1、世界衛生組織2020年：耐藥結核病治療解讀（全文）世界衛生組織于2020年6月發布了整合版結核病指南模塊四：耐 藥結核病治療，基于新的循證醫學證據，對耐多藥/利福平耐藥結核 病短程和長程治療方案提出了新的建議。本文就新指南的主要內容特 別是與2019版耐藥結核病整合版治療指南相比的主要變化進行 解讀，并結合我國當前的相關指南規范以及耐藥結核病診療現狀進行 分析，為耐藥結核病的臨床治療以及相關指南的更新提供依據。2020年6月15日，世界衛生組織（WHO）發布了最新的整合版 結核病指南模塊四：耐藥結核病治療1（簡稱“ 2020版指南”）， 這是WHO繼2018年8月發布耐多藥/利福平耐藥結核病（

2、multidrug- or rifampicin-resistant tuberculosis , MDR/RR-TB ） 治療重大變化的早期溝通2. 2018年12月發布MDR/RR-TB治 療指南3、2019年3月發布耐藥結核病整合版治療指南（簡 稱“2019版指南）4之后，再次對耐藥結核病的治療、關懷和管理 提出新的建議。WHO近年對指南更新的頻率明顯密集，凸顯出了耐 藥結核病治療的瓶頸問題及其在整個結核病控制中的重要作用。本文 對該指南的主要內容特別是主要變化進行解讀，并結合中國疾病預防 控制中心結核病防治臨床中心作為 WHO結核病研究和培訓合作中心 連續兩次參與WHO耐藥結核病指南（

3、2018版、2020版）制定的體 會，以及我國現行耐藥結核病相關指南規范以及治療現狀進行分析探 討，旨在基于循證的依據，對先進、成熟的研究成果和國際共識進行 思考和吸納，為我國結核病規劃特別是耐藥結核病診療防控提供參考。一、2020版指南的總體思路和框架近10年來，WHO發布了 10版耐藥結核病相關的循證指南性文件。指南的更新方式從既往的不同技術領域單獨發布和更新的模式，趨向指南和政策建議的高度整合。從2020年3月發布整合版結核病指南 模塊一：結核病預防性治療 5，到6月發布整合版結核病指南 模塊四：耐藥結核病治療”，所有新發布的模塊都明確說明其作用是取 代WHO之前發布的該技術領域的所有指

4、南和建議。似乎WHO指南的發布方式正在轉向一部指南、多個模塊、高度集成、協調統一”。 筆者認為這個變化一方面充分體現了每一個重要的技術領域都是結核 病控制策略的組成部分，是不能割裂的有機整體；另一方面，整合的 指南更突出不同模塊之間的協調一致和互補，也更方便每個模塊作為 相對獨立技術領域的及時更新換代。2020版指南的制定承襲了 WHO指南嚴謹的循證過程，通過對一系 列已經發表的耐藥結核病治療的有效性和安全性的相關文獻數據進行 薈萃分析，由WHO召集的指南制訂小組審慎地采用國際證據推薦分 級的評估、制定與評價(grading ofrecommendations assessment devel

5、opment and evaluation , GRADE )方法，對所有新獲得的臨 床試驗和真實世界研究的數據證據進行評估和匯總，提出最終的推薦 建議。二2020版指南主要建議2020版指南在前一版本的基礎上，進一步鞏固了 2019版指南提出的藥物分組、方案制定等原則，并在此基礎上提出新的建議。現將主要建議列表如下（表1）。三、202。版指南的主要變化（一）短程方案WHO既往指南推薦的短程方案是含注射劑在內的 7種藥物組成的 911個月方案（4-6阿米卡星-莫西沙星-氯法齊明-乙硫異煙胺-吡嗪 酰胺-乙胺丁醇-高劑量異煙肼/5莫西沙星-氯法齊明-吡嗪酰胺-乙胺 丁醇，4-6Am-Mfx-Cf

6、z-Eto-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E ）4,這是 在孟加拉方案取得成功的基礎上，國際防癆和肺部疾病聯合會牽頭開 展的國際多中心臨床試驗（STRAM第一階段臨床試驗）6結果所 證實的方案。2020版指南中，WHO首次推薦了全口服、不含注射劑 的短程方案：4-6貝達喹啉（6個月）-左氧氟沙星/莫西沙星-氯法齊 明-吡嗪酰胺-乙胺丁醇-高劑量異煙肼-乙硫異煙胺/5左氧氟沙星/莫 西沙星-氯法齊明-吡嗪酰胺-乙胺丁醇4-6Bdq （6 m ）-Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E,并將其推薦為喹諾酮類藥物敏感的MDR/RR-TB患者的首選方案1

