1、 解讀慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2014年)北京協(xié)和醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 蔡柏薔-深刻認識慢阻肺急性加重 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD） 診治中國專家共識（2014年修訂版） 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組 2014年 34 卷 第 1 期 1 頁診療方案International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease刊登“共識”英文版慢性阻塞性肺疾病急性加重中華人民共和國專家共識2014年4月25日一、AECOPD 概述 AECOPD 定義 COPD急性加重是指一種急性起病的過

2、程，其特征是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常的變異，并且導(dǎo)致需要改變藥物治療。2015 GOLD COPD 全球策略如果胸片出現(xiàn)肺部陰影，符合感染表現(xiàn)，則診斷為社區(qū)獲得性肺炎。 -2011年歐洲成人下呼吸道感染的診治指南 COPD Exacerbation: DefinitionAn exacerbation of COPD is a clinical diagnosis of exclusion, made when a patient with COPD experiences an acute worsening in respiratory symptoms (typically cou

3、gh, sputum quantity and purulence, and/or dypnoea), and in whom no alternative specific cause for that deterioration has been identified by clinical examination and/or corroborative testing. The worsening in respiratory symptoms may or may not warrant a change in underlying therapy and the symptoms

4、will typically resolve over a period of days to weeks.2014年歐洲呼吸學(xué)會： ERS/ATS draft Position paper.72014 年ERS AECOPD 指南推出新定義AECOPD是一種臨床除外診斷。COPD患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重（典型表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈膿性）。臨床和/或?qū)嶒炇覚z查沒有發(fā)現(xiàn)其他可以解釋的特異病因。通過以下治療，呼吸系統(tǒng)癥狀的惡化可能改善，但也許不能改善，典型的癥狀將在幾天至幾周內(nèi)緩解。 1. AECOPD 的病毒感染Hurst,J.R., Wedzicha,J.A., 200

5、4. Chronic obstructive pulmonary disease: the clinical management of an acute exacerbation. Postgrad Med J 80, 497-505.鼻病毒冠狀病毒流感病毒腺病毒呼吸道合胞體病毒（RSV)副流感病毒AECOPD病毒感染率以鼻病毒和RSV 最為常見9接種鼻病毒后氣道微生物群的改變Molyneaux et al. Am J Respir Crit Care Med 188, 1224-1231.與基線水平相比，COPD組在接種鼻病毒后第15天細菌群落差異度顯著增加；對照組無明顯變化。無相同類群類

6、群完全相同10感染鼻病毒后，COPD組氣道細菌載量明顯增加，伴隨機會性致病菌流感嗜血桿菌的顯著繁殖，對照組無此現(xiàn)象。預(yù)示鼻病毒感染COPD患者，可改變呼吸道微生態(tài)，并可能促成二次細菌感染。細菌來自已經(jīng)存在的基礎(chǔ)菌群，而不是獲得新的細菌菌屬。 研究結(jié)論Molyneaux et al. Am J Respir Crit Med 188,1224-1231.2. 細菌感染 和AECOPD1. 40%60% 的AECOPD患者從痰液中分離出細菌，最常見三種：流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，其次銅綠假單胞菌、腸道陰性菌、金葡菌和副流感嗜血桿菌等。2. 國內(nèi)大型多中心研究：884 例AECOPD患者

7、中，331例從痰液培養(yǎng)獲得細菌菌株(37.4%)。為革蘭氏陰性菌。 最常見: 銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌屬，其次流感嗜血桿菌；15為革蘭陽性球菌，包括：肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌。 YE Feng, HE Li-xian, CAI Bai-qiang et al. Spectrum and antimicrobial resistance of common pathogenic bacteria isolated from patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in mainland

