1、注冊分類：注冊分類： 注冊分類及申報資料項目要求 資料分類資料分類資料資料項目項目注冊分類及資料項目注冊分類及資料項目 1 12 23 34 45 56 6綜述資料綜述資料+ + + + + + + + + + + + 藥藥學(xué)學(xué)研研究究資資料料7 7+ + + + + + +8 8+ +* *5 5+ + +* *5 5* *5 59 9+ + + + + + +1010+ + + + + + +1111+ + + + + + + 1212+ + + + + + + 1515+ + + + + + +藥理毒理藥理毒理研究資料研究資料16-2716-27臨床研究臨床研究資資 料料28322832

2、+ + + + + + * *5 5的要求的要求 國產(chǎn)原料藥：國產(chǎn)原料藥： 1 1、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照營業(yè)執(zhí)照； 2 2、藥品生產(chǎn)許可證藥品生產(chǎn)許可證； 3 3、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書；認證證書； 4 4、銷售發(fā)票；、銷售發(fā)票； 5 5、檢驗報告書；、檢驗報告書； 6 6、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。進口原料藥：進口原料藥： 1 1、進口藥品注冊證進口藥品注冊證或者或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證； 2 2、口岸藥品檢驗所檢驗報告書；、口岸藥品檢驗所檢驗報告書； 3 3、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。 No.8 No.8 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文

3、獻資料；原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料； 制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料; ; No.9 No.9 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文 獻資料；獻資料； No.10 No.10 質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料；質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料； No.14 No.14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。1.1.采用路線的理由，說明與文獻報道路線的區(qū)別采用路線的理由，說明與文獻報道路線的區(qū)別與改進情況與改進情況2.2.被比較的反應(yīng)路線及化學(xué)反應(yīng)式，包括反應(yīng)條被比較的反應(yīng)路線及化學(xué)反

4、應(yīng)式，包括反應(yīng)條件和收率件和收率3.3.采用的反應(yīng)路線、化學(xué)反應(yīng)式采用的反應(yīng)路線、化學(xué)反應(yīng)式( (注明反應(yīng)條件注明反應(yīng)條件和收率和收率) )及工藝流程圖及工藝流程圖4.4.放大的中試合成工藝放大的中試合成工藝5.5.三廢處理方案三廢處理方案 工藝路線有依據(jù)工藝路線有依據(jù)1 1、創(chuàng)制的：說明設(shè)計的依據(jù)和原理；、創(chuàng)制的：說明設(shè)計的依據(jù)和原理；2 2、仿制的：提供幾種不同的文獻路線；、仿制的：提供幾種不同的文獻路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點；分析比較各路線的優(yōu)缺點； 說明不采用路線的原因；說明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由。詳述采用路線的理由。注意：有無改進，如有改進，詳述如何改進，注意：有

5、無改進，如有改進，詳述如何改進，改進依據(jù)。改進依據(jù)。 操作步驟要具體操作步驟要具體 1 1、合成流程圖；、合成流程圖； 2 2、每步操作的文字說明（參數(shù)范圍、收率）；、每步操作的文字說明（參數(shù)范圍、收率）； 3 3、詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過程；、詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過程； 4 4、提供實際操作的一個實例。、提供實際操作的一個實例。 每一步操作的文字說明每一步操作的文字說明1 1、反應(yīng)所用典型設(shè)備；、反應(yīng)所用典型設(shè)備；2 2、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；3 3、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4 4、反

6、應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時間、壓力、反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時間、壓力、PHPH等；等；5 5、各步反應(yīng)終點的控制措施；、各步反應(yīng)終點的控制措施；6 6、混合及分離過程；、混合及分離過程；7 7、起始原料及中間體可能純化過程；、起始原料及中間體可能純化過程；8 8、收率范圍（粗品、收率范圍（粗品/ /純品，純品重量和百分比）純品，純品重量和百分比） No.8 No.8 制劑的處方和工藝制劑的處方和工藝1 1、完整的處方及依據(jù)；、完整的處方及依據(jù)； 臨床需要臨床需要 原料藥理化特性原料藥理化特性2 2、詳細的處方篩選過程、詳細的處方篩選過程3 3、工藝流程圖、工藝流程圖4 4、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

7、、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5 5、合理詳細制備工藝，尤其是中試生產(chǎn)、合理詳細制備工藝，尤其是中試生產(chǎn) 規(guī)模工藝。規(guī)模工藝。 制劑處方依據(jù)制劑處方依據(jù)1 1、臨床需要、臨床需要 急癥用藥急癥用藥: :硝酸甘油口含片硝酸甘油口含片 長期用藥長期用藥: :糖尿病患者服用控釋片糖尿病患者服用控釋片 老年用藥老年用藥 兒童用藥兒童用藥2 2、原料藥本身的理化特點，穩(wěn)定性情況。、原料藥本身的理化特點，穩(wěn)定性情況。 詳細的處方篩選詳細的處方篩選1 1、主藥與輔料的相互作用研究；、主藥與輔料的相互作用研究；2 2、包裝材料對主藥和輔料的影響；、包裝材料對主藥和輔料的影響；3 3、篩選方法的建立、篩選方法的建立 優(yōu)

8、選法優(yōu)選法 拉丁方設(shè)計法拉丁方設(shè)計法 平行比較法平行比較法4 4、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，數(shù)量確定。、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，數(shù)量確定。（不同輔料）（不同輔料） （同種作用的輔料）（同種作用的輔料）5 5、評價指標(biāo)，考察項目，據(jù)劑型特點而確定。、評價指標(biāo)，考察項目，據(jù)劑型特點而確定。 基本性能評價基本性能評價 穩(wěn)定性評價穩(wěn)定性評價( (影響因素試驗影響因素試驗) ) 制劑輔料的要求制劑輔料的要求1 1、國家標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典、部頒）（中國藥典、部頒）2 2、進口輔料、進口輔料 附進口許可證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗報告附進口許可證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗報告3 3、習(xí)用輔料、習(xí)用輔

