1、生長激素缺乏癥的診斷和治療-從兒童過渡到成人正常生長曲線正常生長的百分位曲線正常生長的百分位曲線結構：191個氨基酸 組成的單鏈多肽分泌：垂體前葉細胞 合成和分泌分子量：22KD編碼基因 GH1: 7q2224生長激素生長激素的分泌與調控IGF-1 ：7.5KD的單鏈多肽 基因位于12q2224.1 合成受GH調節，又可反饋調節GH分泌 自分泌或鄰分泌方式IGF-2：作用尚未闡明胰島素樣生長因子（IGF）特點：脈沖式分泌頻率：約每2h分泌一次高峰：入睡1h分泌達高峰，分泌量超過全天總量1/2調節：下丘腦分泌二個神經激素 生長激素釋放激素 (GHRH) 生長激素釋放抑制激素 (GHIH, SRI

2、H) CNS通過多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經遞質調控GHRH和SRIH的分泌生長激素分泌與調節 GH促進生長，調節骨代謝在骨骺閉合前，促進軟骨細胞增殖分化，促進骨生長，使骨長度增加直接刺激成骨細胞骨代謝，對維持骨礦含量、骨密度起重要作用協同性激素及促鈣化激素共同干預骨的重塑促進人體各種組織細胞增大和增殖，使器官生長與體重增加成比例GH的生理作用GH調節物質代謝作用-促合成代謝促進蛋白質合成，糾正負氮平衡加速脂肪分解和游離脂肪酸氧化生酮降低細胞對胰島素的敏感性，減少外周組織葡萄糖利用，使血糖升高促使細胞內鉀鹽、磷酸鹽滯留，促進腎小管鈉回吸收，引起水、鈉滯留 GH的生理作用 抗衰老，促進

3、腦功能 增強心功能 增進免疫功能 提高肌力 促進精子形成、排卵 GH的生理作用 由于垂體前葉合成和分泌生長激素部分或完全缺乏，或由于其結構異常、受體缺陷等所致的生長發育障礙性疾病生長激素缺乏癥(Growth Hormone Deficiency, GHD) 特發性（原發性）下丘腦、垂體無明顯病灶，但GH分泌功能不足其中因神經遞質-神經激素功能途徑的缺陷，導致GH分泌不足的稱生長激素神經分泌功能障礙 (GHND)GHD病因 遺傳性GHD 約5%左右 單純性GHD (IGHD) 分為I型：常染色體隱性遺傳，分Ia、Ib 兩型 II型：常染色體顯性遺傳 III型：X連鎖遺傳 聯合垂體激素缺乏癥 (C

4、PHD) 垂體發育基因或轉錄因子缺陷，導致多種垂體激素缺乏 Laron綜合征 (GH受體缺陷) 非洲Pygmy人 (IGF受體缺陷)GHD病因 器質性（獲得性）繼發于下丘腦、垂體或顱內病變 腫瘤 放射性損傷 感染 創傷、產傷 細胞浸潤垂體發育異常 不發育 發育不良 空蝶鞍 視中隔發育不全等GHD病因 診斷是一個多方面的綜合評估過程 全面的臨床和發育評價 生長激素胰島素樣生長因子軸功能的檢測 放射學和影像學檢查 遺傳學測定 兒童GHD的診斷GHD矮身材: 身高低于人群均值2個標準差， 除外其它導致生長落后的原因 病史和體格檢查：新生兒時期：低血糖、黃疸延遲、小陰莖或產傷、眼震頭顱X線照射頭顱外傷

