1、你的未來，我來導(dǎo)航天星培訓(xùn)你的未來，我來導(dǎo)航 第十三章抗腫瘤藥（絕對重點(diǎn)）抗腫瘤藥按照藥理作用機(jī)制分為以下6類：（1）直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物。（2）干擾核酸生物合成的藥物。（3）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物。（4）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物。（5）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物。（6）分子和單克隆抗體靶向抗腫瘤制劑。第一節(jié)直接影響DNA結(jié)J和功能的藥物（重點(diǎn)）直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物可以分為：破壞DNA的烷化劑。（2）破壞DNA的鉑類化合物。（3）破壞DNA的抗生素類藥物。（4）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。第一亞類破壞DNA的烷化劑一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點(diǎn)由于烷化劑對細(xì)胞有直接毒

2、性作用，故又被稱為細(xì)胞毒類藥物。屬于細(xì)胞增殖周期非特異性抑制劑。3具有廣譜抗癌作用。（二）典型不良反應(yīng)除長春新堿和博來霉素外幾乎所有的細(xì)胞毒藥，均可導(dǎo)致骨髓抑制。口腔黏膜反應(yīng)常見癥狀有咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎。2.抗腫瘤藥所引起的脫發(fā)幾乎在1或2周后可發(fā)生。3.化療可誘導(dǎo)高尿酸血癥，且與急性腎衰竭有關(guān)。4.大多數(shù)細(xì)胞毒類藥都有致畸性，對妊娠及哺乳期婦女禁用。5.出血性膀胱炎是泌尿系統(tǒng)毒性的表現(xiàn)。（三）禁忌證對藥物過敏者、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重肝腎功能損害者。（四）藥物相互作用環(huán)磷酰胺肝藥酶誘導(dǎo)劑如巴比妥類、糖皮質(zhì)激素、別嘌醇及氯霉素等對本品的代謝、活性和毒性均有影響，并用時應(yīng)注意。塞替派塞替

3、派可增加血尿酸水平，為控制高尿酸血癥可給予別嘌醇。與尿激酶同時應(yīng)用，可增加塞替派治療膀胱癌的療效。二、用藥監(jiān)護(hù)（一）骨髓功能抑制骨髓功能抑制常出現(xiàn)在給藥后的710日，但是某些藥可出現(xiàn)的更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法侖。（二）應(yīng)對口腔黏膜反應(yīng)。（三）抗腫瘤藥藥液外滲時的應(yīng)對。（四）應(yīng)用環(huán)磷酰胺應(yīng)監(jiān)護(hù)膀胱毒性。三、主要藥品環(huán)磷酰胺典基醫(yī)保（甲）Cyclophosphamide【適應(yīng)證】用于惡性淋巴瘤、急性或慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等。【注意事項(xiàng)】大劑量應(yīng)用時，除密切觀察骨髓造血功能外，尤其要注意非血液學(xué)毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纖維化等。塞替派典基【適應(yīng)證】用于乳腺癌、卵巢癌、癌性體腔

4、積液的腔內(nèi)注射、膀胱癌的局部灌注、胃腸道腫瘤。【注意事項(xiàng)】下列情況慎用或減量使用：骨髓功能抑制者、肝功能損害、感染、腎功能損害等。（2）在用藥期間，每周均要定期檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板及肝腎功能。第二亞類破壞DNA的鉑類化合物一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點(diǎn)鉗類化合物可與DNA結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)與功能，使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)匍J停止，阻礙細(xì)胞分裂，為細(xì)胞增殖周期非特異性抑制劑。鉑類化合物的抗瘤譜非常廣泛，常用鉑類化合物有順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。順鉑是非小細(xì)胞肺癌、頭頸部及食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤、骨肉瘤及軟組織肉瘤等實(shí)體瘤的首選藥之一；奧沙利鉑是胃腸道癌的常用藥，是結(jié)直腸癌的首選藥之

5、一。奧沙利鉑與順鉑、卡鉑無交叉耐藥性。（二）典型不良反應(yīng)常見消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）、腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性、低鎂血癥等,也可出現(xiàn)骨髓功能抑制、過敏反應(yīng)。（三）禁忌癥卡鉑對卡鉑或其他鉑類化合物有過敏史者；有嚴(yán)重骨髓抑制、出血性腫瘤、嚴(yán)重。腎功能不全者及妊娠期婦女。順鉑腎功能不全者、對順鉑或其他含鉑類化合物過敏者及妊娠期婦女。3奧沙利鉑對奧沙利鉑或其他鉑類化合物過敏者、妊娠及哺乳婦女。（四）藥物相互作用卡鉑盡量避免與可能損害腎功能的藥物如氨基糖苷類抗菌藥物同時使用。順鉑與丙磺舒合用，可致高尿酸血癥。奧沙利鉑（1）因與氯化鈉和堿性溶液（特別是氟尿嘧啶）之間存在配伍禁忌，所以奧沙利鉑一定不能

