1、細胞信號轉導異常和疾病高效培訓資料基本要求掌握細胞信號轉導的概念;熟悉細胞信號轉導過程的分子基礎;了解細胞信號轉導異常性疾病防治的病理生理基礎。第一節信號轉導的基本理論細胞信號轉導（Cell signal transduction）Intercellular communicationIntracellular signal transduction細胞水平的信號傳導是指信號從細胞外到細胞內的轉移。細胞信號（ Cell signal ）：引起細胞反應的各種刺激或環境變化。SpecificityAmplificationTransientReversibleRegulationNetworkPr

2、oliferationDifferentiationTransformationApoptosisActivationMigrationAgingStage IStage IISignaling EventsSynthesisReleaseTransportBindingSignalingDesensitizationSignaling cellCell signaling Target cell細胞信號轉導的構成細胞外信號分子細胞內信號分子細胞內效應分子效應調節分子細胞外信號過程細胞內信號轉導受體細胞信號轉導的典型過程配體與細胞膜受體的識別與結合；跨膜信號傳遞；細胞內蛋白級聯的信號轉導；細胞

3、反應；信號終止。細胞信號的種類物理信號電磁場光聲輻射熱力滲透壓Integrin SignalingabECMTalabPaxVinFAKSrcCASActin CytoskeletonTalbPaxVinaFAKpCASpppppSH2SH3SH3Grb2SosRasERKSH2SH3SH3CrkJNKSH3SH2kinaseSrc or Fynbaa-actinina-actinin化學信號小分子化學物質：cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG激素：GF神經遞質：Ach細胞因子：TNF、IL-2多肽：生物信號主要指生物大分子的結構信號蛋白：多肽的氨基酸序列決定蛋白的三維結構；多糖：細胞

4、膜外存在糖皮層，由糖脂和糖蛋白組成；脂類：Caveolae介導的信號；核酸：遺傳信號傳遞系統的基礎。特點：多為糖蛋白，一般至少包括兩個功能區域，與配體結合的區域和產生效應的區域;當受體與配體結合后，構象改變而產生活性，啟動一系列過程，最終表現為生物學效應;受體與配體間的作用具有三個主要特征：特異性；飽和性；高親和力。受體（receptor）概念：一種能夠識別和選擇性結合某種配體（信號分子）并產生特定生物學效應的大分子物質。細胞受體分類膜受體離子通道型受體 G蛋白偶聯型受體 具有酶活性的受體核受體甾體激素受體Transmembrane receptors酪氨酸激酶受體，如PDGF受體、胰島素受體

5、、EGF受體、FGF受體；酪氨酸磷酸酶受體，如T細胞和巨噬細胞的CD45蛋白；鳥嘌呤環化酶(GC)受體，如心房肽受體;絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，如activin和TGF-受體;非酶受體，可通過蛋白與蛋白的相互作用與細胞內酪氨酸激酶偶聯。G蛋白偶聯受體G蛋白是一種GTP酶。GPCR具有7跨膜區結構特征。調節AC活性的GPCR：第二信息cAMP興奮性：-腎上腺素能受體、胰高血糖素受體及味覺分子受體抑制性：-腎上腺素能受體激活PLC- 的GPCR：第二信使DAG和IP3血管緊張素受體、緩激肽受體、血管加壓素受體光子受體：第二信使cGMPG蛋白轉導素核受體這類受體在細胞內與配基結合后移入細胞核，配基受體

6、復合物在核內直接影響基因表達。包括糖皮質激素受體、維生素D受體、視黃酸受體、甲狀腺素受體等。信號轉導級聯ppp磷酸酶激酶基因表達DNA合成激活蛋白質合成改變細胞骨架重排離子通透性變化細胞代謝酶變化細胞反應細胞信號的功能細胞生長細胞分裂細胞分化細胞凋亡細胞應激適應細胞功能協同刺激反應B反應A反應C刺激B反應刺激A刺激C細胞信號網絡細胞信號的反饋調節+-刺激反應刺激反應ABCCBA第二節信號轉導異常的病理生理學基礎理化因素遺傳因素信號轉導蛋白數量改變信號轉導蛋白功能改變失活性突變功能獲得性突變免疫因素自身免疫病內環境因素一、信號轉導異常的原因生物學因素生物因素干擾細胞內信號轉導通路 如霍亂弧菌引起