5、或中樞神經系統感染類似疾病家族史顱中線畸形臨床和發育標準 需進行進一步檢查的指征： 嚴重矮身材，身高低于均值3SD 身高低于雙親身高均值1.5SD 身高低于均值2SD，生長速率低于年齡均值 1SD超過 1年， 或大于2歲兒童的身高低于均值0.5SD超過1年 無矮身材，但生長速率低于均值2SD超過1年，或1.5SD 持續2年以上；見于GHD、幼年或器質性GHD 顱內損傷表現 MPHD表現和新生兒GHD早期癥狀和征象臨床和發育標準身高低于正常同齡兒童2SD或第3百分位以下生長發育遲緩：年生長速率小于4cm呈勻稱矮小娃娃臉、聲調高，偏胖骨齡落后于年齡2歲以上智力正常CPHD伴有其他垂體激素缺乏的癥狀

6、和體征GHD臨床特征提示遺傳性因素的指征：自幼顯著生長落后 陽性家族史或近親婚配 身高低于均值3SD GH刺激試驗反應極低 IGF-1和IGFBP-3水平極低遺傳因素評估相關基因 疾 病POUIFI (Pit-1)多發性垂體激素缺乏PROP-1多發性垂體激素缺乏GHRH生長激素缺乏GHRH受體家族性單純性生長激素缺乏GH-1家族性單純性生長激素缺乏GH受體生長激素不敏感綜合征 (Laron綜合征)IGF-IIGF-I缺乏 (對GH不敏感)IGF-I受體對IGF-I不敏感SHOX (PHOG)Leri-Weill綜合征, Turner綜合征, ISS生長障礙相關基因突變常規：左手腕、掌、指骨X線

7、檢查，由專人閱片評估骨齡。 1歲的嬰幼兒骨齡可結合膝和踝關節X線評估MRI或CT檢查：對已知或懷疑顱內腫瘤，視神經發育不全視中隔發育不全或其他結構或發育異常者應行頭顱MRI或CT檢查 放射學評估檢測指標：GH、IGF-1、IGFBP-3GH的標準品應為22kDa重組人GH尚無可接受的重組IGF-1標準品(WHO)建立相應參考值范圍應明確注明在診斷檢測中所采用的方法相關內分泌檢查：T3/T4/TSH, ACTH,T, E2等染色體核型分析內分泌生化檢查標準試驗方案：禁食一夜后用數種刺激物進行試驗刺激物包括精氨酸、可樂定、胰高糖素、胰島素和左旋多巴幼兒使用胰島素或胰高血糖素時應特別注意監護 診斷兒

8、童GHD的標準：GH峰值濃度低于10mg/L正常兒童和GHD的患兒GH峰值范圍有交叉GH激發試驗IGF-1/IGFBP-3測定建立按年齡和性別標化的IGF-1和IGFBP-3參考范圍青春期前常可能出現對GH刺激試驗反應低下IGF-1和IGFBP-3顯著低下者(2SD) 通常有GH軸異常GHD患者IGF-1和IGFBP-3水平可能在正常范圍尚無“金標準”，需綜合考慮診斷原則：診斷一經明確，盡快使用rhGH治療目標：使患兒在兒童期身高正常化并使其成年 期身高達到正常，維持正常代謝和身體 構成，促進青春發育 兒童GHD的治療以mg/kg/d計算劑量每晚臨睡前皮下注射，肥胖患者應按mg/m/d計算劑量

9、，常規劑量是25-50g/kg/d每日給藥優于每周分2-3次，連續治療優于間歇治療治療頭2年生長速率有劑量-效應關系生長反應的預測模式對個體化治療有一定意義 GH的治療劑量不同類型矮身材GH治療第一年反應性28Keni & Cohen Horm Res 2009;71:7074常規隨訪應由兒科內分泌醫生每36月進行生長反應是監測GH治療最重要的單一指標，身高和生長速率的增加為臨床評估指標，身高的增長應用SD年表示血清IGF-1和IGFBP-3測定有一定意義瘦素和骨骼指標監測療效證據不足常規檢測GH抗體沒有價值無需常規監測脂代謝和空腹胰島素水平GH治療的監測GH治療可能會暴露潛在的甲狀腺功能減低