6、與上述制劑混合或通過同一靜脈途徑給藥。（2）奧沙利鉗與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗腫瘤作用。二、用藥監(jiān)護(hù)（考點(diǎn)）（一）關(guān)注順鉑所致的腎毒性（二）應(yīng)用卡鉑應(yīng)監(jiān)護(hù)骨髓造血功能等（三）仔細(xì)監(jiān)測奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)毒性（四）注意選擇適宜的溶劑三、主要藥品順鉑典基醫(yī)保（甲）【適應(yīng)證】用于非精原細(xì)胞性生殖細(xì)胞癌，晚期頑固性卵巢癌，晚期頑固性膀胱癌，頑固性頭頸鱗狀細(xì)胞癌姑息治療。【注意事項(xiàng)】（1）老年人及哺乳期婦女慎用。（2）治療期間可服用別嘌醇，以減低血尿酸水平。奧沙利泊幽Oxaliplatin【適應(yīng)證】用于經(jīng)過氟尿嘧啶治療失敗后的結(jié)、直腸癌轉(zhuǎn)移的患者，可單獨(dú)或聯(lián)合氟尿嘧啶使用。【注意事項(xiàng)】靜脈滴注期間不可食

7、用冷食和飲用冷水卡鉑基醫(yī)保（甲）Carboplatin【適應(yīng)證】用于晚期上皮來源的卵巢癌的第一線治療和其他治療失敗后第二線治療，小細(xì)胞肺癌和頭頸區(qū)鱗癌。【注意事項(xiàng)】（1）患有水痘、帶狀皰疹、感染、腎功能不全者慎用。（2）用藥期間應(yīng)監(jiān)測聽力、神經(jīng)功能、腎功能、血常規(guī)；血清鈣、鎂、鉀、鈉的含量。第三亞類破壞DNA的抗生素一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點(diǎn)破壞DNA的抗生素類抗腫瘤藥有絲裂霉素和博來霉素。絲裂霉素的作用機(jī)制與烷化劑相同，博來霉素可使DNA單鏈斷裂而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。（二）構(gòu)效和構(gòu)毒關(guān)系絲裂霉素分子結(jié)構(gòu)中含有苯醌母核，在體內(nèi)酶作用下經(jīng)過氧化還原反應(yīng)，生成雙功能的烷化劑。與DNA的鳥

8、嘌吟和胞嘧啶堿基結(jié)合，抑制DNA的合成和功能。博來霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)的左邊部分含有多個少見的氨基酸、糖及嘧啶環(huán)、咪唑；右邊部分含有平面的二噻唑環(huán)。在與DNA作用時，左邊的部分和金屬鐵離子（Fe2+）形成螯合物，從而激活博來霉素；其右邊部分的平面二噻唑環(huán)與DNA的小溝中特定的部分結(jié)合，導(dǎo)致DNA裂解，達(dá)到治療腫瘤的目的。博來霉素類抗腫瘤藥是一類天然存在的糖肽類抗腫瘤抗生素。這類藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。（三）典型不良反應(yīng)絲裂霉素十分常見的是骨髓功能抑制，可致白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)減少。2博來霉素常見間質(zhì)性肺炎、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少；少見食欲減退、嘔吐、厭食、口

9、內(nèi)炎、腹瀉、皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱伴紅皮癥；罕見過敏性休克。（四）禁忌證絲裂霉素有過敏史、水痘或帶狀皰疹、妊娠及哺乳期婦女。2博來霉素有過敏史、嚴(yán)重肺部疾患、嚴(yán)重彌漫性肺纖維化、嚴(yán)重腎功能不全、嚴(yán)重心臟疾病、胸部及其周圍接受放射治療者、妊娠及哺乳期婦女。（五）藥物相互作用1.絲裂霉素（1）與利血平、蘿芙木、氯丙嗪三種藥之一合用，均使后者作用加強(qiáng)或延長。（2）與他莫昔芬合用，可增加溶血性尿毒癥的發(fā)生危險。（3）與多柔比星合用可增加心臟毒性。2博來霉素（1）與順鉗合用應(yīng)謹(jǐn)慎。（2）對于非霍奇金淋巴瘤用博來霉素與其他細(xì)胞毒藥物聯(lián)合使用18%（15/83）發(fā)生急性可逆性肺部反應(yīng)，故應(yīng)謹(jǐn)慎和嚴(yán)密監(jiān)測。二用藥

10、監(jiān)護(hù)（一）應(yīng)用絲裂霉素需監(jiān)護(hù)肝腎損害（二）注意博來霉素的肺毒性博來霉素所致間質(zhì)性肺炎，捻發(fā)音是最初出現(xiàn)的體征，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常時應(yīng)立即停藥。三、主要藥品絲裂霉素典基醫(yī)保（甲）【適應(yīng)證】用于胃癌、結(jié)腸及直腸癌、肺癌等。【注意事項(xiàng)】長期應(yīng)用本品可抑制卵巢及睪丸功能，造成閉經(jīng)或精子缺乏。（2）用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)、血尿素氮、血肌酐。（3）本品局部刺激嚴(yán)重。博來霉素典基醫(yī)保（甲）Bleomycin【適應(yīng)證】用于皮膚惡性腫瘤、頭頸部腫瘤（頜癌、舌癌、唇癌、咽部癌、口腔癌等）、肺癌（尤其是原發(fā)和轉(zhuǎn)移性鱗癌）、食管癌、惡性淋巴瘤、子宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌。第四亞類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑一、藥理作用與臨床評價（