8、 of China. Chinese Medical Journal 2013, 126 (12): 2207-2214 3. 非典型病原體感染和AECOPD 1. 肺炎衣原體感染是慢阻肺急性加重的一個重要誘因。2. 35的AECOPD是由肺炎衣原體感染所致。 AECOPD患者的肺炎衣原體感染率為，顯著高于對照組)，而慢阻肺穩(wěn)定期的感染率為 4. 環(huán)境因素和AECOPDAECOPD與環(huán)境因素: 氣道炎癥可由非感染因素引起，如吸煙、大氣污染、吸入變應(yīng)原等引起氣道粘膜水腫、平滑肌痙攣和分泌物增加，導(dǎo)致移生細菌的過度生長。空氣污染:10 m和m 微粒(PM 10，PM 2.5)與AECOPD發(fā)病有關(guān)

9、，室內(nèi)溫度及室外溫度降低能誘發(fā)AECOPD。部分AECOPD患者發(fā)病原因不明。二、AECOPD 臨床診斷和鑒別診斷COPD慢性疾病Tashkin D. N Engl J Med 2010; 363: 1184Hurst et al, N Engl J Med 2010; 363: 1128-38 逐漸進展 肺功能 癥狀 合并癥急性加重 典型病例每年13次急性加重 發(fā)生頻率與COPD嚴重程度成比例 經(jīng)常發(fā)生AECOPD者病情加速進展，導(dǎo)致： 生活質(zhì)量 反復(fù)住院 死亡率增加COPD 與 AECOPDAECOPD 的輔助檢查脈氧或動脈血氣：用來監(jiān)測和/或調(diào)整氧療方案，必要時需要機械通氣胸片：有助于除

10、外其他診斷心電圖：有助于診斷合并的心臟疾病血常規(guī)：有助于發(fā)現(xiàn)RBC增多(HCT55%)，貧血或WBC增多痰培養(yǎng)：初始抗生素治療無效，需進行痰培養(yǎng)生化檢查：有助于發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)紊亂和血糖增高急性加重期間不推薦行肺功能檢查，因患者無法配合且檢查結(jié)果不夠準確AECOPD的診斷和鑒別診斷 肺炎 肺栓塞 氣胸 胸腔積液 充血性心力衰竭 心律失常Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Update 2015診斷： 唯一依靠患者急性起病和癥狀加重

11、的臨床表現(xiàn)（呼吸困難、咳嗽、多痰），這些變化超出正常的日間變異。鑒別診斷：AECOPD versus CAP AECOPD CAP + COPDAECOPD is not CAPAECOPD 不是 CAP CAP發(fā)病前是健康人全是感染可完全康復(fù)有診斷試驗無合并用藥無復(fù)發(fā)AECOPD發(fā)病前是病人不全是感染 有后遺癥無診斷試驗合并用藥復(fù)發(fā)考慮基線特征感染標準痊愈標準診斷標準藥物控制復(fù)發(fā)時間三、AECOPD的治療基本原則AECOPD：住院治療治療措施控制性氧氣治療支氣管擴張劑(BDs): 短效支氣管擴張劑 -激動劑 抗膽堿藥物 甲基黃嘌呤機械通氣: 無創(chuàng) 有創(chuàng)AECOPD糖皮質(zhì)激素治療:口服, 靜脈

12、滴注, 或吸入抗生素GOLD Revision 2015AECOPD的分級治療 級: 門診治療 級: 住院治療 級: 入ICU 治療2004 年ATSERS 推出慢阻肺診斷和治療標準時，AECOPD 嚴重度分為 3 級：級，門診治療；級，普通病房住院治療；級，入ICU 治療（急性呼吸衰竭）。門診AECOPD患者的處理患者教育 檢查吸入技術(shù)，考慮應(yīng)用儲霧罐裝置支氣管擴張劑 短效2受體激動劑和/或應(yīng)用儲霧罐或濕化器定量吸入異丙托溴銨，可考慮加用長效支氣管擴張劑糖皮質(zhì)激素（實際應(yīng)用劑量可能有所不同）潑尼松 40 mg, 推薦口服5天；考慮使用吸入糖皮質(zhì)激素抗菌藥物 按照患者痰液特征的改變，開始抗菌藥