10、癥明顯的副作用十分罕見，不良反應包括良性顱內高壓、青春期前男性乳房發育、關節痛和水腫沒有證據表明長期接受GH治療者存在白血病、顱內腫瘤復發、股骨頭脫位或糖尿病的危險性增加腫瘤患者GH治療應與腫瘤專家和神經外科醫生共同進行隨訪，無證據表明在疾病期間應中斷治療GH治療的副作用重組hGH已被逾20萬兒童使用，明顯的藥物副作用十分少見 惡性腫瘤 GH治療不會增加已治療緩解的原發腫瘤復發率或新發腫瘤/白血病的危險性 良性顱內高壓 發生率為11000糖代謝 對具有糖尿病傾向的患者（如Tuner綜合征、Prader-Willi綜合征和宮內發育遲緩）需嚴密監測骨骼紊亂 股骨頭脫位、脊柱側凸和無血管性壞疽可能與

11、GH治療導致的潛在紊亂有關。沒有證據顯示這些情況是由GH治療引起的，但生長加速可能會導致脊柱側凸惡化。與其他激素的相互作用 沒有證據表明GH治療對青春期發育和性腺功能有副作用 兒童GH治療的安全性與單純GHD管理相似對其它激素缺乏進行正確診斷、治療和監測如甲狀腺素、皮質醇、性激素和抗利尿激素對于最初診斷為單純GHD而存在垂體后葉異位或其它發育畸形的患者，應警惕MPHDMPHD的管理少年向青年過渡時期GHD的診斷治療再次評估病因和疾病特異的治療方法再次評估GH治療方法獲得完全的成人身體發育包括身體構成和骨密度性發育完全降低代謝疾病和心血管疾病風險獲得成熟的成人心理發育教育使其理解自身疾病并獨立作

12、出有益健康的決定成人GHD 成年期存在GH不足，可能不嚴重，但常與脂質譜紊亂和心臟疾病相關 注意區分引起GH分泌減少的生理原因（如年齡等）兒童期發病成人期發病具有下丘腦-垂體疾病的癥狀和體征（內分泌，身體構成，和/或基因因素）接受過頭顱放療和腫瘤其他治療患外傷性腦損傷 (TBI) 或蛛網膜下出血 (SAH)兒童期發病患者成人GHD高風險人群Pediatric Endocrinology, 2007, Fifth Edition , V2,P107IGF-1水平激發試驗在停止GH治療一個月后重新評估對嚴重持續的MPHD、有遺傳缺陷和嚴重器質性GHD患者無需重復GH測定曾經GH治療而不具有GHD指

13、征的其他兒科疾病如(Turner綜合征，SGA) ，無需重新評估GH水平成人GHD的生化診斷對于40歲以下，BMI25kg/m2的成人GHD患者IGF-1是一個較好的篩查試驗IGF-1水平正常不能排除各個年齡GHD的診斷IGF-1水平受多種因素如營養狀況的影響IGF-1IGF-1Thomas JD, et al. Eur J Endocrinol. 2009 161:S97-S106Maghnie M, et al. Eur J Endocrinol. 2005 152:589-596胰島素耐量試驗(Insulin Tolerance Test, ITT)GHRH聯合精氨酸試驗GHRH聯合生長

14、激素釋放肽（GHRP）試驗胰高血糖素試驗激發試驗評估下丘腦-垂體軸功能在伴缺血性心臟病、癲癇和年長患者中受限在頭顱放療后的前5年ITT具有較好的特異性和敏感性胰島素耐量試驗Maghnie M, et al. Eur J Endocrinol. 2005 152:589-596(Insulin Tolerance Test，ITT)胰高血糖素試驗：適用于ITT, GHRP試驗受限者聯合試驗可評估下丘腦垂體軸最大刺激分泌功能聯合試驗可同時刺激下丘腦、垂體，因此對于下丘腦疾病導致的成人GHD患者的診斷并不可靠其他經典激發試驗可樂定、左旋多巴試驗不適用于成年人精氨酸試驗可用于過渡期年齡，但與BMI密切

