1、 健兒消食口服液（提取）生產工藝驗證方案及報告（SOP-060414-004） 江西和盈藥業有限公司健兒消食口服液（提取）生產工藝驗證方案及報告驗證方案編號SOP-060414-004驗證小組成員會簽部門姓名簽名日期生產部QAQC設備部夏生壽方案起草人日期方案審核人日期方案批準人日期 目 錄一、 驗證概要3二、 驗證目的3三、 驗證范圍3四、 驗證小組成員及責任3五、 相關文件4六、 驗證依據5七、 驗證內容5八、 工藝驗證8九、 產品質量評價18十、 驗證結果評定與結論18十一、 驗證周期方案19十二、 批準19十三、 變更歷史19十四、 驗證合格證書20一、 驗證概要：健兒消食口服液（提取

2、）生產工藝是由中藥凈藥材經煎煮、濃縮、冷藏、離心、收膏等一系列過程完成的。基于擴建的提取車間，按照健兒消食口服液（提取）工藝規程，分工序對本產品生產的每個操作過程和技術參數進行具體的確認和分析，驗證在正常的生產條件和GMP文件管理體系下能生產出符合預定的用途及質量標準的產品，對工藝進行驗證，確保在新的車間能夠生產出穩定的、均一的符合預定用途的健兒消食口服液清膏。二、 驗證目的：2014年我公司對提取車間進行了廠房設備改造，新增1臺6T提取罐、一臺雙效濃縮器以及三臺醇沉罐等設備。對生產的健兒消食口服液前三批浸膏關鍵生產工序及參數進行驗證，證明在現有的生產環境、生產設備條件下，以現有的生產條件和工

3、藝參數的為前提，所生產的產品在確定的環境、工藝和操作下能夠生產出符合質量標準的產品。通過工藝驗證能夠證明以下幾點：（1） 確定工藝參數范圍的可控性與重現性，確定工藝規程及崗位標準操作規程的合理性，并分析生產全過程可能出現影響到產品質量的各種生產工藝變化的關鍵因素，糾正偏差，建立明確的控制參數及控制標準，從而使生產過程可控，生產工藝持續穩定；（2） 確定工序收率與物料消耗的穩定性；（3） 確定健兒消食口服液浸膏質量穩定性，確保最終產品質量安全有效、均一穩定；（4） 確定現有的生產設備滿足工藝要求；三、 驗證范圍：本驗證方案適用于健兒消食口服液（提取）工藝驗證，依據該產品（提取）工藝規程的各項參數

4、設定指標，以及可能影響生產工藝的各種因素；四、 驗證小組成員及責任：（1） 生 產 部 負責驗證工作的調配。（2） 提取車間 負責驗證過程的組織與實施。（3） 設 備 部 負責驗證過程中的公用設施及能源動力。（4） 質 量 部 負責驗證過程的監控取樣及檢驗工作，驗證資料的整理與匯總歸檔。人員所在部門職責總負責人聶水金負責批準驗證方案及驗證報告組長陳有兵負責制定驗證方案、驗證工作的組織實施，編寫驗證報告及處理驗證過程中的偏差及人員的培訓。副組長袁偉參與驗證方案的起草，負責驗證工作的組織實施與協調；組員姓名所在部門職責李勝亮車間負責驗證的各工序、設備具體操作實施及數據的收集與整理。質量部（QA）負

5、責驗證方案的審核，并監督驗證的實施設備部負責落實各項公用工程設施的正常運行質量部（QC）參與驗證方案的起草，并負責所有工序的取樣與檢驗工作五、 相關的文件：5.1 生產工藝文件文件名稱文件編碼文件來源健兒消食口服液（提取）工藝規程STP-010100-020生產部5.2 質量標準文件文件名稱文件編碼文件來源健兒消食口服液清膏質量標準黃芪質量標準JZ/W-YCBZ-084江中藥業白術（麩炒）質量標準Z/W-YCBZ-078江中藥業陳皮質量標準JZ/W-YCBZ-004江中藥業麥冬質量標準JZ/W-YCBZ-060江中藥業黃芩質量標準JZ/W-YCBZ-008江中藥業山楂（炒）質量標準Z/W-YC

