1、肺部真菌感染教學定義侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections, IPFI）是不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染分為原發性和繼發性2種類型。引起IPFI常見的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等1.侵襲性真菌感染定義：深部真菌感染或系統性真菌感染。 侵襲性真菌感染是指外界致病因素 穿通通常無菌狀態的人體淺表組織 人體免疫力 侵犯至人體深部組織器官的真菌感染2. 是指真菌引起的支氣管肺部真菌感染肺部真菌感染 不包括真菌寄生、真菌作為過敏原引 起的支氣管哮喘。 原發性免疫功能正常，有或無臨床肺部真菌感染 癥狀的

2、肺部真菌感染。 繼發性指伴宿主因素和免疫功能受 損的肺部真菌感染，在臨床上較為常見。 皮炎芽生菌 致病性真菌 組織胞漿菌 馬尼菲青霉菌 白念珠菌 念珠菌 光滑念珠菌病原菌 條件致病菌 克柔念珠菌 平滑念珠菌 熱帶念珠菌 曲霉菌 新生隱球菌 毛霉菌流行病學： 肺部真菌感染占深部真菌感染的60以上 該病發生率不斷增加 病死率50-88（過去10年） 我國以白念和曲霉菌肺部感染多見 20世紀50年代0.3肺部真菌感染有逐年升高趨勢 70年代中期11.3 細菌感染67醫院感染中 真菌感染23 白念為主，呈下降趨勢念珠菌占第一位 非白念次之，呈上升趨勢曲霉及隱球菌占第二位耐氟康唑、二性霉素B的菌株有增加

3、趨勢。二、肺部真菌感染的檢測方法 肺組織活檢病理學檢查有真菌 確診方法 侵襲和相應炎癥反應與肺部損 害的證據 無菌腔液(如血液、胸腔積液、 肺穿刺抽吸液等)真菌培養陽性 當臨床上懷疑侵襲性真菌感染時, 應盡可能多次抽取血液及其他正常無菌腔液和組織標本進行培養; 在患者病情允許時及早行經皮肺穿刺活組織檢查, 或經內鏡、剖胸手術取得肺活檢標本以明確診斷。2.臨床診斷：多次規范的痰培養陽性保護性毛刷取得的痰培養陽性支氣管肺泡灌注液培養陽性新生隱球菌陽性合格痰鏡檢和培養或發現肺孢子菌包囊、滋養體、囊內小體 肺外周達胸膜處結節、實變病 肺曲霉感染 灶、暈輪征 1015天后肺結節病灶或肺實影像學 變區液化

4、，出現空洞或新月征。 雙肺出現毛玻璃樣肺間質病變 肺孢子菌感染 征象。 同時伴低氧血癥。 血液標本中真菌細胞壁成分 曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)早期診斷血中抗原測定 臨床及影像改變前數天即陽性 敏感性 達80%以上 特異性 臨床及影像學改變 出現數天后表達 1,3-D葡聚糖抗原(G) 陽性可能為念珠菌 或曲霉感染 念珠菌、曲霉定植 時G陰性 不能用于早期診斷血液真菌抗體測定 可用于疾病動態監測4. 血液真菌DNA PCR法 痰液真菌DNA 二者敏感性、特異性都較高 但易被污染，且缺乏標準化IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學臨床診斷IPFI時要充分結合宿主因素，除外其他病原

5、體所致的肺部感染或非感染性疾病。三、肺部真菌感染的診斷1.診斷依據： 1）宿主因素 外周血中性粒細胞減少，中性粒0.5109/L，且持續10天 體溫38或36，并伴有以下情況之一： a.之前60天內出現過持續的中性粒細胞減少10天； b.之前30天內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療； c. 有侵襲性真菌感染病史； d.患AIDS； e.存在移植物抗宿主病癥狀和體征； f.持續應用類固醇激素3周以上； g.有慢性基礎病，或外傷、手術后長期住ICU，長期 使用機械通氣，體內留置導管，全胃腸外營養和長 期使用廣譜抗生素。 2）臨床特征： 肺曲菌感染的肺部影像學特征主要特征 肺孢子菌肺炎的影像學特征 肺

6、部感染的癥狀和體征次要特征 影像學出現新的肺浸潤影 持續發熱96h，經積極抗菌治療無效。3）微生物學檢查： 合格痰液直接鏡檢發現菌絲，真菌培養兩次陽性； BAL液直接鏡檢發現菌絲，真菌培養陽性； 合格痰或BAL液直接鏡檢或培養新生隱球菌； 合格痰或BAL液中發現肺孢子菌包囊、滋養體或 囊內小體； 血標本GM抗原陽性； 血標本G抗原陽性； 血液、胸腔積液標本隱球菌抗原陽性。 4）肺組織病理檢查 確診IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征及下列1項微生物學或組織病理學依據確診IPFI的微生物學或組織病理學依據霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出菌絲或球形體（非酵母