15、相關，一般限用于非肥胖人群3種以上垂體激素缺乏伴IGF-I降低無需進行激發試驗伴炎癥及腫瘤浸潤的患者需根據臨床指征進行長期監測大多數激發試驗缺乏與年齡、性別、BMI相關的正常參考值，需在有經驗的內分泌實驗室進行成人GHD藥物激發試驗BMI(kg/m2)臨界值（ GH峰值）ITT3g/l胰高血糖素試驗GHRH+精氨酸試驗2525-303011g/l8g/l4g/l成人GHD激發試驗臨界值超重或肥胖患者存在GH分泌受損GH對經典激發試驗的界值并非根據BMI水平適當界值可避免在肥胖者中出現假陽性，但可能在瘦體重者中出現假陰性肥胖患者GHD的診斷GH和IGF-1水平的重新評估一般流程Clayton P

16、E, et al.Eur J Endocrinol.2005 152:165-170成人GHD的治療達到成人身高后的GH治療 在達終身高停止GH治療后1-3月用標準刺激試驗檢測GH-IGF軸，按成人標準判斷，應同時評估身體構成、骨密度和空腹脂質和胰島素，兒科和成人內分泌專家應密切合作成人期發病GHD 優化身體構成，減少骨質流失，降低心血管發病危險，達到生理與心理功能的最佳水平年齡較大的GHD患者 由于生理GH分泌減少，敏感性增加，已確診為成人GHD年長患者需調整盡量控制在相對較低水平FDA批準生長激素適應癥1985 兒童生長激素缺乏癥（GHD）1993 慢性腎功能不全腎移植前生長不足 1996

17、 HIV感染相關性衰竭綜合征 1996 Turner綜合征身材矮小1997 成人GHD 替代治療2000 Prader-Willi綜合征（PWS）生長不足 2001 小于胎齡兒（SGA）持續矮小2003 特發性矮身材（ISS）2003 短腸綜合征（SBS） 2006 SHOX基因缺失但不伴GHD的患兒成人GHD的治療建議方案推薦劑量 起始劑量：年輕人 0.2-0.3mg/d 年長者 0.1mg/d 每晚臨睡前皮下注射因為對GH吸收及敏感性等影響，在成人GHD患者根據體重計算劑量不被推薦 根據臨床癥狀及生化檢測評估進行個體化治療激素之間的交互作用性激素 口服雌激素替代療法可減弱GH的作用，最好采

18、用 非口服方式，雌激素劑量調整后需對GH重新評估 雄激素不受影響糖皮質激素 GH治療可能會通過減弱11-HSD1的活性加重 或暴露潛在的腎上腺功能減低癥，需密切監測體重、 食欲、情緒等指征調整糖皮質激素的劑量 甲狀腺激素 GH治療可能會暴露潛在的甲狀腺功能減低癥腰圍 每年至少測量一次可簡單評估身體構成雙能X線吸收譜（DEXA） 每兩年檢測一次評估骨密度及身體構成血清IGF-1水平 劑量調整后不超過6周檢測一次，應保持在同年齡同性別的正常值上限以下心血管疾病相關指標 舒張壓、肥胖度、低密度脂蛋白每年檢測一次，控制在同年齡同性別的正常范圍生活質量(Quality of life, QOL)GH治療

19、后監測指標GH治療1年后糖脂代謝等的改變Eur J Endocrinol. 2008 158:483-490GH治療10年期間各指標的改變Gotherstrom G et al. J Clin Endocrinol Metab.2007 92(4):1442-1445Hogler W, et al. Clinical Endocrinology.2010 72:281-289GH治療1-6年身體構成的改變GH治療24月骨密度的改變Conway GS, et al. Eur J Endocrinol. 2009 160:899-907GH治療后血膽固醇濃度變化Verhelst J, et al. E