6、BZ-083江中藥業萊菔子（炒）質量標準Z/W-YCBZ-045江中藥業飲用水質量標準質量部純化水質量標準質量部健兒消食口服液浸膏檢驗規程純化水檢驗規程質量部飲用水檢驗規程質量部5.3 操作規程文件名稱文件編碼文件來源稱量崗位標準操作規程提取車間煎煮崗位標準操作規程提取車間雙效濃縮蒸發器標準操作規程提取車間提取罐標準操作規程提取車間醇沉罐標準操作規程提取車間管式分離機標準操作規程提取車間煉蜜罐標準操作規程5.4 清潔規程文件名稱文件編碼文件來源提取罐清潔規程雙效濃縮蒸發器清潔規程管式分離機清潔規程醇沉罐清潔規程煉蜜罐清潔規程六、 驗證依據：（1） 健兒消食口服液質量標準： 中國藥典2010版一

7、部（2） 藥品生產質量管理規范（2010年版修訂）。（3） 健兒消食口服液清膏提取工藝規程；（4） 健兒消食口服液清膏中間體質量標準七、 驗證內容7.1 生產工藝流程和處方及制法（1） 工藝流程圖煎煮2小時煎煮液過60目篩藥材備料 加7倍水浸潤30分鐘合并藥液煎煮液藥渣煎煮2小時過60目篩 加5倍水藥渣排掉 濃縮過180目篩離心冷藏48小時檢驗入庫QA放行 過濾收蜜相對密度1.011.05（60熱測）煉制蜂蜜（收膏間）D級潔凈區（2） 處方序號原輔料名稱物料代碼申報處方生產處方1000ml處方量（g）50萬ml處方量（kg）1黃芪10091566.733.352白術（麩炒）10174733.4

8、16.73陳皮10000533.416.74麥冬10091666.733.355黃芩10001133.416.76山楂（炒）10082433.416.77萊菔子（炒）10091433.416.7（3） 制法以上七味，加水煎煮二次，每次2小時，濾過，合并濾液并濃縮至相對密度為1.011.05（ 60）的清膏，冷藏48小時，濾過，得健兒消食口服液清膏。風險分析及控制（1） 風險分析第 20 頁 共 20 頁質量風險發生地風險識別驗證活動風險分析SPD起始RPN風險水平風險控制降低的措施可接受水平可能的后果評估可能性的程度稱量備料計量器具未校正無計量不準確可能性較小2112低加強獨立復核工作可接受無

9、人復核無稱量容易出錯可能性較小2112低加強人員培訓，實行雙人復核可接受提取濃縮加水量、溫度、時間提取效果確認影響有效成分的提取可能性較大32212中嚴格執行工藝規程各參數,加強QA現場監控可接受真空度無影響濃縮時間可能性較小1212低嚴格執行工藝規程，加強QA現場監控可接受蒸汽壓力無影響濃縮時間可能性較小1212低嚴格執行工藝規程，加強QA現場監控可接受相對密度密度確認影響收膏量及清膏質量可能性較小1212低嚴格執行工藝規程，加強QA現場監控可接受冷藏冷藏溫度溫度對冷藏效果確認影響清膏質量可能性較大42216中嚴格執行工藝規程，加強QA現場監控，增加巡視頻次；可接受冷藏時間時間對冷藏效果確認

10、影響過濾效果可能性較小1212低嚴格執行工藝規程，加強QA現場監控可接受過濾濾布或濾網無影響清膏質量可能性較小2112低過濾前加強濾網的檢查，加強QA現場監控可接受收膏出膏環境、微生物數量、質量浸膏質量與數量確認影響藥品質量可能性較大32212中加強潔凈區的管理，加強生產過程的控制可接受（2） 人員確定a、 管理人員職務姓名職務姓名生產部長袁偉現場QA設備部長夏生壽、胡書來工藝員質量部長劉仙輝QC車間主任李勝亮b、 操作人員崗位姓名崗位姓名領料冷藏煎煮過濾濃縮收膏（3） 人員培訓情況的確認a、 評價方法：檢查本方案實施驗證小組全體成員的培訓記錄；確認是否對本方案人員進行了相關培訓。結論：b、

11、評價標準：本方案實施前，小組成員接受相關的知識及操作技術的培訓，并經過考核合格。驗證小組組長： 日期：八、 工藝驗證：8.1 驗證前確認（系統要素的確認與評價）：目的是提供文字記錄或數據來證明即將進行的工工藝驗證是在可靠的前提下進行的，從而保證了工藝驗證的可靠性。8.1.1 相關設施設備的驗證（一） 評價方法：查閱驗證資料；（二） 評價標準：（1） 廠房、空調凈化系統已驗證合格，且正常運行；（2） 公用工程系統已驗證合格，且正常運行；（3） 主要生產設備經過設計確認、安裝確認、運行和性能確認且處于正常運行狀態；（三） 評價記錄：見附表1、附表2、附表3、附表1相關生產設施確認情況記錄確認驗證項