9、料, ,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4 4、特殊需要、用量較小輔料：指國外藥典上收載，、特殊需要、用量較小輔料：指國外藥典上收載， 國外制劑上使用過的輔料，提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)國外制劑上使用過的輔料，提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗結(jié)果。和檢驗結(jié)果。5 5、食品添加劑：提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。、食品添加劑：提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6 6、國內(nèi)外未使用過輔料，按新輔料與制劑同時申報、國內(nèi)外未使用過輔料，按新輔料與制劑同時申報。 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模制劑中試生產(chǎn)規(guī)模1 1、基于小試制劑處方和制備工藝、基于小試制劑處方和制備工藝 （儀器設(shè)備和操作流程）（儀器設(shè)備和操作流程）2 2、放大試驗，

10、盡量與大生產(chǎn)接近，、放大試驗，盡量與大生產(chǎn)接近， 至少以至少以1000010000為計。為計。3 3、連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定。、連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定。4 4、自檢或省級藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。、自檢或省級藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。 在在No.8 No.8 原料藥申報資料中存在的問題原料藥申報資料中存在的問題 1 1、缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo)，亦無文、缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo)，亦無文 獻參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，有多個獻參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，有多個 手性碳的立體異構(gòu)體。手性碳的立體異構(gòu)體。 2 2、關(guān)鍵（外購）中間體無可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。、關(guān)鍵（外購）中間體無可靠質(zhì)

11、量標(biāo)準(zhǔn)。 3 3、無反應(yīng)終點控制的方法。、無反應(yīng)終點控制的方法。 4 4、三廢處理簡單。、三廢處理簡單。 在在No.8 No.8 制劑申報資料中存在問題制劑申報資料中存在問題 1 1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。2 2、設(shè)計處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì)。、設(shè)計處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì)。3 3、缺少所研制劑型特點評價。、缺少所研制劑型特點評價。4 4、制劑工藝不合理。、制劑工藝不合理。5 5、缺少中試放大試驗考察。、缺少中試放大試驗考察。 申報資料申報資料8 原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑

12、處方及工藝的研究資料及文獻資料制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料（編寫）（編寫） 原料藥：原料藥： 1 1、制備路線及詳細依據(jù)、制備路線及詳細依據(jù) 主要文獻提供的幾種路線主要文獻提供的幾種路線 各路線的利弊比較各路線的利弊比較 采用路線的采用路線的* *立立 原料藥：原料藥： 2 2詳細化學(xué)反應(yīng)式及反應(yīng)條件和詳細化學(xué)反應(yīng)式及反應(yīng)條件和 工藝流程圖工藝流程圖 3 3詳細操作步驟詳細操作步驟 4 4詳細精制方法及其方法依據(jù)詳細精制方法及其方法依據(jù) 附：附： 化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 動植物原料的來源、學(xué)名、藥用或動植物原料的來源、學(xué)名、藥用或 提取部位提取部位 杭生素的菌種、培養(yǎng)基及其

13、文獻杭生素的菌種、培養(yǎng)基及其文獻 制劑：制劑： 1 1完整處方（完整處方（10001000計）計） 2 2處方依據(jù)（包括詳細篩選過程）處方依據(jù)（包括詳細篩選過程） 3 3詳細制備工藝詳細制備工藝 4 4各輔料在處方中的作用各輔料在處方中的作用 5 5原料藥來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料藥來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 文獻資料文獻資料 試驗負責(zé)者試驗負責(zé)者 參加者參加者 試驗日期試驗日期 原始資料原始資料 保存處保存處 聯(lián)系人聯(lián)系人 電話電話 網(wǎng)址網(wǎng)址 試驗單位蓋章試驗單位蓋章 插入 1（續(xù)2） No.9 No.9 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份1 1、測試樣品的要求：純度、測試樣品的要求：純度99%99%（按申報

14、生產(chǎn)（按申報生產(chǎn) 工藝所制訂）工藝所制訂）2 2、對照品的要求：合法的來源證明、批號、純、對照品的要求：合法的來源證明、批號、純 度（包括提取、精制方法）度（包括提取、精制方法）3 3、測試的方法：元素分析，、測試的方法：元素分析，IRIR、UVUV、NMRNMR、MSMS、 單晶單晶X-X-射線衍射，熱分析（差射線衍射，熱分析（差 熱、熱重）熱、熱重）4 4、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點，區(qū)別對待、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點，區(qū)別對待5 5、解析要全面，分析須正確。、解析要全面，分析須正確。 元素分析要求元素分析要求1 1、詳細說明使用儀器、測試方法及條件、詳細說明使用儀器、測試方法及條件

15、 （尤其測試樣品的預(yù)處理方法條件）（尤其測試樣品的預(yù)處理方法條件）2 2、除氧外，其余各元素均應(yīng)測定、除氧外，其余各元素均應(yīng)測定 （除（除C C、H H、N N外，其他元素測定采用的方法和外，其他元素測定采用的方法和 條件）條件）3 3、同一樣品測定兩次，實驗數(shù)據(jù)同時列出，、同一樣品測定兩次，實驗數(shù)據(jù)同時列出， 不可取平均值。不可取平均值。4 4、列出計算理論值所依據(jù)的分子式、列出計算理論值所依據(jù)的分子式 （包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）（包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）5 5、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素 分析。分析。 紅外吸收光譜（紅外吸收光譜（IRIR）分析要