11、一）作用特點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑是直接抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，阻止DNA復(fù)制及抑制RNA合成。包括拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑銅J劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的代表藥有依立替康、拓?fù)涮婵怠⒘u喜樹堿；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑的代表藥有依托泊苷、替尼泊苷。喜樹堿有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，對消化道腫瘤（如胃癌、結(jié)腸直腸癌）、肝癌、膀胱癌和白血病等有較好的療效。但是毒性比較大，主要表現(xiàn)為尿頻、尿痛和血尿等。依托泊苷的化療指數(shù)較高，為小細(xì)胞肺癌化療首選藥。替尼泊苷脂溶性高，可以透過血一腦屏障，為腦瘤的首選藥。（二）典型不良反應(yīng)羥喜樹堿可見嘔吐、食欲減退、骨髓功能抑制、尿急、尿痛、血尿、蛋白尿及脫發(fā)。依立替康遲發(fā)性腹瀉和中性粒

12、細(xì)胞減少為依立替康的劑量限制性毒性。依托泊昔可見骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)減少、口腔炎、脫發(fā)、低血壓及喉痙攣。（三）禁忌證依立替康對本品過敏者、慢性腸炎或腸梗阻者、膽紅素超過正常值上限1.5倍者、嚴(yán)重骨髓功能衰竭者、WHO行為狀態(tài)評分2者、妊娠及哺乳期婦女。依托泊昔骨髓功能抑制者、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板明顯低下者、心肝腎功能嚴(yán)重障礙者、妊娠期婦女。本品含苯甲醇，禁用于兒童肌內(nèi)注射。（四）藥物相互作用1羥喜樹堿尚不明確。依立替康（1）與洛莫司汀、多柔比星、順鉑、依托泊昔、氟尿嘧啶等并用，可增強(qiáng)抗腫瘤作用。（2）與神經(jīng)肌肉阻滯劑之間存在相互作用。伊立替康具有抗膽堿酯酶活性，可延長去極化肌松藥，如琥珀

13、膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用；拮抗非去極化藥物，如米庫氯銨的神經(jīng)肌肉阻滯作用。你的未來，我來導(dǎo)航你的未來，我來導(dǎo)航天星培訓(xùn)你的未來，我來導(dǎo)航 依托泊苷（1）與阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀有協(xié)同作用。（2）本品有明顯的骨髓功能抑制作用，與其他抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用，可能加重骨髓抑制的不良反應(yīng)。（3）本品可抑制機(jī)體免疫防御機(jī)制，使疫苗接種不能激發(fā)人體抗體產(chǎn)生，從而增加活疫苗所致感染的危險。故禁止同時接種活疫苗（如輪狀病毒疫苗）。處于緩解期的白血病患者，化療結(jié)束后間隔至少3個月才能接種活疫苗。（4）本品與血漿蛋白結(jié)合率高，因此，與其他血漿蛋白結(jié)合的藥物合用可影響本品排泄。（5）與大劑量環(huán)抱素（血藥濃度超過200

14、0ng/ml）合用，可增加本品的分布容積并降低其清除率。（6）與他莫昔芬合用可增加本品的毒性，原因不明。二、用藥監(jiān)護(hù)（考點(diǎn)）（一）監(jiān)護(hù)由依立替康所致的遲發(fā)性腹瀉（1）應(yīng)告知患者在使用本品24h后及在下周期化療前任何時間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險。靜脈滴注后發(fā)生首次稀便的中位時間是第5天，一旦發(fā)生應(yīng)即開始適當(dāng)治療。（二）應(yīng)用依立替康期間應(yīng)監(jiān)測血象三、主要藥品羥喜樹堿【適應(yīng)證】用于原發(fā)性肝癌、胃癌、膀胱癌、直腸癌、頭頸部上皮癌及白血病。【注意事項(xiàng)】（1）用藥期間嚴(yán)格監(jiān)測血象。（2）本品僅限應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液稀釋，不宜用葡萄糖等酸性溶液溶解和稀釋。伊立替康【適應(yīng)證】用于晚期大腸癌。依托泊苷典基醫(yī)

15、保（甲/己）【適應(yīng)證】用于治療小細(xì)胞及非小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤等。【注意事項(xiàng)】（1）哺乳期婦女慎用。（2）定期監(jiān)測周圍血象和肝腎功能。記憶口達(dá)：還磷酰胺廣抗瘤，鉑類破壞DNA,絲裂損害肝和腎，依托擅長小細(xì)胞，伊立腹瀉需監(jiān)測。第二節(jié)干擾核酸生物合成對的藥物（抗代謝藥）一，藥理作用與臨床評價（一）作用特點(diǎn)抗代謝腫瘤藥物通過干擾細(xì)胞的代謝過程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。抗代謝腫瘤藥物分類：（1）二氫葉酸還原酶抑制劑：包括甲氨蝶吟、培美曲塞。（2）胸腺核苷合成酶抑制劑：氟尿嘧啶、卡培他濱。（3）嘌吟核苷合成酶抑制劑：巰嘌吟、硫鳥嘌吟。（4）核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲。（5）DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷、吉西他