13、物治療 應(yīng)該根據(jù)當?shù)丶毦退幍那闆r選用抗菌藥物普通病房AECOPD的處理氧療和系列測定動脈血氣支氣管擴張劑 增加短效支氣管擴張劑的劑量和/或次數(shù) 聯(lián)合應(yīng)用短效2受體激動劑和抗膽堿藥物 應(yīng)用儲霧罐或氣動霧化裝置加用口服或靜脈糖皮質(zhì)激素, 推薦療程 5 天當有細菌感染，考慮應(yīng)用抗菌藥物考慮無創(chuàng)通氣隨時注意： 監(jiān)測液體平衡和營養(yǎng) 考慮應(yīng)用肝素或低分子肝素皮下注射 鑒別和治療合并癥（心力衰竭、心律不齊） 密切監(jiān)護患者ICU AECOPD的處理氧療或機械通氣支持支氣管擴張劑 應(yīng)用氣動霧化裝置霧化吸入短效2受體激動劑、異丙托溴銨或復(fù)方異丙托溴銨；如果患者已經(jīng)進行呼吸機治療，考慮應(yīng)用進行定量霧化吸入糖皮質(zhì)激

14、素 如患者耐受，口服潑尼松40 mg/日，推薦療程 5 天 如患者不耐受口服，則可以應(yīng)用相等劑量的糖皮質(zhì)激素進行靜脈滴注，推薦療程5天 考慮應(yīng)用定量吸入或霧化吸入糖皮質(zhì)激素抗菌藥物（根據(jù)當?shù)丶毦退幥闆r選用抗菌藥物） 阿莫西林/克拉維酸，呼吸喹諾酮（左氧氟沙星、莫西沙星） 如果懷疑有銅綠假單胞菌和/或其他腸道細菌感染，考慮抗菌藥物聯(lián)合治療 可選擇環(huán)丙沙星和/或抗銅綠假單胞菌的內(nèi)酰胺類, 同時可加用氨基糖苷類抗菌藥物隨時注意： 監(jiān)測液體平衡和營養(yǎng) 考慮應(yīng)用肝素或低分子肝素皮下注射 鑒別和治療合并癥（心力衰竭、心律不齊） 密切監(jiān)護患者四、 AECOPD 的治療1.支氣管擴張劑單一吸入短效2-激動劑

15、，或短效2-激動劑和短效抗膽堿能藥物聯(lián)合吸入，急性加重為優(yōu)先選擇的支氣管擴張劑。這些藥物改善癥狀和FEV1，使用MDI和霧化吸入沒有區(qū)別，但后者更適合于較重的患者。長效支氣管擴張劑：合并/不合并吸入糖皮質(zhì)激素的效果不確定。茶堿僅適用于短效支氣管擴張劑效果不好的患者，副作用較常見。GOLD 更新版 2015Global Strategy for Diagnosis,Management,and Prevention of COPD. Updated 2015. :/. 2.糖皮質(zhì)激素改善AECOPD癥狀及預(yù)后改善肺功能(FEV1)和低氧血癥，縮短治療時間劑量和療程: 潑尼松40mg/d，推薦 5

16、 天應(yīng)用支氣管舒張劑基礎(chǔ)上, 加用糖皮質(zhì)激素口服或靜脈治療AECOPD治療時選用霧化吸入布地奈德可替代口服糖皮質(zhì)激素單用布地奈德霧化吸入不能快速緩解氣流受限，需聯(lián)合應(yīng)用短效支氣管擴張劑吸入霧化吸入布地奈德8mg與全身應(yīng)用潑尼松龍40mg療效相當。29292014GOLD AECOPD 關(guān)于糖皮質(zhì)激素的推薦推薦潑尼松3040mg/d，1014天改為，推薦潑尼松40mg/d，連續(xù)5天，激素治療AECOPD 的最佳療程，尚無確切的結(jié)論。單獨霧化布地奈德可替代口服激素。1. GOLD 2014.2. Groenewegen KH, et al. Mortality and mortality-rela