16、求）分析要求1 1、對儀器的波數(shù)和分辨率進行校正（附校正圖）、對儀器的波數(shù)和分辨率進行校正（附校正圖）2 2、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法）、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法（避免晶型發(fā)生變化）糊法（避免晶型發(fā)生變化）3 3、制圖要求：基線控制在、制圖要求：基線控制在90%90%透光率以上，最強吸透光率以上，最強吸 收峰在收峰在10%10%透光率以下，不得截止。透光率以下，不得截止。4 4、解析：、解析： 歸屬，每一官能團的特征譜及相關(guān)譜帶。歸屬，每一官能團的特征譜及相關(guān)譜帶。 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。 注意合成過程中特定基團

17、的變化（如酯化、注意合成過程中特定基團的變化（如酯化、 成鹽等）說明相對應(yīng)的特征譜帶的改變。成鹽等）說明相對應(yīng)的特征譜帶的改變。 紫外紫外可見吸收光譜（可見吸收光譜（UV-VISUV-VIS）分析要求）分析要求 1 1、按中國藥典規(guī)定進行波長校正，并報告、按中國藥典規(guī)定進行波長校正，并報告 測定數(shù)據(jù)。測定數(shù)據(jù)。 2 2、供試品制備：、供試品制備： 盡量采用易溶中性溶劑；盡量采用易溶中性溶劑； 發(fā)色團上存在酸性或堿性基因，化合發(fā)色團上存在酸性或堿性基因，化合 物可增加物可增加0.1N HCL0.1N HCL、0.1N NaOH0.1N NaOH的水溶的水溶 液以觀察吸收帶移動情況。液以觀察吸收帶

18、移動情況。3 3、制圖要求：、制圖要求： 錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強吸收度不得高于。漏，不得截止，最強吸收度不得高于。 必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。圖譜。 4 4、精確計算摩爾吸收系數(shù)。、精確計算摩爾吸收系數(shù)。5 5、對主要吸收譜帶進行歸屬，如、對主要吸收譜帶進行歸屬，如K K帶，帶，R R帶，帶，E E 帶，帶，B B帶等。帶等。 紫外紫外可見吸收光譜（可見吸收光譜（UV-VISUV-VIS）分析要求）分析要求 核磁共振譜（核磁共振譜（NMRNMR）分析要求）分析要求 1 1、儀器要

19、求：、儀器要求：200MH200MH2 2以上高分辨率以上高分辨率NMRNMR儀；儀； 2 2、儀器型號：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)等測試條件、儀器型號：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)等測試條件 清楚并說明。清楚并說明。 3 3、除、除譜和譜和1313C C譜外，如分子中含譜外，如分子中含F(xiàn) F、P P等應(yīng)提等應(yīng)提 供相應(yīng)的供相應(yīng)的1919F F、3131P P譜，如分子中含活潑氫，譜，如分子中含活潑氫， 應(yīng)提供氘交換的應(yīng)提供氘交換的譜。譜。 4 4、對復(fù)雜化合物、對復(fù)雜化合物、1313C C譜不能對譜不能對H H、C C原子明確歸屬原子明確歸屬 時，須進行時，須進行譜中各種去偶譜，譜中各種去偶譜，H-HCOSYH-

20、HCOSY相關(guān)譜，相關(guān)譜， DeptDept譜譜H-C cosyH-C cosy譜，以達合理明確對全部譜，以達合理明確對全部H H、C C原原 子的解析歸屬。子的解析歸屬。5 5、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表，對多重性明確的、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表，對多重性明確的 質(zhì)子，應(yīng)計算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻數(shù)質(zhì)子，應(yīng)計算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻數(shù) 據(jù)一并比較。據(jù)一并比較。6 6、結(jié)構(gòu)式中每一個、結(jié)構(gòu)式中每一個C C、H H均應(yīng)標(biāo)明序號。均應(yīng)標(biāo)明序號。 核磁共振譜（核磁共振譜（NMRNMR）分析要求）分析要求 質(zhì)譜（質(zhì)譜（MSMS）分析要求）分析要求 1 1、盡量獲得分子離子峰，當(dāng)、盡量獲得

21、分子離子峰，當(dāng)EIEI法未出現(xiàn)分子離子峰法未出現(xiàn)分子離子峰 時，可試用其他電離流，如時，可試用其他電離流，如CICI、FABFAB、FDFD、ESIESI、 LDLD等。等。 2 2、所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對重要的碎片離子峰的、所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對重要的碎片離子峰的 產(chǎn)生進行解釋，提供離子裂解圖。產(chǎn)生進行解釋，提供離子裂解圖。 3 3、對高熔點化合物必要時可采用衍生物化以增加揮、對高熔點化合物必要時可采用衍生物化以增加揮 發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對相應(yīng)發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對相應(yīng) 的有機酸，游離堿進行質(zhì)譜。的有機酸，游離堿進行質(zhì)譜。 4 4、高分辨質(zhì)譜可提供確證化

22、合物分子式有力的依據(jù)。、高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù)。 單晶單晶X-X-射線衍射（射線衍射（SXRDSXRD）1 1、測試儀器：單晶、測試儀器：單晶X X射線四園衍射儀（國際通用）射線四園衍射儀（國際通用） 單晶單晶X X射線面探儀（國際通用）射線面探儀（國際通用）2 2、測定波長：、測定波長：CuKa CuKa （絕對構(gòu)型測定必用）（絕對構(gòu)型測定必用） MoKaMoKa3 3、衍射的、衍射的Q Q角范圍：不低于角范圍：不低于5757（CuKaCuKa） 2424（MoKaMoKa） 4 4、解析要求、解析要求 晶體學(xué)參數(shù)晶體學(xué)參數(shù) 結(jié)構(gòu)測定，軟件名、方法，可靠性因子結(jié)構(gòu)測定，軟

