哺乳類基因）及死亡抑制基因Ced9/Bcl-2（Ced

20、9 在線蟲(chóng)體內(nèi)，哺乳類動(dòng)物相應(yīng)基因?yàn)锽cl-2）激活。兩者何居優(yōu)勢(shì)，決定細(xì)胞存活或凋亡。（3）細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變：在前兩階段基礎(chǔ)上，凋亡細(xì)胞出現(xiàn)特異的形態(tài)變化如細(xì)胞皺縮，核致密，微絨毛消失，凋亡小體形成。 細(xì)胞壞死和凋亡示意圖（Revised by Zhou Hui-Zhen, Su Min.） Eosinophilic body of apoptosis(under microscope)A.皮膚角化細(xì)胞的凋亡 B. DNA電泳呈現(xiàn)階梯狀(a 正常對(duì)照 b凋亡 c壞死)第四節(jié) 細(xì)胞損傷的原因和基本機(jī)理一、原因缺氧化學(xué)物質(zhì)和藥物物理因素（機(jī)械性、高低溫、高低氣壓、電流、射線）生物因素（細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲(chóng)）營(yíng)養(yǎng)失衡（過(guò)剩或缺乏）內(nèi)分泌因素免疫反應(yīng)遺傳變異衰老社會(huì)-心理-精神因素醫(yī)源性因素二、發(fā)病機(jī)制1細(xì)胞膜破壞2活性氧類物質(zhì)的損傷作用3細(xì)胞漿內(nèi)高游離鈣的損傷作用4缺氧的損傷作用5化學(xué)性損傷6遺傳變異主要參考文獻(xiàn)：1Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins. Robbins Basic Pathology. 7th ed, Peking University Medical Press ,2003, 3-32 , P14Fig1-10A，P20 Fig. 1-16 A, P21 Fig1-1