1、房顫卒中二級預防主要內容結合臨床實踐，從最新指南看房顫相關性腦卒中患者的卒中預防房顫卒中二級預防刻不容緩新型口服抗凝藥在房顫卒中二級預防中的應用房顫所致卒中占所有缺血性卒中的15%-20%。卒中分類1. Song S, et al. Stroke Res Treat. 2012; 2012; 735097.2. Kelley RE, Minagar A. South Med J. 2003; 96(4): 343-93. Go AS. Am J Geriatr Cardiol. 2005; 14(2): 56-61卒中缺血性卒中大動脈疾病小動脈疾病心源性房顫心力衰竭心肌梗死其他其他病因未明出血

2、性卒中心源性卒中：缺血性卒中的主要類型之一Albers GW, et al. Chest. 2001 Jan;119(1 Suppl):300S-320S.2001年 CHEST 回顧85%的卒中為缺血性卒中，心源性卒中占所有缺血性卒中的20%20%心源性卒中（CE）動脈粥樣硬化性腦血管病20%其他非常見原因5%25%穿支動脈病型卒中隱源性卒中30%心源性卒中比例呈上升態勢，臨床需積極關注Carrera E, et al. Cerebrovasc Dis. 2007;24(1):97-103.我國每年由房顫導致的卒中患者約23.7萬例1. Li Y, et al. Biomed Environ

3、 Sci. 2013; 26(9): 709-7162. Arch Intern Med. 1994 Jul 11;154(13):1449-57.3. Oldgren J, et al. Circulation. 2014 Apr 15;129(15):1568-76.2010年人口普查數據顯示：中國房顫患者約有526萬之多既往研究數據表明：如未經抗凝治療，每10萬例房顫患者中每年將會發生4,500例卒中據此估算：如未經有效抗凝治療，我國每年由房顫導致的卒中患者約為23.7萬例526萬房顫患者4500例/10萬房顫患者發生卒中23.7萬房顫相關性卒中患者卒中史是房顫患者卒中復發的高危因素1.

4、 Gage BF, et al. Circulation. 2004; 110(16): 2287-2292;2. Friberg L, et al. Eur Heart J. 2012; 33(12): 1500-1510;7卒中史也是房顫患者大出血和顱內出血的高危因素Friberg L, et al. Eur Heart J. 2012 Jun;33(12):1500-108既往缺血性卒中 vs. 無缺血性卒中HR3.132.8195%CI2.96-3.322.68-2.95HR1.211.1495%CI1.02-1.441.04-1.24TIA：短暫性腦缺血發作主要內容結合臨床實踐，從最

5、新指南看房顫相關性腦卒中患者的卒中預防房顫卒中二級預防刻不容緩新型口服抗凝藥在房顫卒中二級預防中的應用病例介紹如何進一步進行診療？年齡52歲性別女疾病背景房顫，一年前發生腦卒中當前用藥二甲雙胍、培多普利、 氫氯噻嗪、胺碘酮、阿司匹林合并疾病糖尿病、高血壓CHA2DS2-VASc評分5分肌酐清除率77 ml/min輔助檢查頭顱CT、Holter、心超如何評估房顫患者的卒中復發風險TIA或缺血性卒中患者卒中復發風險每年將近7-10%。CHADS2和CHA2DS2-VASc評分每增加1分，卒中復發風險上升22%1. Walter N. Kernan, et al. Stroke. 2014;45:2

6、160-2236.2. January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):e1-76.3、Ntaios G, et al. Neurology. 2015 Mar 24;84(12):1213-9. 危險因素CHADS2CHA2DS2-VASc慢性心衰/左心功能障礙(C)11高血壓（H)11年齡75歲（A)12糖尿病（D)11卒中/TIA/血栓栓塞史（S)22血管疾病(V)1年齡6574歲(A)1性別（女性）(Sc)1總分69推薦推薦級別證據水平采用CHA2DS2-VASc評分評估卒中風險IB房顫患者的卒中復發率（/1000患者-年