17、ted factors after hospitalization for acute exacerbation of COPD. Chest, 2003, 124(2):459-467.長期使用全身激素是COPD患者死亡風險增加的獨立危險因素23030REDUCE 研究： 短期 vs. 傳統(tǒng)激素治療多中心，雙盲，隨機AECOPD患者(N = 314)Day1 甲強龍40mg ivDay25 潑尼松40mg/dDay1 甲強龍40mg ivDay214 潑尼松 ( 40mg/d)結(jié)果： 達到主要終點的，5天組和14天組分別各有56例和57例，5天治療組療效與14天組相似主要終點：下次急性加重的

18、時間，隨訪半年Leuppi JD， et al . JAMA, 2013,309(21)：2223-31.31Short-term vs Conventional Glucocorticoid Therapy in Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: The REDUCE Randomized Clinical Trial JAMA. 2013; 309(21):2223-2231. 3. AECOPD 抗菌藥物應(yīng)用病毒所致的呼吸道感染AECOPD肺炎 抗菌藥物治療的益處 AECOPD病原體可為病毒或細菌，

19、抗菌藥物在AECOPD應(yīng)用仍存在爭議。因病毒感染所致AECOPD對抗菌治療無效 Boersma WG. Antibiotics in acute exacerbations of COPD: the good, the bad and the ugly. Eur Respir J 2012, 40: 13肺炎 (1) AECOPD 抗菌藥物原則I類患者同時具有三個標準推薦使用抗生素II類患者具有兩項標準有膿性痰推薦使用抗生素無膿性痰不推薦使用抗生素III類患者僅具有一項標準不推薦使用抗生素標準: 1)氣促加重 2)咳嗽痰量增加 3)膿性痰病情危重需要機械通氣時: 使用抗生素。抗菌藥物類型：根據(jù)

20、當?shù)丶毦退幥闆r選擇。推薦治療療程: 510天。GOLD Update 2015 AECOPD分組 -2011年歐洲成人下呼吸道感染診治指南A組：無銅綠假單胞菌感染危險因素；B組：有銅綠假單胞菌感染危險因素。如出現(xiàn)以下幾項中的一項，應(yīng)考慮銅綠假單胞菌感染可能：近期住院史。經(jīng)常（4次/年）或近期（近3個月內(nèi)）抗菌藥物應(yīng)用史。病情嚴重（FEV110 mg/d）。 Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections Summary.

21、Clin Microbiol Infect 2011, 17 (Suppl. 6): 124（2）感染性 AECOPD 抗菌藥物方案 A.無銅綠假單胞菌感染危險因素：考慮急性加重的嚴重程度、當?shù)乜咕幬锏哪退帲褪苄裕瑑r格及順應(yīng)性。首選：復(fù)方阿莫西林克拉維酸，次選：左氧氟沙星和莫西沙星。B.有銅綠假單胞菌感染危險因素， 口服：選擇環(huán)丙沙星，或左氧氟沙星。 靜脈：選擇環(huán)丙沙星或一種具有抗銅綠假單胞菌感染的-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。加氨基糖苷類藥物。C.選用口服或靜脈滴注抗菌藥物：疾病的穩(wěn)定性及嚴重程度。如臨床狀況穩(wěn)定，靜脈應(yīng)用抗菌藥物 3 日后，可轉(zhuǎn)換為口服治療。Woodhead M. et Micr