16、濱。常用藥物包括甲氨蝶吟、嘌吟和嘧啶衍生物等。（二）典型不良反應(yīng)與禁忌證目前尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑，所以抗代謝藥對腫瘤細(xì)胞的選擇性較差，對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道黏膜等也呈現(xiàn)毒性。抗代謝藥的主要不良反應(yīng)及禁忌證見下表。抗代謝藥主要不良反應(yīng)及禁忌證藥物名稱急性毒性遲發(fā)毒性禁忌證氟尿嘧啶惡心、嘔吐、腹瀉口腔及胃腸潰瘍、骨髓功能抑制、脫發(fā)、潮紅、小腦失調(diào)伴水痘或帶狀皰疹者，衰弱患者，妊娠初期3個月內(nèi)婦女阿糖胞苷惡心、嘔吐、腹瀉口腔潰瘍、骨髓功能抑制妊娠及哺乳期婦女巰嘌吟惡心、嘔吐骨髓功能抑制、肝損害妊娠初始3個月內(nèi)婦女甲氨蝶吟惡心、腹瀉骨髓功能抑制、胃腸潰瘍、肝腎損害全身極度衰竭、

17、惡液質(zhì)或并發(fā)感染及心、肺、肝、腎功能不全時（三）藥物相互作用氟尿嘧啶（1）與甲氨蝶吟合用，兩者可產(chǎn)生協(xié)同作用。應(yīng)當(dāng)先給予甲氨蝶吟，46h后再給予氟尿嘧啶。因?yàn)閼?yīng)用甲氨蝶吟后，細(xì)胞內(nèi)磷酸核糖焦磷酸含量增加，可增加氟尿嘧啶核苷酸的形成，從而增強(qiáng)氟尿嘧啶的抗腫瘤能力。（2）與四氫葉酸合用時，可降低氟尿嘧啶毒性，提高氟尿嘧啶療效。應(yīng)當(dāng)先給予四氫葉酸，再用氟尿嘧啶。（3）別嘌醇可以減輕氟尿嘧啶所引起的骨髓功能抑制，并可能改進(jìn)治療指數(shù)。（4）與西咪替丁合用，本品的首關(guān)效應(yīng)降低。（5）用藥期間不宜飲酒或同用阿司匹林類藥，以減少消化道出血的可能。二用藥監(jiān)護(hù)（一）應(yīng)用甲氨蝶吟應(yīng)監(jiān)測腎毒性為預(yù)防腎毒性，于化療期間

18、充分補(bǔ)充液體，鼓勵患者多飲水。（二）應(yīng)用氟尿噓啶需監(jiān)測血象和用藥程序在應(yīng)用中注意監(jiān)測：治療前及療程中定期檢查周圍血象。三、主要藥品氟尿嘧啶典醫(yī)保（甲/己）【適應(yīng)證】用于消化道腫瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌。【注意事項(xiàng)】（1）不宜與放療同用。（2）用藥期間不宜飲酒或服用阿司匹林類藥。（3）不能作鞘內(nèi)注射。阿糖胞苷典基醫(yī)保（甲）【適應(yīng)證】用于治療急性淋巴細(xì)胞及非淋巴細(xì)胞白血病的誘導(dǎo)緩解期及維持鞏固期，慢性粒細(xì)胞白血病的急變期。本品亦適用于惡性淋巴瘤。【注意事項(xiàng)】白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)顯著降低者，有膽道疾病、痛風(fēng)病史等慎用。甲氨蝶吟典基醫(yī)保（甲）Methotrexate

19、【適應(yīng)證】用于乳腺癌、絨毛膜癌、惡性葡萄胎、急性白血病、惡性淋巴瘤等。【注意事項(xiàng)】長期應(yīng)用可致繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險。（2）本品影響生殖功能。巰嘌吟醫(yī)保（己）【適應(yīng)證】用于絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性淋巴細(xì)胞白血病及急性非淋巴細(xì)胞白血病及慢性粒細(xì)胞白血病的急變期。【注意事項(xiàng)】（1）老年白血病患者確須服用本品時，需加強(qiáng)支持療法，并嚴(yán)密觀察癥狀。（2）對診斷的干擾：白血病時有大量白血病細(xì)胞破壞，在服用本品時則破壞更多，致使血及尿中尿酸濃度明顯增高，嚴(yán)重者可產(chǎn)生尿酸性腎結(jié)石。記憶口訣：二氫主治白血病，急淋要選甲氨吟。天星培訓(xùn)你的未來，我來導(dǎo)航你的未來，我來導(dǎo)航你的未來，我來導(dǎo)航 第三節(jié)干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止

20、RNA合成的藥物一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點(diǎn)蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素有柔紅霉素（DNR）、多柔比星（ADM）。這些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA,干擾DNA的模板功能，從而干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成。（二）典型不良反應(yīng)與禁忌證蔥環(huán)類抗腫瘤抗生素主要不良反應(yīng)及禁忌證見下表。蔥環(huán)類抗腫瘤抗生素主要不良反應(yīng)及禁忌證藥物名稱不良反應(yīng)禁忌證急性毒性遲發(fā)毒性多柔比星惡心、嘔吐、腹瀉、注射部位局部反應(yīng)、紅尿骨髓抑制、心臟毒性、胃炎、脫發(fā)骨髓功能抑制、心肺功能失代償、嚴(yán)重心臟病、重癥感染、電解質(zhì)或酸堿平衡失調(diào)、胃腸道梗阻、肝功能損害、水痘或帶狀皰疹，以及妊娠及哺乳期婦女柔紅霉素同上同上有心臟