7、）（n=554）HR:1.22, 95%CI:1.05-1.41, P=0.01HR:1.22, 95%CI:1.07-1.38, P0.01HR：獨立預測卒中復發的風險率全面評估，篩選房顫相關卒中的患者國家衛生和計劃生育委員會腦卒中醫療質量控制中心. 中華內科雜志. 2014;53(8):665-672.急性缺血性卒中/新發TIA12導聯心電圖連續心電監護24h 或延長的Holter心電監護心電檢查有房顫證據確診缺血性卒中/TIA合并房顫無房顫證據STAF及LADS評分STAF5分或LADS4分不考慮缺血性卒中/TIA合并房顫STAF5分或LADS4分2014年缺血性卒中短暫性腦缺血發作患者

8、合并心房顫動的篩查及抗栓治療中國專家共識2016新增對于大部分房顫患者，您最常使用的卒中二級預防方案是A. 口服抗凝藥物單藥治療B. 抗血小板藥物單藥治療C. 雙重抗血小板治療D. 抗凝+抗血小板藥物聯合？房顫血栓與動脈粥樣硬化性血栓形成機制存在差異Hart RG, et al. Cerebrovasc Dis. 2000 Jan-Feb;10(1):39-43.細胞因素為主(如血小板)血栓栓塞并發癥心源性卒中其他系統栓塞動脈粥樣硬化血栓形成非心源性卒中心肌梗死房顫動脈粥樣硬化性血管病血漿因素為主(如凝血因子)*聯合Rx：阿司匹林聯合無效劑量華法林，等同于單用阿司匹林P=0.02P=0.06阿

9、司匹林預防房顫相關腦卒中的療效有限Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.研究，發表年抗血小板藥物較安慰劑或對照組阿司匹林相關研究(n=7)AFASAK I, 1989(2);1990(3)SPAF I, 1991(5)EAFT, 1993(8)ESPS II, 1997(13)LASAF, 1997(17) 每天 隔天UK-TIA, 1999(18) 300 mg/天 1200 mg/天JAST, 2006(26)100% 50% 0 -50% -100%相對危險降低(95% CI)抗血小板藥物更優 安慰劑或對照組更

10、優(RRR=19%, 95% CI -1%35%)口服抗凝藥*較阿司匹林降低了房顫相關腦卒中風險達38%誤差范圍 = 95%置信區間; RRR：相對風險降幅Shi XX., et al. Int J Clin Exp Med. 2015 Jun 15;8(6):8384-97.AFASAKIBAFTAACTIVE-WSPAF IiaPATAFSPAF IibAFASAK II所有研究華法林更優阿司匹林更優研究或亞組風險率（95%CI）風險率（95%CI）38%RRR*口服抗凝藥：華法林0.010.11101000.32(0.12，0.90)0.49(0.29，0.84)0.580.770.80

11、0.861.130.62總體效應：P0.0001阿司匹林與口服抗凝藥*相比，血栓栓塞事件發生率升高，出血風險相當，Olesen JB, et al. Thromb Haemost. 2011;106(4):739.HR:0.98(95CI:0.93-1.04)HR:1.73 (95CI:1.64-1.83)丹麥全國房顫注冊臨床試驗132,372同期所有出院的非瓣膜病房顫患者CHADS2：2-6分*口服抗凝藥：華法林真實世界房顫患者的缺血性卒中發生率口服抗凝藥：1.66/100患者年（范圍：0-4.9）抗血小板治療：4.45/100患者年（范圍：2.0-10）未治療：4.45/100患者年 范圍

12、：0.25-5.9真實世界數據抗凝治療方可降低房顫患者的缺血性卒中風險接受抗血小板治療/未治療的患者的大出血發生率（32項研究）與口服抗凝藥相似“真實世界”臨床實踐中，抗血小板治療/未治療的房顫患者的缺血性卒中發生率較口服抗凝藥患者更高。Ogilvie IM, et al. Thromb Haemost. 2011; 106(1): 34-44缺血性卒中發生率相當62.7%發生率P=0.0003P=0.001口服抗凝藥*較阿司匹林+氯吡格雷降低了房顫相關腦卒中風險達41%伴有至少一項危險因素的房顫患者隨機分組，接受口服華法林抗凝治療(目標INR 2.0-3.0，N=3371)，或氯吡格雷75