22、obiol Infect. 2011; 17 (Suppl. 6): 1242011年ERS/ESCMID指南建議致病菌推薦藥物非銅綠假單胞菌感染阿莫西林/克拉維酸或者左氧氟沙星/莫西沙星銅綠假單胞菌感染口服：環(huán)丙沙星/左氧氟沙星（750mg/d 或500mg/bid）靜脈：環(huán)丙沙星或抗假單胞菌內(nèi)酰胺類 + 氨基糖苷類37用于AECOPD的抗生素: 危險分層 輕度以下3個主要癥狀只包含1項: 呼吸困難加重痰量增加濃痰加重 中或重度以下3個主要癥狀至少2項:呼吸困難加重痰量增加膿痰加重無抗生素增加支氣管擴張劑對癥治療癥狀監(jiān)控 單純 COPD無危險因素: 年齡 65 歲FEV1 50%預(yù)計值急性加

23、重2次/年無心臟疾病復(fù)雜COPD1個或多個危險因素: 年齡 65 歲FEV1 50% 預(yù)計值急性加重 2次/年心臟疾病新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（阿奇霉素、克拉霉素）頭孢菌素類(頭孢呋辛, 頭孢泊肟, 頭孢地尼)強力霉素復(fù)方新諾明如果近期 (3個月)使用過抗生素, 選擇其他替代類氟喹諾酮類 ( 莫西沙星, 吉米沙星, 左氧氟沙星)阿莫西林-克拉維酸如有銅綠假單胞菌感染風險, 考慮使用環(huán)丙沙星并留取痰培養(yǎng)如果近期 (3個月)使用過抗生素, 選擇其他替代類臨床狀態(tài)加重或72小時反應(yīng)不佳重新評估考慮痰培養(yǎng)Modified from Sethi S,Murphy TF. NEJM 2008;359:235

24、5-654. AECOPD抗病毒治療問題（1）病毒感染是AECOPD的主要原因。實驗研究為病毒和AECOPD的因果關(guān)系提供有力證據(jù)。病毒感染增加氣道炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。慢阻肺患者中，病毒感染后繼發(fā)細菌感染相當常見。對于病毒誘發(fā)的AECOPD，需開發(fā)新型的診斷技術(shù)和藥物，使抗病毒治療可能成為一項現(xiàn)實的建議。抗病毒治療可為AECOPD提供一項新型治療方法，也許能降低繼發(fā)細菌感染的發(fā)生。許多抗呼吸道病毒的治療在研發(fā)中。普來可那立 （Pleconaril）減少鼻病毒感冒的嚴重程度和病程，但由于對于肝酶的副作用等，沒有被FDA批準，也從未用于AECOPD的臨床試驗。 AECOPD抗病毒治療問題（2）抗病

25、毒藥物治療AECOPD的研究：病毒（鼻病毒屬）: AECOPD發(fā)病起重要作用;已嘗試多種抗病毒制劑治療鼻病毒屬感染。包括: 靶向細胞敏感性、病毒附著、受體阻斷、病毒外膜、病毒RNA復(fù)制和病毒蛋白合成等類的藥物。除神經(jīng)氨酸酶抑制劑（扎那米韋）和金剛烷胺治療流感外，其他抗病毒制劑均無治療效應(yīng)，且出現(xiàn)明顯副作用和缺乏耐受性。目前沒有任何抗病毒藥物批準用于治療鼻病毒屬感染，尤其是鼻病毒屬感染誘發(fā)的AECOPD。 Mackay AJ. COPD Exacerbations: Causes, Prevention, and Treatment.Medical Clinics of North Americ

26、a 2012, 96（4）: 789-809 AECOPD抗病毒治療問題（3） 2011年歐洲呼吸學(xué)會（ERS）發(fā)布的下呼吸道感染處理指南特別指出：* AECOPD 通常不推薦經(jīng)驗性抗病毒治療。* 流感流行季節(jié)，懷疑流感的者；及流感流行季節(jié)時，流感高危者，如出現(xiàn)典型流感癥狀（發(fā)熱、肌肉痛、全身乏力和呼吸道感染癥狀），且起病 2 天內(nèi)，考慮抗病毒治療。 Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections Summary. Clin Microbiol Infect 2011, 17 (Suppl. 6): 124Therapeutic implicationsUntil recently the contribution of