21、病史、嚴(yán)重感染及妊娠和哺乳期婦女（三）藥物相互作用1.多柔比星（1）與各種骨髓抑制劑，特別是亞硝脲類、大劑量環(huán)磷酰胺、甲氨蝶吟、絲裂霉素配伍使用，或用藥同時進(jìn)行放射治療，1次性劑量與總劑量均應(yīng)酌減。（2）與B受體阻斷劑合用，可能增加心臟毒性；與可能致肝功損害的藥物配伍使用,可增加本品的肝毒性；與阿糖胞苷同用可導(dǎo)致壞死性結(jié)腸炎；與肝素、頭抱菌素等同用易產(chǎn)生沉淀。（3）與柔紅霉素、長春新堿和放線菌素D呈現(xiàn)交叉耐藥性；與甲氨蝶吟、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮芥、絲裂霉素、博來霉素、環(huán)磷酰胺以及亞硝脲等則不呈現(xiàn)交叉耐藥性，且與環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶吟、達(dá)卡巴嗪、順鉑、亞硝脲類藥物合用，具有良好的協(xié)同作用

22、。二、用藥監(jiān)護(hù)（一）注意監(jiān)護(hù)心臟毒性必須應(yīng)用專屬性極強(qiáng)的解毒劑右雷佐生起到保護(hù)心肌的作用。（二）注意監(jiān)護(hù)肝腎毒性血液毒性血尿酸、尿尿酸，并勸患者多飲水以減少高尿酸血癥的可能。三、主要藥品多柔比星典基醫(yī)保（甲）【適應(yīng)證】用于治療急性白血病（淋巴細(xì)胞性和粒細(xì)胞性）、惡性淋巴瘤、乳腺癌和肝癌等。【注意事項(xiàng)】（1）2歲以下幼兒，老年患者慎用。不能用于鞘內(nèi)注射。柔紅霉素典基醫(yī)保（甲）Daunorubicin【適應(yīng)證】用于治療各種類型的急性白血病、紅白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤，也可用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤及橫紋肌肉瘤。【注意事項(xiàng)】（1）在治療開始及治療期，通過監(jiān)測肝功能。（2）柔紅霉素可引起男性和女性不

23、得到足夠評估。記憶口訣：多柔都愛損心臟，肝腎也會受牽連。第四節(jié)抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物（干擾有絲分裂藥）一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點(diǎn)（考點(diǎn)）主要作用于有絲分裂M期；作用機(jī)制為影響微管蛋白裝配、干擾有絲分裂中紡錘體的形成，使細(xì)胞生長停滯于分裂中期。長春堿類包括長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，用于治療多種腫瘤，包括白血病、淋巴瘤和一些實(shí)體瘤（如乳腺癌和肺癌）。4紫杉烷類紫杉烷類藥是一類廣譜抗腫瘤藥，紫杉醇是天然抗腫瘤藥。處于聚合狀態(tài)的微管蛋白是其作用靶點(diǎn)，妨礙紡錘體的形成，阻止細(xì)胞的正常分裂。長期應(yīng)用可產(chǎn)生抗藥性，出現(xiàn)多藥耐藥性現(xiàn)象。5高三尖杉酯堿是從我國三尖杉屬植物中分離出的抗腫

24、瘤生物堿之一，其抗腫瘤作用機(jī)制為干擾核蛋白體功能阻止蛋白質(zhì)合成的藥物，為細(xì)胞周期非特異抗腫瘤藥物，但對S期細(xì)胞更敏感。（二）典型不良反應(yīng)與禁忌證干擾有絲分裂藥的主要不良反應(yīng)及禁忌證見下表。表13-4干擾有絲分裂的主要不良反應(yīng)及禁忌證藥物名稱主要不良反應(yīng)禁忌證長春堿骨髓功能抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、血栓性靜脈炎、脫發(fā)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少者、細(xì)菌性感染者、妊娠及哺乳期婦女長春新堿骨髓功能抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、血栓性靜脈炎、脫發(fā)妊娠及哺乳期婦女紫杉醇骨髓功能抑制、脫發(fā)、過敏反應(yīng)對本品或聚氧乙基代蓖麻油過敏者、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1500nrr3的實(shí)體瘤患者、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.1X109/L的AI

25、DS相關(guān)性卡氏肉瘤患者、妊娠期婦女高三尖杉酯堿骨髓功能抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、心臟毒性妊娠及哺乳期婦女，嚴(yán)重或頻發(fā)的心律失常者，器質(zhì)性心血管疾病者門冬酰胺酶過敏反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)對本品有過敏史或皮試陽性者、有胰腺炎病史或現(xiàn)患胰腺炎者，患水痘、廣泛帶狀皰疹等嚴(yán)重感染者、妊娠期婦女藥物相互作用1.長春堿奎寧、紅霉素、絲裂霉素、齊多夫定可增加本品毒性，合用時需要調(diào)整本品劑量。口服本品可降低苯妥英鈉的胃腸道吸收，從而降低其作用。使用本品時接種活疫苗(如輪狀病毒疫苗)，可增加活疫苗感染的風(fēng)險，建議使用本品時禁止接種活疫苗。處于緩解期的白血病患者，化療結(jié)束后間隔至少3個月才能接種活疫苗。長春新堿與含鉑類化

