1、中藥注射劑上海醫藥工業研究院奉建芳第1頁，共30頁。1、中藥注射劑的定義中藥注射劑是指以中醫藥理論為指導，采用現代科學技術和方法，從中藥或天然藥物的單方或復方中提取的有效物質制成的、可供注入人體內的滅菌溶液、乳狀液以及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液。中藥制藥工藝技術解析中藥注射劑是以中醫藥理論為指導，采用現代科學技術和方法，從中藥、天然藥物的單方或復方中提取的有效物質制成的，可供注入體內，包括肌內、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌制劑，以及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液。中藥藥劑學第2頁，共30頁。2、中藥注射劑的特點注射劑具有藥效迅速作用可靠、成分較明確質量相對可控可使某些藥物

2、定位或定向給藥適合于不宜口服給藥的藥物及不能口服給藥的患者等特點。 使用不便、注射疼痛、使用不當危險性大、制造過程復雜、制備環境設備要求高等缺點。 澄明度、劑量與療效、質量控制等 第3頁，共30頁。3、中藥注射劑的類型按分散系統分：溶液型、混懸液型、乳濁液型和注射用無菌粉末 按注射方式分：靜脈注射、肌內注射、穴位注射或局部病灶注射 第4頁，共30頁。4、中藥注射劑的發展史20世紀30年代：柴胡注射液50年代中期到60年代初：研制出“抗601注射液”、“20l2(板藍根)注射液等20多個品種用于臨床70年代，全國各地試制的中藥注射劑品種驟增，有資料報道的就有700多種中國藥典1977年版一部收載

3、23種。如丁公藤注射液、丹參注射液、毛冬青注射液中國藥典2000年版一部收載1種：注射用雙黃連（凍干）2001年2002年：沒有一個品種獲臨床或生產批文第5頁，共30頁。5、有關政策法規1999年11月發布的中藥注射劑研究的技術要求2000年8月發布的中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求（暫行）2002年11月發布的藥品注冊管理辦法（試行）等技術法規對中藥注射劑的研究有了明確的要求第6頁，共30頁。6、制備中藥注射劑的基礎物質原料：單味中藥或天然藥物及其復方， 以及提取的有效部位或有效成分 要求：（1）主要成分應基本清楚 （2）符合臨床需要 （3）處方合理 第7頁，共30頁。7、對原料藥的要求以凈

4、藥材投料 ：（1）明確藥材來源，包括原植、動物的科名、中文名、拉丁學名、藥用部位、產地、采收季、產地加工、炮制方法等 ；（2）建立相應的藥材質量標準，如藥材指紋圖譜、有效成分（或有效部位）含量測定方法及限度、雜質限度檢查等。 以有效成分或有效部位投料： （1）有效成分中單一成分的含量應當占總提取物的90%以上，同時還需要提供溶出度的試驗資料 ；（2）有效部位的含量應不少于總固體量的70%（靜脈用不少于80%）藥材投料量：im20%， iv25%第8頁，共30頁。8、小容量溶液型中藥注射劑處方設計 半成品（中間提取物）、有效成分或有效部位進行有關的理化性質與生物學性質研究，了解其溶解性、藥物的穩

5、定性（包括物理化學穩定性與生物學穩定性）、配伍特性、生理適應性等 根據溶解性能選擇適宜的溶劑 增溶劑與助溶劑的選擇 選擇pH值調節劑 根據需要選擇抗氧劑、止痛劑、抑菌劑等 第9頁，共30頁。9、中藥注射劑的溶劑及其選擇 常用的溶劑 ：水，注射用油及其它非水溶劑（乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等）選擇原則：“相似者相溶” 單一溶劑 混合溶劑 加增溶劑或助溶劑 第10頁，共30頁。10、增加溶解度的方法 制成可溶性的鹽 加入增溶劑 使用混合溶劑 ：潛溶固體分散體 超微粉碎第11頁，共30頁。11、中藥注射劑的制備工藝 第12頁，共30頁。12、制備環境要求 潔凈室（區）空氣潔凈度級別潔凈度級別塵粒最

6、大允許數/m2塵粒徑0.5m 塵粒徑5m微生物粒最大允許數浮游菌/m2 沉降菌/皿100級3500 05 11萬級350000 2000100 310萬級3500000 20000500 1030萬級10500000 60000- 15第13頁，共30頁。13、傳統提取法水醇法 第14頁，共30頁。14、中藥注射劑質量標準項目鑒別：指紋圖譜檢查：裝量差異、澄明度、色澤、pH值、鞣質、重金屬、砷鹽、草酸鹽酸、鉀離子、樹脂、熾灼殘渣、水份（注射用無菌粉末要求），安全性（微生物、異常毒性、溶血試驗、刺激性試驗、過敏試驗）；熱原、滲透壓、不溶性微粒 （靜脈注射劑）含量測定 ：總固形物，總成分，指標成分

7、第15頁，共30頁。15、中藥注射劑質量控制關鍵 指紋圖譜鑒別項目的建立 主要有效成分的含量測定 第16頁，共30頁。16、中藥指紋圖譜 國家藥品監督管理局于2000年8月15日發文要求中藥注射劑在固定中藥材品種、產地和采收期的前提下，制定中藥材、有效部位或中間體、注射劑的指紋圖譜。中藥注射劑的指紋圖譜包括注射劑用中藥材的指紋圖譜和有效部位或中間體及其制劑的指紋圖譜 第17頁，共30頁。指紋圖譜的檢測標準：包括供試品和參照物的制備、檢測方法、指紋圖譜和技術參數。建立中藥指紋圖譜的關鍵在于檢測方法的選擇和指紋圖譜及技術參數的提取。第18頁，共30頁。中藥指紋圖譜的檢測方法 光譜法：紫外、紅外、質