23、件名、方法，可靠性因子 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 結(jié)構(gòu)圖：分子相對構(gòu)型圖結(jié)構(gòu)圖：分子相對構(gòu)型圖 手性化合物的絕對構(gòu)型圖手性化合物的絕對構(gòu)型圖 分子立體結(jié)構(gòu)投影圖分子立體結(jié)構(gòu)投影圖 體視圖體視圖 晶胞內(nèi)分子排列圖晶胞內(nèi)分子排列圖 溶劑分子（結(jié)晶水，溶劑）分布圖溶劑分子（結(jié)晶水，溶劑）分布圖單晶單晶X-X-射線衍射（射線衍射（SXRDSXRD） 差熱分析（差熱分析（DSCDSC） 1 1、儀器型號、儀器型號 參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量， 掃描溫度范圍）掃描溫度范圍） 2 2、提供完整的差熱分析曲線圖：、提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標(biāo)為熱流率（縱坐標(biāo)為熱流率（dp/d

24、tdp/dt） 橫坐標(biāo)為溫度（橫坐標(biāo)為溫度（） 氣體，一般為氮氣氣體，一般為氮氣 流速，流速，40ml/min40ml/min 3 3、多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差、多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。熱分析以確證其熔點，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。 熱重分析（熱重分析（TGTG）1 1、儀器型號，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，、儀器型號，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量， 溫度范圍）溫度范圍）2 2、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否含結(jié)晶水，、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否含結(jié)晶水， 吸附水和結(jié)晶溶劑等。吸附水和結(jié)晶溶劑等。3 3、供試

25、品與對照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定。、供試品與對照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定。4 4、提供完整熱分析曲線圖、提供完整熱分析曲線圖 縱坐標(biāo)為重量（縱坐標(biāo)為重量（mgmg）或重量百分數(shù)）或重量百分數(shù) 橫坐標(biāo)為溫度（橫坐標(biāo)為溫度（0 0C C） 氣體，一般為氮氣氣體，一般為氮氣 流速：流速：40ml/min40ml/min5 5、在提供完整的熱失重圖譜中，說明吸附水，結(jié)晶、在提供完整的熱失重圖譜中，說明吸附水，結(jié)晶 水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度，水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度， 終止溫度和熱失重量等）終止溫度和熱失重量等） 結(jié)構(gòu)確證綜合解析結(jié)構(gòu)確證綜合解析 綜合利用

26、解析元素分析、波譜數(shù)據(jù)和其它理化綜合利用解析元素分析、波譜數(shù)據(jù)和其它理化分析數(shù)據(jù)，確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型。分析數(shù)據(jù)，確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型。 各種波譜和理化分析各自特點解決分子結(jié)構(gòu)各種波譜和理化分析各自特點解決分子結(jié)構(gòu) （和構(gòu)型）中某一個或某一部分問題。（和構(gòu)型）中某一個或某一部分問題。 各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu)（和各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu)（和 構(gòu)型）的全部問題。構(gòu)型）的全部問題。 清楚確證分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）不存在任何的疑清楚確證分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）不存在任何的疑 問。問。 在在No.9 No.9 結(jié)構(gòu)確證申報資料中存在問題結(jié)構(gòu)確證申報資料中存在問題 確證用樣品無來源，無

27、純度。確證用樣品無來源，無純度。 測試條件差，儀器分辨率低，復(fù)雜分子中測試條件差，儀器分辨率低，復(fù)雜分子中C C、H H 歸屬不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。歸屬不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。 測試結(jié)果無對照品對照，亦無文獻依據(jù)測試結(jié)果無對照品對照，亦無文獻依據(jù), ,自圓其自圓其 說，亦無說清楚。說，亦無說清楚。 結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。 無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯誤解析。無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯誤解析。 對存在多晶型，立體異構(gòu)體化合物無深入細致對存在多晶型，立體異構(gòu)體化合物無深入細致 研究。研究。（實例分析存在的問題）（實例分析存在的問題）

28、申報資料申報資料9 9 確認化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗資料及確認化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗資料及文獻資料（編寫）文獻資料（編寫） 一、單體：一、單體： （一）化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來源、純度供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來源、純度 及其檢查純度的方法（附圖）及其檢查純度的方法（附圖） 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對照品的來源、純供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對照品的來源、純 度及其檢查純度的方法（附圖）度及其檢查純度的方法（附圖） （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 1 1理化常數(shù)理化常數(shù) 2 2元素分析元素分析 測試方法測試方法 測試元素齊全性測試元素齊全性

29、測定數(shù)據(jù)列表并與對照品和理測定數(shù)據(jù)列表并與對照品和理 論值進行比較論值進行比較 分析和結(jié)論分析和結(jié)論 測試單位原始報告書的復(fù)印件測試單位原始報告書的復(fù)印件 一、單體：一、單體： 3 3紅外吸收光譜紅外吸收光譜 儀器型號及測試條件儀器型號及測試條件 儀器校正和檢定（參考中國藥典儀器校正和檢定（參考中國藥典 20002000年版二部附錄）年版二部附錄） 樣品制備方法（參考藥典會編樣品制備方法（參考藥典會編 的的“藥品紅外光譜集藥品紅外光譜集”） 本品與對照品比較的清晰的原圖復(fù)印件本品與對照品比較的清晰的原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表吸收峰（cm-1）振動類型基團吸收峰強度備注 解析解析 一、

30、單體：一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 一、單體：一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 4 4紫外紫外可見吸收光譜可見吸收光譜 儀器型號及測試條件儀器型號及測試條件 儀器校正和檢定（參考中國藥典儀器校正和檢定（參考中國藥典 20002000年版二部附錄）年版二部附錄） 樣品溶液的制備樣品溶液的制備 a a中性溶液中性溶液 b b酸性溶液酸性溶液 c c堿性溶液堿性溶液 一、單體：一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法4 4紫外可見吸收光譜紫外可見吸收光譜 本品與對照品或文獻圖譜比較的本品與對照品或文獻圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印