26、合物合用，可能增強(qiáng)第訓(xùn)對腦神經(jīng)障礙。與門冬酰胺酶、異煙肼合用，可能增強(qiáng)其神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的毒性。為將毒性控制到最小，長春新堿應(yīng)在門冬酰胺酶給藥前1224h使用。本品可阻止甲氨蝶吟從細(xì)胞內(nèi)滲出而提高其細(xì)胞內(nèi)濃度，故常先注射本品，再用甲氨蝶吟。與非格司亭、沙莫司亭合用，可能產(chǎn)生嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病。使用本品時接種活疫苗(如輪狀病毒疫苗)，可增加活疫苗感染的風(fēng)險。因此,使用本品時禁止接種活疫苗。處于緩解期的白血病患者，化療結(jié)束后間隔至少3個月才能接種活疫苗。長春新堿與替尼泊昔合用可增強(qiáng)長春新堿的神經(jīng)毒性。長春新堿與鈣通道阻滯劑，如維拉帕米、硝苯地平、尼莫地平等合用，能提高腫瘤細(xì)胞對長春新堿的攝取量，并

27、阻滯其外流，使細(xì)胞內(nèi)維持較高濃度，增強(qiáng)抗癌療效。3紫杉醇順鉑可使本品的清除率降低約1/3。若使用順鉑后再給本品，可產(chǎn)生更為嚴(yán)重的骨髓抑制。研究表明，先給予本品24h持續(xù)滴注，再給予多柔比星48h持續(xù)滴注，可明顯降低多柔比星的清除率，加重中性粒細(xì)胞減少和口腔炎。使用本品后立即給予表柔比星，可加重本品毒性。4高三尖杉酯堿與阿糖胞苷和干擾素合用，在體外顯示可協(xié)同抑制慢性粒細(xì)胞白血病慢性期的白血病細(xì)胞生長。與其他可能抑制骨髓功能的抗癌藥物或放射療法合并應(yīng)用時，毒性可加重，應(yīng)調(diào)節(jié)本品的劑量與療程。蔥環(huán)類抗生素有心肌毒性作用，老年患者及己反復(fù)采用多柔比星或柔紅霉素等蔥環(huán)類抗生素治療的患者，使用高三尖杉酯堿

28、應(yīng)慎重或不用，以免增加心臟毒性。5.門冬酰胺酶與潑尼松、促皮質(zhì)素或長春新堿合用，可增強(qiáng)本品的致高血糖作用，并可能增多本品引起的神經(jīng)病變及紅細(xì)胞生成紊亂的危險性。但有報告稱，如果先用上述各藥后再使用本品，則毒性似較先用本品或同時應(yīng)用者為輕。本品可提高血尿酸濃度。與別嘌醇、秋水仙堿或磺吡酮等抗痛風(fēng)藥合用時，需調(diào)節(jié)抗痛風(fēng)藥的劑量，以控制高尿酸血癥與痛風(fēng)。一般抗痛風(fēng)藥首選別嘌醇，因?yàn)閯e嘌醇可阻止或逆轉(zhuǎn)門冬酰胺酶引起的高尿酸血癥。與硫唑嘌吟、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、環(huán)抱素、巰嘌吟、單克隆抗體CD3或放射療法合用時，可提高療效，因而應(yīng)考慮降低化療藥、免疫抑制劑或放療的劑量。與甲氨蝶吟同用時，可通過抑制細(xì)胞的

29、復(fù)制作用，阻斷甲氨蝶吟的抗腫瘤作用。有研究表明，如果門冬酰胺酶在甲氨蝶吟給藥前910日應(yīng)用，或在甲氨蝶吟給藥后24h內(nèi)應(yīng)用，可以避免產(chǎn)生抑制甲氨蝶吟的抗腫瘤作用，并可減少甲氨蝶吟對胃腸道和血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)。二用藥監(jiān)護(hù)（一）關(guān)注長春堿類的神經(jīng)毒性長春堿類藥的神經(jīng)系統(tǒng)毒性為此類藥物的劑量限制性毒性，主要表現(xiàn)為四肢麻木，腱反射消失等。（二）預(yù)防由紫杉醇所致的超敏反應(yīng)紫杉醇因其以特殊溶劑聚乙烯醇蓖麻油進(jìn)行溶解而可能導(dǎo)致嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，需常規(guī)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和組胺地受體阻斷劑的預(yù)處理。三、主要藥品長春新堿期期醫(yī)保甲3適應(yīng)證】用于急性白血病、急性和慢性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等。【注意事項(xiàng)】（

30、1）哺乳期婦女應(yīng)用期間應(yīng)停止哺乳。（2）2歲以下兒童的周圍神經(jīng)的髓鞘形成尚不健全，應(yīng)予慎用。（3）有痛風(fēng)病史、肝功能損害、感染、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、神經(jīng)肌肉疾病、尿酸鹽性腎結(jié)石病史、近期接受過放療或化療者慎用。長春堿【適應(yīng)證】用于霍奇金病、淋巴細(xì)胞瘤、組織細(xì)胞性淋巴瘤、晚期蕈樣真菌病、以及單核細(xì)胞白血病等。【注意事項(xiàng)】（1）本品可使血尿酸、尿尿酸升高。（2）骨髓抑制、痛風(fēng)病史、肝功能損害、感染、腫瘤侵犯骨髓等患者慎用。記憶口訣：有絲干擾長春堿，擠滿淋巴白血病：長春可治多腫瘤，神經(jīng)損傷不可免：紫杉醇類瘤譜廣，超敏反應(yīng)后不可略.第五節(jié)調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物常用藥物包括雌激素類、雄激素類、孕激素（甲羥孕