7、。全口服短程方案的適用人群為：已排除對氟喹諾酮類藥物耐藥的已確診的MDR/RR-TB （至少已證實對利福平耐藥）患者，并滿足下列所有條 件7: （1）沒有對較短治療方案中的藥物耐藥或疑似無效的藥物 （異煙肼耐藥除外）；（2）未接受或接受二線抗結核藥物治療不足1 個月（除非確定對這些藥物敏感）；（3）無廣泛性肺結核，無嚴重肺 外結核；（4）無妊娠；（5）年齡Z6歲。值得注意的是，指南中指出該建議是有條件推薦，證據等級非常低。這主要是因為其循證依據來自南非的觀察性研究數據，WHO將該研究數據與MDR/RR-TB全球數據集中來自38個國家55個研究的13 273例患者數據進行薈萃分析，結果顯示含貝達

8、喹啉全口服短程方案 的治療成功率（73% ）明顯高于含注射劑的標準化短程治療方案（60%）,且隨訪結果顯示患者治療依從性明顯提高。由于缺乏南非 以外國家的數據，以及來自兒童、孕婦、老年人、糖尿病患者和其他 特殊人群的數據，因此 WHO指南制訂小組認為證據等級較低，故將 全口服短程治療方案作為有條件的推薦。目前正在進行的STREAM第 二階段的全球多中心臨床研究已經完成全球選例，該研究采用的是隨 機對照研究，預計2021年可以獲得初步研究結果，期待其為全口服 短程方案提供更高質量等級的證據。此全口服短程方案的核心一是棄用了注射劑，二是方案中弓1入了抗結 核新藥貝達喹啉。當前我國發布的中國結核病預

9、防控制工作技術規 范8和中國耐多藥結核病短程治療專家共識9中推薦的 12個月以下的短程方案更多是基于2019版指南的建議，推薦方案中 含注射劑，不含貝達喹啉。注射劑多年來在耐藥結核病治療中發揮著重要的作用，至2018年WHO指南對耐藥治療藥物重新分組，注射類抗結核藥物地位發生了 巨大變化，從既往的MDR-TB治療核心藥物變為非優先選擇的C組 藥物，到2020版指南注射劑從首選的短程方案中淡出，注射劑正逐 漸退出耐藥結核病治療的舞臺。就我國具體情況而言，當前放棄注射 劑的使用還存在諸多困難。當前我國有關耐藥結核病治療的最新指南 是2019年中國防癆協會制定的耐藥結核病化學治療指南，其中推薦 了含

10、注射劑的 912 個月(46Am-Mfx-Pto-Cfz-Z-Hh-E/5Mfx-Cfz- Z-E )短程方案10。考慮到新指南中部分A、B組藥物在我國的可 及性較差，利奈唑胺、氯法齊明等藥物存在生產和供應問題；貝達喹 啉等大部分A、B組藥物價格昂貴且尚未全面納入醫保，全口服方案 費用較高，患者難以承受；且氟喹諾酮類藥物在我國的耐藥率較高， 組成全口服短程治療方案存在較大難度。而注射劑在我國普遍使用多 年，價格便宜，醫保可以報銷，且積累了豐富的使用經驗，故筆者認 為在我國注射劑完全取代口服藥物的條件尚不成熟，在一段時間內將 會出現含注射劑方案和口服藥物方案并行的情況11, 12。貝達喹啉是40

11、多年來第一個抗結核新藥，上市后在全球90個國家的 近4萬例耐藥結核病患者中使用，獲得了令人鼓舞的結果。但確保新 藥上市后的得到正確、合理、安全的使用，使患者獲得最佳治療效果， 預防耐藥的產生，也是我國當前面臨的一個不容忽視的重要問題。為 此，我國自2017年起以貝達喹啉為例通過抗結核新藥引入和保護項 目(new drug introduction and protection program , NDIP )探索我國抗結核新藥引入和保護機制，目前已經積累了1 500多例患者的臨床經驗，早期有效性和安全性數據良好13。2019年底貝達喹啉在我國商業上市并納入醫保，但我國目前尚沒有含貝達喹啉短程

12、方案的研究結果，尚需要開展更多的實施性研究來提供我國患者全口 服短程方案的有效性安全性數據。（二）推出全新的貝達喹啉+普托馬尼+利奈唑胺（BPaL）方案 2020版指南較2019版指南最大變化之一，是推出了全新的 BPaL方 案（6-9貝達喹啉+普托馬尼+利奈唑胺），該方案適用患者需滿足以 下條件：（1）細菌學確診為肺結核，并經實驗室證實對利福平和氟喹 諾酮類藥物耐藥；（2）年齡Z14歲；（3）體重Z 35 kg;（4 ）獲得 患者知情同意；（5）無妊娠或不在哺乳期，并愿意采取有效的避孕措 施；（6）對BPaL方案中所有藥物均無過敏；（7）藥敏檢測不對方 案中任何藥物耐藥，或既往暴露于方案中所