31、件清晰的原圖復(fù)印件 摩爾吸收系數(shù)摩爾吸收系數(shù) 測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表化合物Maxi mumMinimum吸收帶歸宿備注 max min 解析解析 5 5核磁共振譜（核磁共振譜（ HNMR HNMR H-H- H-cosyH-cosy） 儀器型號儀器型號 測定條件（包括測試溶劑）測定條件（包括測試溶劑） 活潑氫氘取代測試活潑氫氘取代測試 本品與對照品或文獻圖譜比較的清晰的本品與對照品或文獻圖譜比較的清晰的 原圖復(fù)印件原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表質(zhì)子序號化學(xué)位移（ppm）峰形質(zhì)子數(shù)相應(yīng)質(zhì)子歸屬偶合常數(shù)備注本品文獻 解析（從低場到高場）解析（從低場到高場） 一、單體：一、單體：（二）確證化

32、學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 5. 5.核磁共振譜核磁共振譜 （1313CNMR DEPT. CNMR DEPT. 1313C-C- H-cosy colocH-cosy coloc） 儀器型號儀器型號 測定條件（包括溶劑、內(nèi)標(biāo)）測定條件（包括溶劑、內(nèi)標(biāo)） 本品與對照品或文獻圖譜比較的本品與對照品或文獻圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件清晰的原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表碳序號化學(xué)位移（ppm）碳原子數(shù)DEPT譜（碳類型）歸屬備注 解析解析 一、單體：一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 6 6質(zhì)譜（質(zhì)譜（MSMS） 儀器型號儀器型號 測定條件測定條件 裂解途徑裂

33、解途徑 本品與對照品或文獻圖譜的比較的本品與對照品或文獻圖譜的比較的 清晰的原圖復(fù)印件清晰的原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表質(zhì)荷比（m/2）相對豐度（%）備注 分子離子峰 M+1解析解析 一、單體：一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 一、單體：一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 7 7單品單品X-X-射線衍射射線衍射 粉末粉末X-X-射線衍射射線衍射 測試儀器測試儀器 測試條件測試條件 測試數(shù)據(jù)列表測試數(shù)據(jù)列表 解析解析 8 8差向分析差向分析 9 9熱重分析熱重分析 1010其它其它（三）文獻資料（三）文獻資料（四）綜合解析：通過四譜及有關(guān)

34、的試驗，綜（四）綜合解析：通過四譜及有關(guān)的試驗，綜 合分析這些結(jié)果的提供的信合分析這些結(jié)果的提供的信 息，確定被測樣品的結(jié)構(gòu)。息，確定被測樣品的結(jié)構(gòu)。 二、組份二、組份 （一）少組份（一）少組份 1 1有效組份分離、提純、確證有效組份分離、提純、確證 結(jié)構(gòu)（參照單體）結(jié)構(gòu)（參照單體） 2 2有效組份之間的比例有效組份之間的比例 （二）多組份（二）多組份 1 1組份中主要藥效成份分離、組份中主要藥效成份分離、 提純、結(jié)構(gòu)的確認（參照單體）提純、結(jié)構(gòu)的確認（參照單體） 2 2其它組份化學(xué)類型的確定其它組份化學(xué)類型的確定 3 3影響毒性主要組份的確定影響毒性主要組份的確定 （三）有效部位（三）有效部

35、位 1 1主要化學(xué)類型主要化學(xué)類型 2 2其它化學(xué)類型組份比例的確定其它化學(xué)類型組份比例的確定 （四）文獻資料（四）文獻資料 三、試驗負責(zé)者、參加者三、試驗負責(zé)者、參加者 試驗日期試驗日期 原始資料保存處原始資料保存處 聯(lián)系人聯(lián)系人 電話電話 網(wǎng)址網(wǎng)址 試驗單位蓋章試驗單位蓋章No10No10和和No11No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立 按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進行按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進行 主要研究項目：主要研究項目： 性狀性狀 鑒別鑒別 檢查檢查 含量測定含量測定原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目 1 1、藥品名、藥品名 8 8、含量測定、含

36、量測定 2 2、有機藥物結(jié)構(gòu)式、有機藥物結(jié)構(gòu)式 9 9、類別、類別 3 3、分子式分子量、分子式分子量 1010、劑量、劑量 4 4、來源、來源 1111、注意事項、注意事項 5 5、性狀、性狀 1212、貯存、貯存 6 6、鑒別、鑒別 1313、制劑、制劑 7 7、檢查、檢查 1414、檢驗用對照品、檢驗用對照品 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 項目項目 1 1、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定 或規(guī)格項的表示而定）或規(guī)格項的表示而定） 2 2、來源與含量限度、來源與含量限度 3 3、處方、處方 以以10001000計計 4 4、制法、制法 5 5、性

37、狀、性狀 6 6、鑒別、鑒別 7 7、檢查、檢查 8 8、含量測定、含量測定 9 9、類別、類別 1010、規(guī)格、規(guī)格 1111、貯存、貯存 1212、檢驗用對照品、檢驗用對照品 性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征 1 1、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，一般穩(wěn)定性情況、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，一般穩(wěn)定性情況 2 2、溶解度：采用藥典凡例中分等級方式、溶解度：采用藥典凡例中分等級方式, ,溶劑可采用溶劑可采用 極性不同與工藝相關(guān)的極性不同與工藝相關(guān)的( (尤其精制溶劑尤其精制溶劑).). 3 3、物理常數(shù)：熔、物理常數(shù)：熔 點：范圍點：范圍3-4 3-4 ，熔矩，熔矩22