13、mg qd + 阿司匹林75 -100 mg qd治療(N=3335)。主要有效性終點是腦卒中、非中樞神經系統血栓栓塞、心肌梗死或血管性死亡組成的復合終點。Connolly S, et al. Lancet. 2006; 367: 1903-191230%41%*口服抗凝藥：華法林P=0.001口服抗凝藥*較阿司匹林+氯吡格雷降低了總體出血風險達17%伴有至少一項危險因素的房顫患者隨機分組，接受口服華法林抗凝治療(目標INR 2.0-3.0，N=3371)，或氯吡格雷75 mg qd + 阿司匹林75 -100 mg qd治療(N=3335)。主要有效性終點是腦卒中、非中樞神經系統血栓栓塞、心

14、肌梗死或血管性死亡組成的復合終點。Connolly S, et al. Lancet. 2006; 367: 1903-191217%*口服抗凝藥：華法林指南不推薦NVAF患者采用雙抗治療Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul;45(7)2160-236.指南不推薦所有缺血性卒中或TIA患者進行雙抗治療，但對于臨床明顯冠狀動脈疾病患者是可應用的，尤其是急性冠脈綜合征或植入支架的患者 (證據等級IIb; 證據級別C). (新推薦)目前無明顯證據表明雙抗治療較抗凝單療可降低房顫患者卒中或心肌缺血風險，反而有確切證據表明其增加出血風險。因此，對于大部分卒中相關房顫患者，

15、應避免在抗凝藥物基礎上聯合使用阿司匹林。各大指南均建議房顫卒中患者應使用抗凝藥物進行卒中二級預防Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236中華醫學會神經病學分會,中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中華神經科雜志. 2015; 48(4): 258-273 European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee.Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457-507. 2014年AHA/ASA 卒中二級預防指南 1 對于伴有

16、陣發性或永久性非瓣膜性房顫患者，維生素K拮抗劑(VKA)、阿哌沙班和達比加群均可用于預防卒中復發(I類，A-B級)2014年中國卒中二級預防指南 2對于合并房顫(包括陣發性)的缺血性卒中和TIA患者，推薦使用口服抗凝治療，預防再發的血栓栓塞事件(I 類，A級)，選擇何種藥物應考慮個體化因素。2008年ESO缺血性卒中指南 3建議在伴有房顫的缺血性卒中后應用口服抗凝藥物(I類，A級)AHA：美國心臟協會；ASA：美國卒中協會ESO：歐洲卒中組織A. 7天B. 14天C. 1個月D. 3個月對于大多數NVAF患者，啟動口服抗凝藥物的最佳治療時機？指南推薦的啟動口服抗凝藥物治療的時機Kernan W

17、N, et al. Stroke. 2014 Jul;45(7)2160-236.大部分卒中或TIA的房顫患者在出現神經癥狀14天后啟動口服抗凝藥物治療是合理的 (證據等級IIa; 證據級別B). (新推薦)存在高風險出血時(如大面積梗死、出血性轉化的早期影像、未控制的高血壓或出血傾向)，延遲啟動口服抗凝藥物治療超過14天是合理的(證據等級IIa; 證據級別B). (新推薦)華法林新型口服抗凝藥物對于NVAF患者，您最常處方的口服抗凝藥物？藥物-食物相互作用藥物-藥物相互作用緩慢起效/失效華法林抵抗/禁忌抗凝療效不可預測狹窄的治療窗(INR 范圍2.03.0)需要常規抗凝監測頻繁的劑量調整華法

18、林局限性傳統口服抗凝藥物華法林的局限性影響其臨床應用中國多中心(62家醫院)前瞻性的注冊研究(QUEST研究)：在4782例急性缺血性卒中患者中，499例具有明確的房顫病史，在這些合并房顫的卒中患者中，抗凝藥的總體使用率僅為20%。 在卒中后3個月，抗凝藥的使用率僅為13%，卒中后12個月，抗凝藥的使用率為10%。中國房顫卒中二級預防華法林使用率僅為10%左右Gao Q, et al. Int J Stroke. 2013 Apr;8(3):150-4.房顫卒中二級預防更應關注獲益和風險的平衡Circulation. 2013; 127: 1916-26.Charidimou A, et al