7、的烈性腸道傳染病霍亂弧菌產生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gs亞基201位精氨酸核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gs處于不可逆激活狀態,不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導致小腸上皮細胞膜蛋白構型改變，大量氯離子和水分子持續轉運入腸腔 ，引起嚴重腹瀉和脫水。體內某些信號轉導成分是致癌物的作用靶點機械刺激電離輻射 遺傳因素染色體異常信號轉導蛋白基因突變信號轉導蛋白數量改變信號轉導蛋白功能改變 失活性突變 如TSHR的失活性突變TSH抵抗征 功能獲得性突變 如TSHR的激活性突變甲亢 理化因素負顯性作用 （dominan

8、t negative effect）：某些信號轉導蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生型信號轉導蛋白的作用，被稱為負顯性作用。具有負顯性作用的突變體被稱為負顯性突變體（dominant negative mutant)。 組成型激活突變（constitutively activated mutation）某些信號轉導蛋白在突變后獲得了自發激活和持續性激活的能力。免疫學因素受體抗體產生的原因和機制 自身免疫性疾病：因體內產生抗受體的自身抗體而引起的疾病。 重癥肌無力；自身免疫性甲狀腺病 抗受體抗體的產生機制尚不清楚抗受體抗體的類型： 刺激型抗體 阻斷型抗體刺激型抗體：可模擬信號分子或配體

9、的作用，激活特定的信號轉導通路，使靶細胞功能亢進。如Graves病：又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，是最常見的一種甲狀腺功能亢進癥。阻斷型抗體：該抗體與受體結合后，可阻斷受體與配體的結合，從而阻斷受體介導的信號轉導通路的效應，導致靶細胞功能低下。如橋本病（慢性淋巴細胞性甲狀腺炎）、重癥肌無力。內環境因素缺血、缺氧、炎癥、創傷引起神經內分泌紊亂。受體、信號轉導障礙與疾病受體、信號轉導過度激活與疾病多個環節細胞信號轉導與疾病三、細胞信號轉導異常與疾病特定信號轉導過程減弱或中斷激素抵抗征（一）受體、信號轉導障礙與疾病受體數量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協同因子或輔助因子缺陷受體功能缺

10、陷受體后信號轉導蛋白的缺陷原因和機制：AR減少和失活性突變AIS（雄激素不敏感綜合征）可分為：男性假兩性畸形特發性無精癥和少精癥延髓脊髓性肌萎縮雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病1.遺傳性胰島素受體異常，包括受體合成減少受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變為絲氨酸受體PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性降低，如甘氨酸1008 突變為纈氨酸PTK結構異常，使靶細胞對胰島素反應喪失2.自身免疫性胰島素受體異常 血液中存在抗胰島素受體的抗體（阻斷型）Insulin pathway分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有3040%是由于編碼Gs的基因突變所致，其特征是Gs的精

11、氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gs處于持續激活狀態，cAMP含量增多，垂體細胞生長和分泌功能活躍。信號轉導通路過度激活如肢端肥大癥和巨人癥（二）受體、信號轉導過度激活與疾病某些信號轉導蛋白過度表達某些信號轉導蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體（三）多個環節的信號轉導異常與疾病腫瘤1.促細胞增殖的信號轉導過強生長因子產生增多 多種腫瘤組織能分泌生長因子受體的改變某些生長因子受體表達異常增多 如多種腫瘤組織中發現有編碼EGFR的原癌基因c-erb-B的擴增及EGFR的過度表達突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實有RTK的

12、組成型激活細胞內信號轉導蛋白的改變 如小G蛋白Ras的基因突變 使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過度激活導致細胞的過度增殖與腫瘤的發生。2.抑制細胞增殖的信號轉導過弱生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號轉導通路異常細胞的生長負調控機制減弱或喪失細胞信號轉導多選題1、細胞信號作用于細胞產生多種細胞反應，可能不包括下列哪項：A基因表達B蛋白質合成改變C細胞骨架重排D細胞溶酶體破裂E離子通透性變化2. 下列哪項是細胞信號轉導的典型過程：A配體與細胞膜受體的識別與結合、跨膜信號傳遞、細胞內蛋白級聯的信號轉導、細胞反應和信號終止。B配體與細胞膜受體的識別與結合、跨膜信號傳遞和信號終止。C跨膜信號傳遞、細胞內蛋白級聯的信號轉導、細胞反應和信號終止。D配體與細胞膜受體的識別與結合、細胞內蛋白級聯的信號轉導、細胞反應。E配體與細胞膜受體的識別與結合、