38、 比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及 純度。注意：溫度、濃度對測純度。注意：溫度、濃度對測 定影響。定影響。 藥典規(guī)定：藥典規(guī)定：20200 0C C，589um589um 吸收系數(shù)：吸收系數(shù)： 其其 它：液體藥物它：液體藥物: :凝點、沸程、相對凝點、沸程、相對 密度、折光率、粘度等密度、折光率、粘度等. . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等皂化值、羥值等 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ澡b別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?1 1、化學(xué)方法、化學(xué)方法: : 選擇功能團的專屬的化學(xué)反應(yīng)。選擇功能團的專屬的化學(xué)反應(yīng)。 如如: :顯色反應(yīng)，沉淀反應(yīng)，

39、鹽類的離子反顯色反應(yīng)，沉淀反應(yīng)，鹽類的離子反 應(yīng)?；蛑苽溲苌铮捎醚苌锏奶卣?。應(yīng)?；蛑苽溲苌?，采用衍生物的特征。 2 2、色、色 譜譜 法：法：GCGC和和HPLCHPLC法（法（T TR R值）如：氧氟沙星與左值）如：氧氟沙星與左 氧氟沙星氧氟沙星;TLC;TLC（RfRf值或顏色）如：大環(huán)值或顏色）如：大環(huán) 丙酯類丙酯類1111種抗生素的分離。種抗生素的分離。 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ澡b別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 3、光譜法：、光譜法：IRIR（首選）（首選）“藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn)藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn)” （原料藥）對照品標(biāo)準(zhǔn)圖。（原料藥）對照品標(biāo)準(zhǔn)圖。 UVUV法：若專屬性較差時，可采用二個特定波

40、法：若專屬性較差時，可采用二個特定波 長的吸收比值提高專屬性長的吸收比值提高專屬性 如：如：V Vb2b2在在267267、375375、444nm444nm有吸收有吸收 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項（基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置）基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置） 1 1、無機雜質(zhì)：鹵化物、無機鹽、重金屬、砷鹽，、無機雜質(zhì)：鹵化物、無機鹽、重金屬、砷鹽， 熾灼殘渣（藥典規(guī)定方法熾灼殘渣（藥典規(guī)定方法/ /限度）限度） 2 2、有機雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）：起始原料、中間體、降、有機雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）：起始原料、中間體、降 解物、異構(gòu)體、聚合物，副反應(yīng)產(chǎn)物等（通常采解物、異構(gòu)體、聚合物，

41、副反應(yīng)產(chǎn)物等（通常采 用色譜法進行半定量或定量）用色譜法進行半定量或定量） 3 3、殘留溶劑：按、殘留溶劑：按1CH1CH分類規(guī)定分類規(guī)定 4 4、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體 5 5、無效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點，紅外吸收光、無效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點，紅外吸收光 譜，譜，X-X-射線粉末衍射，熱分析等方法控制。射線粉末衍射，熱分析等方法控制。 6 6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑。、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑。 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項 7 7、溶液的顏色、澄清度，溶液的、溶液的顏色、澄清度，溶液的PHPH值（原料藥固有值（原料藥固有 性質(zhì)

42、）性質(zhì)） 8 8、干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有、干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有 高低限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費高低限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費 休氏水分測定法或減壓干燥法。休氏水分測定法或減壓干燥法。 9 9、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化，、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化， 有針對性地設(shè)置檢查項目，如：含氟化合物中檢有針對性地設(shè)置檢查項目，如：含氟化合物中檢 查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂 中檢查氰化物，維生素中檢查氰化物，維生素E E中檢查生育酚，鹽酸去氧中檢查生育

43、酚，鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等。腎上腺素中檢查酮體等等。 1010、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱 源降壓物質(zhì)，無菌等等。源降壓物質(zhì)，無菌等等。制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項 1 1、含量均勻度、含量均勻度 口服固體制劑規(guī)格量小于口服固體制劑規(guī)格量小于10mg10mg， 主藥含量主藥含量5%5%以下，安全范圍小的：以下，安全范圍小的： 2 2、溶出度（崩解度、釋放度）、溶出度（崩解度、釋放度） 3 3、有關(guān)物質(zhì)、有關(guān)物質(zhì) 4 4、PHPH值值 5 5、不溶性微粒（、不溶性微粒（100ml100ml以上注射液）以上注射液） 6

44、6、異常毒性、過敏試驗、降壓物質(zhì)、熱源或細菌內(nèi)、異常毒性、過敏試驗、降壓物質(zhì)、熱源或細菌內(nèi) 毒素等（均按中國藥典附錄規(guī)定）毒素等（均按中國藥典附錄規(guī)定） 7 7、微生物限度檢查、微生物限度檢查 8 8、有機溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢、有機溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢 查）查） 檢查項中主要關(guān)鍵問題之一檢查項中主要關(guān)鍵問題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）1 1、通常采用、通常采用HPLCHPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗2 2、檢查方法注意：專屬性、靈敏度、檢查方法注意：專屬性、靈敏度 專屬性研究：專屬性研究：設(shè)法

45、獲得已知雜質(zhì)作對照，可在原設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對照，可在原 料藥中加入適量，證明能達分離。料藥中加入適量，證明能達分離。 如如:BP:BP美洛昔康美洛昔康 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可 用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品）用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品） 進行試驗，證明能達分離。進行試驗，證明能達分離。 原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響 或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣 品進行試驗，證明能達分離。品進行試驗，證明能達分離。 檢查項中主要關(guān)鍵問題之一檢查項中主要關(guān)鍵問題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）有關(guān)物質(zhì)檢查（包括