31、酮酯）、抗雌激素類（他莫昔芬、托瑞米芬）、糖皮質(zhì)激素類、抗雄激素類（氟他胺、安魯米特）等。一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點(diǎn)（考點(diǎn)）1.雌激素類己烯雌酚作用機(jī)制一般認(rèn)為是利用雌激素對下丘腦一垂體一性腺軸的負(fù)反饋?zhàn)饔谩Ｓ捎谄洳涣挤磻?yīng)較多，目前已很少用于治療前列腺癌，有時用于治療絕經(jīng)后乳腺癌。常用藥物包括己烯雌酚和炔雌醇。2抗雌激素類抗雌激素類藥分為雌激素受體拮抗劑和芳香氨酶抑制劑。雌激素受體拮抗劑主要包括他莫昔芬和托瑞米芬。其中，他莫昔芬是目前臨床上最常用的內(nèi)分泌治療藥，主要用于治療乳腺癌、化療無效的晚期卵巢癌和晚期子宮內(nèi)膜癌。芳香氨酶抑制劑主要包括來曲唑和阿那曲唑。芳香氨酶抑制劑通過抑制芳香

32、化酶的活性，阻斷卵巢以外的組織雄烯二酮及睪酮經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素，達(dá)到抑制乳癌細(xì)胞生長，治療腫瘤的目的。孕激素類孕激素類主要包括甲羥孕酮及甲地孕酮。主要適應(yīng)證為乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎癌，也可用于改善晚期腫瘤患者的惡病質(zhì)。雄激素類主要用于晚期乳腺癌的治療，但目前已基本被其他藥物所替代。5抗雄激素類抗雄激素類藥的代表藥為氟他胺。該藥是一種非甾體的雄激素拮抗劑，適用于晚期天星培訓(xùn)你的未來，我來導(dǎo)航天星培訓(xùn)你的未來，我來導(dǎo)航 I*諭it砂廉煎前列腺癌患者。(二)典型不良反應(yīng)禁忌證調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物主要不良反應(yīng)與禁忌證見下表。藥品分類藥品名稱急性毒性遲發(fā)毒性禁忌證雌激素類己烯雌酚惡心、

33、嘔吐高鈣血癥、水潴留、血栓栓塞、子宮出血對本品過敏者抗雌激素類他莫昔芬惡心、嘔吐陰道出血、月經(jīng)不調(diào)妊娠及哺乳期婦女、有眼底疾病者孕激素類甲地孕酮注射部位疼痛水滯留、離鈣血癥、黃疽妊娠及哺乳期婦女雄激素類睪酮無男性化、水潴留、高鈣血癥、黃疸沒有報道抗雄激索類氟他胺惡心、嘔吐、食欲增強(qiáng)、失眠男子乳房發(fā)育對本品成分過敏者、妊娠及哺乳期婦女藥物相互作用1他莫昔芬與多柔比星、長春新堿、甲氨蝶吟、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶等抗腫瘤藥合用，可增強(qiáng)其活性和療效，但應(yīng)注意合用劑量。雌激素可影響本品治療效果，不宜與雌激素合用。抑酸劑西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁等可改變胃內(nèi)的pH,導(dǎo)致他莫昔芬腸衣片提前崩解，對胃產(chǎn)生刺激作

34、用。因此，他莫昔芬與上述藥物合用，應(yīng)間隔12h。他莫昔芬與華法林或任何其他芳香豆素類抗凝血藥聯(lián)合應(yīng)用，可發(fā)生抗凝作用的顯著升高，應(yīng)密切監(jiān)測患者可能導(dǎo)致出血的風(fēng)險，一般不宜合用。與環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶吟等細(xì)胞毒藥聯(lián)合應(yīng)用時，血栓栓塞的風(fēng)險增加，合用時必須權(quán)衡利弊。(6)與依托泊苷合用可增加本品的毒性。骨轉(zhuǎn)移的患者使用他莫昔芬治療初期，那些能夠降低腎臟鈣排泄的藥物，例如噻嗪類利尿劑，可能增加高鈣血癥的風(fēng)險。甲地孕酮與利福平、苯巴比妥、氨芐西林及吡唑酮類鎮(zhèn)痛藥(保泰松)等合用，可產(chǎn)生肝微粒體酶效應(yīng)，加速甲地孕酮在體內(nèi)的代謝，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜突破性出血。與化療藥合并使用，可增強(qiáng)其抗腫瘤效果。氟他胺促

35、性腺激素釋放激素類似物，如醋酸亮丙瑞林等，可抑制睪酮分泌，與本品合用可增加療效。與抗凝血藥如華法林、新雙香豆素等聯(lián)合應(yīng)用，可見凝血酶原時間延長，增加出血傾向。因此必須監(jiān)測凝血酶原時間，以此決定抗凝劑的首劑和維持用量。在氟他胺治療后8天或治療期間，應(yīng)減少抗凝血藥的服用劑量。二用藥監(jiān)護(hù)用前須監(jiān)測雌激素受體表達(dá)和肝藥酶的多態(tài)性他莫昔芬為前藥，主要在肝臟經(jīng)CYP2D6代謝，嚴(yán)重影響他莫昔芬對乳腺癌的療效，并顯著增加他莫昔芬對乳腺癌的復(fù)發(fā)率。于用藥期間規(guī)避懷孕三、主要藥品他莫昔芬基醫(yī)保（甲）Tamoxifen【適應(yīng)證】用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌、乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療。【注意事項(xiàng)】肝腎功能異常者慎用。有骨轉(zhuǎn)移