13、有藥物 2周；（8）無肺 外結核（包括腦膜炎、其他中樞神經系統結核或結核性骨髓炎）7。 BPaL方案是基于在南非開展的臨床試驗 Nix-TB的結果提出的。該研 究在XDR-TB和治療不耐受或治療效果差的 MDR-TB患者隊列中顯 示出接近90%的治療成功率，且安全性總體良好，同時具有用藥少（僅 3藥組合）、療程短（將 MDR/XDR-TB治療療程從至少2年縮短到 69個月）、全口服（不使用注射劑）、方便患者管理等優點。但是， 鑒于Nix-TB研究是一項單臂、開放性的觀察隊列研究，未設置對照 組，并且是在南非一個國家開展，因此 WHO認為證據等級非常低， 建議在實施性研究的條件下有條件應用，而不

14、作為常規方案推薦。在我國,BPaL方案中的貝達喹啉和利奈唑胺均已進入臨床應用，但 PA-824作為一種新藥尚未在我國獲批上市，其安全性和有效性尚未 確定，推進臨床研究的開展，力爭新藥早日用于我國患者是目前的當 務之急。此外，由于方案中利奈唑胺的不良反應在臨床上非常普遍， 貝達喹啉和利奈唑胺目前價格非常昂貴，筆者認為BPaL方案在我國的臨床應用尚有一段路程。（三）關于長程方案的藥物使用變化2020版指南繼續延續了 2019版中的MDR/RR-TB長程治療方案構成 原則以及A、B、C三組藥物的選藥順序，并在此基礎上對長程方案提 出了 17條使用推薦，其中重點變化是擴大了方案中部分藥物的適應 證。包

15、括：（1）在謹慎評估和嚴密監測下，貝達喹啉可以用于 617 歲MDR/RR-TB患者；（2）在謹慎評估和嚴密監測下，德拉馬尼可 以用于Z 3歲MDR/RR-TB兒童患者，但對于3歲以下兒童限制使用；（3）對于貝達喹啉延長使用（使用超過 6個月），研究顯示使用貝 達喹啉超過6個月在安全性方面良好，但延長使用對患者療效的獲益 和影響目前仍缺乏證據；（4）出于對心臟QT間期影響的考慮，之前 的指南不建議貝達喹啉和德拉馬尼聯合使用，新的證據顯示兩個藥物 聯合使用并不增加心臟相關的不良反應，但聯合使用對療效的影響因 數據非常有限無法進行評估；（5）對于孕期婦女使用貝達喹啉，研究 數據顯示含有貝達喹啉的M

16、DR/RR-TB方案與不含貝達喹啉的方案對 孕期患者療效相當，但孕婦使用貝達喹啉的安全性上仍需要更多研究 驗證，目前的數據顯示有貝達喹啉暴露的新生兒平均體重低于未暴露 貝達喹啉的新生兒，但出生后的體重增長兩組之間無差別。上述建議 的提出多是基于觀察性研究的結果，多為較低證據等級、有條件推薦。 在我國NDIP項目1 500多例使用含貝達喹啉方案治療的患者隊列中， 根據藥品說明書的規定，沒有納入18周歲的兒童和青少年患者，也 沒有納入孕期患者，這兩類人群使用貝達喹啉的安全性在我國尚無數 據；盡管國際上多個國家的研究結果顯示 617歲青少年使用貝達喹 啉的安全性與成人無異，但仍需要開展我國本土臨床研

17、究或基于真實 世界數據的研究。此外，我國NDIP項目中有少部分患者使用貝達喹 啉超過6個月，初步結果顯示安全性和有效性良好，相信隨著貝達喹 啉的擴大使用，將會提供更多來自中國患者的數據。（四）痰培養用于長程和短程方案的療效監測2020版指南中再次強調痰培養用于治療監測的重要性。強烈建議對于 接受長期治療的MDR/RR-TB患者，要同時使用痰涂片和痰培養來監 測治療效果，并最好能在療程期間每月進行。對于使用短程治療方案 的MDR/RR-TB患者，WHO同樣建議在治療期間進行每月1次的痰 涂片和痰培養監測療效，以便及時識別可能的治療失敗，重新調整替 代方案。我國發布的中國結核病預防控制工作技術規范8中，對長程方 案和短程方案治療的MDR/RR-TB患者要求相同，均為強化期每個月 1次、繼續期每2個月1次的痰涂片和痰培養檢測。痰培養對實驗室 設備、生物安全和實驗人員技術都有一定要求，我國不同地區、不同層級的實驗室能力參差不齊，加強痰培養的能力建設和質量控制十分 重要。四、小結隨著抗結核新藥的陸續問世，全球對于耐藥結核病新藥、新方案的臨 床試驗以及真實世界應用成果日新月異， WHO基于