46、異構(gòu)體檢查）檢測限（靈敏度）測定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基檢測限（靈敏度）測定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基 線噪音時注入的供試品量線噪音時注入的供試品量雜雜 質(zhì)質(zhì) 測測 定定 方方 法法: : 雜質(zhì)對照品法（外標(biāo)法）雜質(zhì)對照品法（外標(biāo)法） 加校正因子自身對照法加校正因子自身對照法 不加校正因子自身對照法不加校正因子自身對照法 歸一化法歸一化法有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問題：專屬性研究中存在問題： 1 1、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，主峰與降解物或降解物間分離不好，

47、甚至主峰消失， 失去破壞性試驗意義。失去破壞性試驗意義。 一般樣品含量控制在一般樣品含量控制在80%90%80%90%范圍（歸一化法）范圍（歸一化法） 主成份含量占絕大部分，已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn)主成份含量占絕大部分，已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn) 物與樣品長期放置的降解情況較接近，此情況下，分物與樣品長期放置的降解情況較接近，此情況下，分 離度（專屬性）要求更具有實際意義，因此具體品種離度（專屬性）要求更具有實際意義，因此具體品種 具體模索，初步試驗了解樣品對影響的因素，酸、具體模索，初步試驗了解樣品對影響的因素，酸、 堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，進一步調(diào)整破壞堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，進一步調(diào)整

48、破壞 試驗條件，以充分反映出樣品的分離的結(jié)果。試驗條件，以充分反映出樣品的分離的結(jié)果。 2 2、遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗、遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗, ,如：如： 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解，但專屬性影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解，但專屬性 研究中，未進行必要進一步研究，檢查研究中，未進行必要進一步研究，檢查 方法的可行性就存在問題。方法的可行性就存在問題。 3 3、缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生、缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生 的雜質(zhì)干擾。的雜質(zhì)干擾。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究專屬性研究中存在問題：專屬性研究中存在問題：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究 靈敏

49、度測定中常見的問題：方靈敏度測定中常見的問題：方法定量限高于規(guī)定的限度法定量限高于規(guī)定的限度 如：某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中，最小檢出限如：某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中，最小檢出限 0.25%0.25%折算成定量限折算成定量限0.75%0.75%，而規(guī)定的異構(gòu)，而規(guī)定的異構(gòu) 體限度為體限度為0.5%0.5%。 又如：某頭孢類藥物，最小檢出量又如：某頭孢類藥物，最小檢出量g(g(按進按進 樣量樣量10mg/ml10mg/ml進樣進樣1ul)1ul)折算成最小檢出限折算成最小檢出限 為為3%3%，而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為，而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為0.5%0.5%。檢查項中關(guān)鍵問題之二：檢查項中關(guān)鍵問題之二：殘留

50、溶劑檢查殘留溶劑檢查 1 1、方法測定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求，、方法測定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求，GCGC、 外標(biāo)法。外標(biāo)法。 2 2、方法學(xué)研究注意專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確、方法學(xué)研究注意專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確 性、重現(xiàn)性、線性。性、重現(xiàn)性、線性。 3 3、據(jù)、據(jù)ICHICH指導(dǎo)原則又基于國情：指導(dǎo)原則又基于國情： 對于苯、四氯化碳、對于苯、四氯化碳、1.21.2二氯乙烷、二氯乙烷、1.11.1二氯二氯 乙烯、三氯乙烷此乙烯、三氯乙烷此5 5種一類溶劑應(yīng)避免使用，種一類溶劑應(yīng)避免使用， 若在申報生產(chǎn)時仍無法避免，則用可靠的測定方若在申報生產(chǎn)時仍無法避免，則用可靠的測定方 法訂入質(zhì)標(biāo)中進行控制。法訂入

51、質(zhì)標(biāo)中進行控制。 對于氯仿，甲醇等對于氯仿，甲醇等2727種二類溶劑，臨床研究期間種二類溶劑，臨床研究期間 進行檢測積累數(shù)據(jù)，報生產(chǎn)時將后三步反應(yīng)中使進行檢測積累數(shù)據(jù)，報生產(chǎn)時將后三步反應(yīng)中使 用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行控制。用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行控制。 對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在 a.a.終產(chǎn)品的重結(jié)晶；終產(chǎn)品的重結(jié)晶； b.b.臨床服用劑量大，長期服用；臨床服用劑量大，長期服用； c.c.靜脈注射劑在申報生產(chǎn)時酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。靜脈注射劑在申報生產(chǎn)時酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 檢查項中關(guān)鍵問題之二：檢查項中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑

52、檢查殘留溶劑檢查 檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查目的：目的： 1 1、保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化、保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化 學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性。學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性。 2 2、提高藥物的生物利用度，增強治療效果。、提高藥物的生物利用度，增強治療效果。 3 3、保證每批生產(chǎn)藥物間等效性。、保證每批生產(chǎn)藥物間等效性。 4 4、改善藥物粉末的壓片性能、改善藥物粉末的壓片性能 5 5、防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而、防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而 影響產(chǎn)品的質(zhì)量。影響產(chǎn)品的質(zhì)量。方法：方法：熔點、熔點、IRIR、粉未、粉未X-X-射

53、線衍射、熱分析、偏光顯射線衍射、熱分析、偏光顯 微鏡、電鏡。微鏡、電鏡。檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 1 1、已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻明確某種晶型、仿制時、已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻明確某種晶型、仿制時 晶型應(yīng)保持一致，同時研究其控制方法，訂入晶型應(yīng)保持一致，同時研究其控制方法，訂入 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 如如: : 那格列奈，對那格列奈，對晶型用粉末、晶型用粉末、X-X-射線射線 衍射時，進行控制。衍射時，進行控制。 吲哚美辛存在吲哚美辛存在、和和三種晶型，三種晶型， 其中其中和和兩種晶型溶解度兩種晶型溶解度/ /速率不速率不 同，而同，而晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為晶型不穩(wěn)定