36、患者在治療初期需定期查血鈣。托瑞米芬Toremifene【適應(yīng)證】用于絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。記憶口訣：絕經(jīng)前選他莫芬，絕經(jīng)后選曲唑類。第六節(jié)靶向抗腫瘤藥（新增）靶向抗腫瘤藥按照分子大小，分為大分子單克隆抗體和小分子化合物。第一亞類酪氨酸激酶抑制劑一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點(diǎn)目前臨床上最常用的針對BCR-ABL酪氨酸激酶的小分子抑制劑（TKI）包括吉非替尼、厄洛替尼等。我國批準(zhǔn)的吉非替尼、厄洛替尼適應(yīng)證為經(jīng)一個或兩個化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。（二）典型不良反應(yīng)與禁忌證酪氨酸激酶抑制劑典型不良反應(yīng)與禁忌證見下表。藥物名稱常見不良反應(yīng)偏見不良反應(yīng)禁忌

37、癥吉非替尼皮膚毒性、腹瀉間質(zhì)性肺炎對過敏反應(yīng)者、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)中骨髓功能抑制者厄羅替尼皮膚毒性、腹瀉間質(zhì)性肺炎妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓功能抑制者（三）藥物相互作用1吉非替尼（1）本品通過CYP3A4酶代謝。誘導(dǎo)CYP3A4活性藥可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。與CYP3A4誘導(dǎo)劑如苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、巴比妥類或圣約翰草合用，可降低療效。（2）在健康志愿者中，本品與利福平（CYP3A4酶誘導(dǎo)劑）同時給藥，平均AUC降低83%;與伊曲康唑（CYP3A4抑制劑）合用，平均AUC增加80%，這類藥物中的酮康唑、克霉唑、利托那韋等，同樣可能抑制吉非替尼的代謝；與能引起胃pH持續(xù)升高

38、三5的藥物合用，可使本品的平均AUC減低47%.（3）本品與細(xì)胞毒性藥如鉑類、紫杉類有協(xié)同作用，與傳統(tǒng)化療藥無交叉耐藥，可用于治療經(jīng)鉑類或多西他賽治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。2厄洛替尼（1）體外研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼是CYPIA1的強(qiáng)效抑制劑、CYP3A4和CYP2C8的中度抑制劑、UGTIA1誘導(dǎo)的葡萄苷酸化的強(qiáng)抑制劑。（2）厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝，主要通過CYP3A4，少量通過CYPIA2和非同工酶CYPIA1代謝。任何通過這些酶代謝的藥物或酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑均有可能與厄洛替尼發(fā)生相互作用。（3）CYP3A4強(qiáng)抑制劑可以降低厄洛替尼的代謝，使其血漿濃度升高。與單獨(dú)使用厄洛替尼相比，酮康唑（一次

39、200mg，日2次，連續(xù)5日）通過抑制CYP3A4代謝活性導(dǎo)致厄洛替尼的AUC平均增加86%）,Cmax二增加69%。厄洛替尼與CYP3A4和CYPIA2抑制劑環(huán)丙沙星合用時，厄洛替尼的AUC及Cmax。分別增加39%和17%,活性代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax分別約增加60%和48%。二、用藥監(jiān)護(hù)（一）監(jiān)護(hù)不良反應(yīng)吉非替尼和厄洛替尼所致不良反應(yīng)中以皮膚毒性和腹瀉最為常見。（二）注意肝藥酶的相互作用三、主要藥品吉非替尼Gefitinib【適應(yīng)證】用于既往接受過鉑化合物和多西他賽治療或不適于化療的晚期或轉(zhuǎn)移性韭小細(xì)胞肺癌。【注意事項(xiàng)】（1）接受本品治療者，偶可發(fā)生急性間質(zhì)性肺炎。（2）應(yīng)告誡患者有眼

40、部癥狀、嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉、惡心、嘔吐或厭食加重時應(yīng)立即就醫(yī)。（3）定期監(jiān)測肝功能，AST及ALT輕、中度升高者慎用，嚴(yán)重升高者停藥。厄洛替尼Erlotinib【適應(yīng)證】用于兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌。【注意事項(xiàng)】（1）同服華法林或其他雙香豆素類抗凝藥的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時間。（2）哺乳期婦女用藥期間應(yīng)暫停母乳喂養(yǎng)。第二亞類單克隆抗體一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點(diǎn)單克隆抗體的作用機(jī)制是藥物在癌細(xì)胞膜外與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳遞過程，從而阻止癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。單克隆抗體抗腫瘤藥（簡稱單抗藥）在癌癥治療方面最突出的優(yōu)點(diǎn)是選擇性“殺滅”，就是只對癌細(xì)胞起作用而對正常體細(xì)胞幾乎沒有傷害，從而有效地抑制癌細(xì)胞的增長和擴(kuò)散，并大幅度降低毒副作用。曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗主要通過上述機(jī)制發(fā)揮作用，貝伐單抗作用機(jī)制較為特殊作用于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細(xì)胞表面相互作用，從而阻止