7、菌的絲狀真菌），并發現伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養陽性時需結合臨床，要排除標本污染。酵母菌肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出酵母菌細胞和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養陽性，或經鏡檢發現隱球菌。肺孢子菌肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發現肺孢子菌包囊、滋養體或囊內小體。臨床診斷IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征1項微生物學檢查依據擬診IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征宿主因素 臨床特征 微生物學 組織病理學 確診 臨床診斷 擬診

8、 注：原發性者可無宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養陽性（除外肺孢子菌）診斷IPFI的三個級別 擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI 防治策略1.一般預防2.靶向預防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療臨床特征微生物學檢查組織病理學宿主因素IPFI的診治流程 臨床處理程序與策略IPFI的臨床處理程序原發性IPFI多見于社區獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發性IPFI大多為醫院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經驗治療）

9、或臨床診斷治療。根據危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見文獻。 一般預防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經呼吸道吸入是預防IPFI的重要環節無發病時應注意保護環境一旦有IPFI發病時應加強監測，評價和改進保護性環境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現醫院感染暴發流行病例，不主張使用抗真菌藥物預防。 靶向預防當艾滋病患者外周血CD4200/l后3個月。當外周血CD470mm Hg）：SMZ-TMP 2片，每8h 口服1次，連用21d；或氨苯砜100mg每天一次頓服 + TMP 15 mg/kg 分3次口服，連用21d。另選方案為：克林霉素300450mg、每6h 口服1次

10、伯氨喹（含基質）15mg/d口服，連用21d。常見IPFI的抗真菌治療念珠菌感染的抗真菌藥物選擇菌種推薦藥物白念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈劑量依賴性敏感名稱抗真菌譜藥代動力學用法注意事項兩性霉素B曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、毛霉菌等需靜脈給藥；血漿蛋

11、白結合率高；可通過胎盤屏障；腦脊液濃度低；血半衰期24h；腎臟清除慢0.5-1mg/kg.d；開始1-5mg 給藥，后每日或隔日增加5mg，避光緩慢靜滴（6h）嚴密監測腎功能及血鉀，避免與其他腎毒性藥物聯用，注意輸液中反應（加少量激素，先用解熱藥及抗組胺藥）兩性霉素B脂質體同上易在肝、脾中濃集腎臟中較少蓄積；清除半衰期100-150h兩性霉素B脂質復合體（ABLC）5mg/kg；兩性霉素B膽固醇復合體（ABCD）3-4mg/kg；兩性霉素B脂質體L-AmB3-5mg/kg；開始低劑量，漸加量，滴注時間可縮至1-2h腎毒性明顯減低，輸液反應大為減少，仍需監測肝腎功名稱抗真菌譜藥代動力學用法注意事

12、項氟胞嘧啶隱球菌、念珠菌屬、單用易耐藥，多與兩性霉素B聯用口服生物利用度78-90，達峰時間2h，分布廣泛，腦濃度為血濃度的50-100，半衰期2.4-4.8h，90以上原形從腎排出100-150mg/kg.d分4次口服，靜脈分2-4次給藥。成人2.5g，滴速4-10mg/分監測血液及肝臟不良反應；腎功不全、過敏者禁用；妊娠婦女慎用；孕婦不宜用；阿糖胞苷可使其失活，不宜與骨髓移植藥同用卡泊芬凈曲霉菌、念珠菌屬、肺孢子菌，對隱球菌、毛霉、鐮刀霉屬無活性血濃度與劑量呈比例增長，蛋白結合率96，組織分布以肝臟為高，腦脊液幾乎不能檢出，半衰期40-50h，從肝、腎排泄第1天70mg/d 靜滴；之后50

13、mg/d 靜滴；輸注時間1h；療程視病情而定嚴重肝功受損者應避免用藥；可能存在藥物間相互作用名稱抗真菌譜藥代動力學用法注意事項伊曲康唑曲霉菌、念珠菌、隱球菌屬、組織胞漿菌口服液吸收率大幅提高；蛋白結合率99；血漿半衰期20-30h；組織濃度高于血液；腦脊液含量低；肝P450酶系代謝；膽汁、尿液排泄治療：第1-2天：200mg 靜滴 2次/天；第3-4天200mg 靜滴 1次/天；輸注時間1h；之后200mg bid po，直至癥狀及影像學吸收。預防：5mg/kg.d 2-4周長期應用應監測肝功，可能存在藥物間的相互作用氟康唑白念、隱球菌口服迅速吸收；蛋白結合率低；易穿透血腦屏障；血漿半衰期20-30h；腎臟清除、透析清除治療：200-400mg/d5天，若無效，換伊曲康唑等。預防：50-400mg/d，療程不超過3周同伊曲康唑；胃腸道反應名稱抗真菌譜藥代