54、易轉(zhuǎn)為和和晶晶 型，型，晶型毒性大于晶型毒性大于晶型，故選晶型，故選 晶型做藥用。晶型做藥用。 USPUSP采用粉末采用粉末X-X-射線衍射法控制該晶射線衍射法控制該晶 型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。（中國藥型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。（中國藥 典尚未規(guī)定）典尚未規(guī)定） 注意：注意： 甲苯咪唑在甲苯咪唑在A A、B B、C C三種晶型中，三種晶型中，C C型為有效型，型為有效型， A A型為無效型，型為無效型，B B型尚未證明，不同晶型可相互轉(zhuǎn)型尚未證明，不同晶型可相互轉(zhuǎn) 化，化，IRIR、粉末、粉末、X-X-射線衍射圖及熱分析圖均有明射線衍射圖及熱分析圖均有明 顯的差異，國內(nèi)產(chǎn)品為顯的差異，國內(nèi)產(chǎn)品為

55、C C晶型，但其中存在混晶，晶型，但其中存在混晶， 主要為主要為A A晶型。中國藥典采用晶型。中國藥典采用IRIR方法控制方法控制A A晶型不晶型不 得過得過10%10%，即用基線法求出，供試品中混晶，即用基線法求出，供試品中混晶A A型在型在 640cm640cm-1-1波數(shù)處校正吸收度與波數(shù)處校正吸收度與C C晶型在晶型在662cm662cm-1-1波數(shù)波數(shù) 處校正吸收度的比值，不得大于含處校正吸收度的比值，不得大于含A A晶型為晶型為10%10%的的 對照品在相同條件下測定的比值。對照品在相同條件下測定的比值。檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 2 2、無文獻報

56、導(dǎo)，若為難溶性口服固體制劑或混懸液、無文獻報導(dǎo)，若為難溶性口服固體制劑或混懸液 等，應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性，等，應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性， 據(jù)臨床研究結(jié)果，評價該晶型是否可行。據(jù)臨床研究結(jié)果，評價該晶型是否可行。 3 3、無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正，測試品與對照、無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正，測試品與對照 品測定條件的一致性，以減少誤差。品測定條件的一致性，以減少誤差。 4 4、均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型。、均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型。注意：注意：檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 檢查項中關(guān)鍵問題之四：檢查項中關(guān)鍵問題之四：

57、溶出度檢查溶出度檢查 溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗。解和溶出的體外試驗。 1 1、試驗：轉(zhuǎn)籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格，、試驗：轉(zhuǎn)籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格，一杯中置一杯中置1 1片）片） 溫度：溫度：37370.50.5 轉(zhuǎn)速：一般轉(zhuǎn)速：一般100100或或50rpm50rpm 介質(zhì)：應(yīng)以水，稀鹽酸（）介質(zhì)：應(yīng)以水，稀鹽酸（） 磷酸鹽緩沖液（磷酸鹽緩沖液（PHPH值值3-83-8）為主，盡可能不加）為主，盡可能不加或少加分散助溶劑（或有機溶劑）如加應(yīng)有詳細的篩或少加分散助溶劑（或有機溶劑）如加應(yīng)有詳細的篩選資料，溶出選資料，溶出

58、/ /釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。 2 2、取同一批樣品測定、取同一批樣品測定6 6片的溶出片的溶出/ /釋放曲線，以釋放曲線，以 考察溶出考察溶出/ /釋放的均一性。釋放的均一性。 至少三批以上樣品的溶出至少三批以上樣品的溶出/ /釋放曲線，以考察釋放曲線，以考察 批間溶出批間溶出/ /釋放的重現(xiàn)性。釋放的重現(xiàn)性。 如是仿制藥，應(yīng)與被仿制制劑進行溶出如是仿制藥，應(yīng)與被仿制制劑進行溶出/ /釋放釋放 均一性試驗，并比較每個時間點的溶出度數(shù)均一性試驗，并比較每個時間點的溶出度數(shù) 據(jù)和據(jù)和RSDRSD值，必要時應(yīng)在不同值，必要時應(yīng)在不同PHPH值介質(zhì)中比較。值介質(zhì)中

59、比較。檢查項中關(guān)鍵問題之四：檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查溶出度檢查 3 3、溶出或釋放限度規(guī)定，應(yīng)根據(jù)溶出曲線，樣品實測、溶出或釋放限度規(guī)定，應(yīng)根據(jù)溶出曲線，樣品實測 結(jié)果，并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂合理的限度，結(jié)果，并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂合理的限度， 中國藥典規(guī)定如下：溶出度（常釋制劑）一般中國藥典規(guī)定如下：溶出度（常釋制劑）一般4545 時溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的時溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的70%70%。 檢查項中關(guān)鍵問題之四：檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查溶出度檢查檢查項中關(guān)鍵問題之四：檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查溶出度檢查釋放度釋放度( (緩控釋制劑緩控釋制劑):):時間點和釋放

60、度范圍的選擇應(yīng)能時間點和釋放度范圍的選擇應(yīng)能 反映制劑的釋放速度和程度特征，反映制劑的釋放速度和程度特征， 釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥 的間隔時間，且累積釋放率要求的間隔時間，且累積釋放率要求 達到達到90%90%以上，必要時可根據(jù)生物以上，必要時可根據(jù)生物 利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究 結(jié)果在申報生產(chǎn)時做適當(dāng)修改。結(jié)果在申報生產(chǎn)時做適當(dāng)修改。 至少三個點，小時（不得過至少三個點，小時（不得過 30%30%，考察有否突釋），中間點，考察有否突釋），中間點 （約（約50%50%，確定釋藥特性），最后，確定釋藥特性），最后 點（大于點（大于