8、譜法、核磁共振法 色譜法：薄層色譜法、液相色譜法、氣相色譜法、高效毛細管電泳法 多種檢測方法或一種檢測方法的多種檢測條件，建立多張指紋圖譜 ：梯度洗脫，多波長測試，多張圖譜，單一圖譜-說明單一圖譜選擇的依據第19頁，共30頁。藥材指紋圖譜：（1）藥材全成分：10批 圖譜（1h)（2）藥材提取物：10批 圖譜（1h)（3）技術參數：保留時間與相對保留時間 共有峰（占95%）與參比物峰（S） 峰面積比值（4）方法學：穩定性-同一供試品不同時間（16h) 精密度-同一供試品連續5次 重現性-同一批樣品制備5份供試品（5）2h指紋圖譜：共有峰（數字標識），參照物峰（S）第20頁，共30頁。中間提取物：

9、10批 指紋圖譜注射劑指紋圖譜 （1） 10批 指紋圖譜（2）共有峰面積（3）相關性：藥材、有效部位、中間體與注射劑（4）方法學（5）中試3批第21頁，共30頁。17、澄明度問題安瓿質量差 盛裝和配液容器沖洗不凈和操作不慎，致使纖維留在藥液中 雜質的影響，特別是鞣質 溶液pH值的改變 溶液濃度過高，滅菌或貯存后，因為條件的改變而析出沉淀 解決辦法：（1）選擇質量合格的安瓿作為中藥注射劑的容器 ；（2）設計科學合理的制劑處方 ；（3）設計合理的成型工藝 。第22頁，共30頁。18、鞣質檢查不合格 鞣質對中藥注射劑的影響：（1）放置后會發生氧化、聚合等反應而生成沉淀 （2）能與組織蛋白結合形成硬結

10、，導致注射部位疼痛、壞死 除鞣質方法：（1）明膠沉淀法 ：25明膠溶液，pH45 （2）醇溶液調pH法 ：pH值8.0使鞣質成鹽 （3）聚酰胺除鞣質法 第23頁，共30頁。19、蛋白質檢查不合格 注射后對肌體有刺激性，可引起疼痛 除去蛋白質的方法 ：（1）水提醇沉法 ：60以上的乙醇中即能沉淀 （2）蒸餾法 （3）透析法和反滲透法 （4）超濾法 第24頁，共30頁。20、安全性問題溶血現象：（1）原因-含皂苷類成分濃度過高和藥液的滲透壓過低 （2）解決-配液時濃度要低于“臨界濃度” ；調節藥液的滲透壓 刺激性（局部刺激性、血管刺激性）：蟾酥 原因 ：（1）雜質包括鞣質、蛋白質、樹膠、葉綠素、淀

11、粉等的存在 ；（2）中藥有效成分產生的化學刺激性 ；（3）注射劑藥液是高滲溶液 ；（4）注射劑藥液pH值不適宜 過敏現象：物疹、皮膚搔癢、血管神經性水腫、紅斑、皮疹，重則引起胸悶氣急、血壓下降，甚至過敏性休克或死亡 原因：有些中藥含有抗原或半抗原物質，如天花粉注射液中的天花粉蛋白、銀杏注射劑中的銀杏酚酸 及動物蛋白質、生物大分子等第25頁，共30頁。21、熱原及其特性熱原是微生物產生的能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質,熱原由磷脂、脂多糖(LPS)和蛋白質組成 性質 （1）耐熱性：溫度達150，經數小時不能殺滅熱原 （2）濾過性：熱原體積小，一般在15nm之間 （3）水溶性 （4）不揮發性

12、（5）能被強酸、強堿、超聲波破壞，強氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化第26頁，共30頁。22、如何避免熱原污染 從溶劑中帶入 從原料中帶入 從用具、容器中帶入 因滅菌不徹底或包裝不嚴而產生熱原 在臨床應用過程中帶入 第27頁，共30頁。23、熱原除去方法 高溫法：溫度250，時間30min以上處理，可除去熱原 酸堿法：用強酸強堿浸泡玻璃、塑料等容器，除去熱原吸附法 ：0.1%-0.5%（g/ml）的活性炭吸附，煮沸并攪拌15min，這樣能除掉大部分熱原 離子交換法 其它：反滲透法 ，超濾法 ，化學法 第28頁，共30頁。24、中藥乳濁液型注射劑 特點：（1）比它們的油溶液吸收快；（2）可以與體液（特別是血液）相混合，為油狀或油溶性藥物的靜脈注射給藥提供了可能；（3）被動定向濃集在富含吞噬細胞的肝、脾、淋巴系統等部位，實現靶向給藥 制劑處方：由藥物（油）、水及乳化劑組成。 （1）乳化劑的選擇及用量是乳濁液型注射劑處方設計的關鍵 （2）pH值調節劑、滲透壓調節劑乳化設備：電動攪拌器、膠體磨、超聲波乳化器、高