19、. Front Neurol. 2012 Sep 19;3:133. eCollection 2012.出血未來缺血性卒中風險 vs 獲益評估個體化抗栓治療策略選擇治療藥物：安全-有效 ？所有卒中和全身性栓塞新型口服抗凝藥可降低既往卒中房顫患者的復發風險Gomez-Outes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723. 卒中亞組新型抗凝藥華法林權重風險比M-H,隨機效應95%CI風險比M-H,隨機效應95%CI事件總患者數事件總患者數既往卒中/TIA1. RE-LY10624286511952.7%0.800.59,1.082. ROCKET-AF179375418

20、737146.2%0.950.78,1.163. ARISTOTLE3716949817422.8%0.770.57,1.03小計(95%CI)7876665111.8%0.870.75,1.00總事件數358350異質性2 = 0.002 = 1.68，df = 2 (P = 0.43)I2 = 0%總體效應檢驗Z = 1.95 (P = 0.05)亞組差異檢驗P = 0.34; I2 = 0%卒中亞組新型抗凝藥華法林權重風險比M-H,隨機效應95%CI風險比M-H,隨機效應95%CI事件總患者數事件總患者數既往卒中/TIA1. RE-LY16724289711954.0%0.850.67,

21、1.082. ROCKET-AF178375418337144.5%0.960.79,1.183. ARISTOTLE77169410617423.4%0.750.56,0.99Subtotal(95%CI)7876665111.9%0.870.76,1.00總事件數422386異質性2 = 0.002 = 2.10，df = 2 (P = 0.35)I2 = 5%總體效應檢驗Z = 1.93 (P = 0.05)亞組差異檢驗P = 0.99; I2 = 0%既往卒中/TIA1. RE-LY1924283011955.5%0.310.18,0.552. ROCKET-AF34375446371

22、47.6%0.730.47,1.143. ARISTOTLE1516944117425.3%0.380.21,0.68Subtotal(95%CI)7876665118.3%0.450.26,0.78總事件數68117異質性2 = 0.162 = 6.36，df = 2 (P = 0.04)I2 = 69%總體效應檢驗Z = 2.84 (P = 0.004)亞組差異檢驗P = 0.96; I2 = 0%新型口服抗凝藥可降低既往卒中房顫患者的出血風險Gomez-Outes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723. 大出血顱內出血主要內容結合臨床實踐，從最新指南看房顫

23、相關性腦卒中患者的卒中預防房顫卒中二級預防刻不容緩新型口服抗凝藥在房顫卒中二級預防中的應用新型抗凝藥，克服了華法林固有局限Sinnaeve PR, et al. J Intern Med. 2012 Jan;271(1):15-24. Boehringer Ingelheim. Pradaxa: summary of product characteristics 華法林達比加群穩定可預測的抗凝效果無需抗凝監測無需頻繁調整劑量不受治療窗限制起效迅速不經CYP450酶，藥物相互作用少無藥物-食物相互作用與控制良好的華法林相比，新型抗凝藥顯著降低缺血性卒中的NOAC*Connolly SJ, et

24、 al. N Engl J Med. 2009; 361: 113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18756Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2014; 371(15): 1464-1465Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365(10):88391Granger CB. N Engl J Med 2011;365(11):9819.Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-10424%P=0.03

25、 (Sup)達比加群 150mg BIDRE-LY 6%P=0.58利伐沙班 20 mg QDROCKET-AF8%P=0.42阿哌沙班 5 mg BIDARISTOTLE 60 mg 30 mg NS 41% P=0.97 P0.001依度沙班 60/30mg QDENGAGE-AFNOAC：新型口服抗凝藥物*數據來源：RE-LY研究，意向性治療人群，達比加群150mg BID與華法林相比的缺血性卒中風險與控制良好的華法林相比，新型抗凝藥卒中或全身性栓塞發生風險與華法林類似達比加群110 mg和150 mg預防卒中和系統性栓塞的療效與既往卒中和TIA之間無顯著交互作用(交互P值分別為0.62和0.34)，提示在這類患者中，110mg達比加群不劣于華法林，150mg 達比加群優于發華林Diener HC, et al. Lancet Neurol. 2010 Dec;9(12)1157-63.事件數/患者數 65/1195 55/1195 51/1233 卒中亞組與控制良好的華法林相比，新型抗凝藥大出血發