12、目驗證結果評定驗證證書編號驗證有效期公用系統驗證空氣凈化系統驗證SOP-060114-004壓縮空氣系統驗證SOP-060114-005純化水系統驗證SOP-060114-002偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日附表2相關生產設備均通過驗證確認設備名稱設備編號設備型號驗證證書編號驗證有效期提取罐SC-02-0336000L雙效濃縮蒸發器SC-02-034SJN-200醇沉罐SC-02-36/37/382000L煉蜜罐SC-02-401000L高速管式分離機SC-02-039GQ125偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日附表3相關檢驗

13、儀器均通過確認儀器名稱設備編號設備型號驗證證書編號驗證有效期高效液相色譜儀1100型SOP-060514-016偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日（四） 評價結論：根據檢查結果評價相關設施設備驗證情況是否達到本次工藝驗證前要求。結 論：評價人： 日期： 年 月 日8.1.2 生產系統要素的確認（一） 計量器具校驗情況確認（1） 評價方法：檢查各種生產用計量器具的校驗情況；（2） 評價標準：生產中使用的各種衡器、儀器、儀表均經過校驗合格且在有效期內。（3） 評價記錄：名稱編號存放地點有效期至校驗結果電子稱符合規定 是口 否口偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年

14、月 日復核人日期年 月 日（4） 評價結論：根據檢查結果評價計量器具校驗情況的符合性；結 論：評價人： 日期： 年 月 日（二） 生產相關操作文件系統的確認（1） 評價方法：檢查與生產相關的各種工藝及相關操作文件（包括檢驗系統驗證和準備文件）。（2） 評價標準：與生產（含檢驗）相關各種文件已經確定，是現行批準的文件，羨慕已正確簽發，內容清楚、明確、充分，操作人員能夠如實地遵守。（3） 評價記錄：文件名稱文件編號版本號執行日期健兒消食口服液清膏提取工藝規程STP-010100-020健兒消食口服液清膏質量標準健兒消食口服液提取批生產記錄偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年

15、月 日（4） 評價結論：根據檢查結果確認生產相關操作文件系統的符合性。結 論：評價人： 日期： 年 月 日（三） 人員情況的確認（1） 人員培訓情況的確認（A） 評價方法：核查本方案實施驗證小組全體成員培訓記錄，確認是否對本方案實施人員進行了相關培訓，包括：a. 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）培訓；b. 安全防護培訓；c. 微生物知識培訓；d. 所在崗位相關設備的操作、清潔、維護保養規程的培訓；e. 人員進入生產區相關更衣培訓；f. 崗位標準操作規程培訓；g. 變更、偏差處理、糾正和預防措施的培訓；h. 健兒消食口服液（提取）工藝規程及驗證方案的培訓； i. 質量部相關檢驗人員進行了健

16、兒消食口服液相關檢驗操作的培訓；（B） 評價標準：本方案在實施前，本方案實施驗證小組全體成員接受了相關知識及操作技術培訓；（C） 評價結論：根據檢查確認本方案實施人員已經接受了相關的知識及操作技術培訓；結 論：評價人： 日期： 年 月 日（2） 人員健康檢查情況確認（A） 評價方法：查閱本方案實施人員健康檔案，考察本方案實施人員是否進行了健康檢查，身體狀況是否符合生產要求；（B） 評價標準：本方案實施人員均進行了規定項目的健康檢查，各項指標正常，身體健康，健康檢查結果在有效期內；（C） 評價結論：根據檢查確認本方案實施人員各項指標正常，符合GMP要求；（D） 評價記錄崗位姓名培訓健康考核是否符

17、合體檢情況健康證效期偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日（3） 生產環境的確認（A） 操作間溫度和相對濕度（01） 評價方法：在每批產品的生產準備開始前，檢查并記錄各操作間溫度及相對濕度，在操作過程中每隔2小時記錄一次溫度和相對濕度；（02） 評價標準 ：溫濕度范圍 溫度：1826；相對濕度：4565%；（03） 評價記錄：見附表房間名稱記錄時間溫度相對濕度記錄時間溫度相對濕度收膏間偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日（B） 操作間壓差（01） 評價方法：在每批產品的生產準備開始前，檢查并記錄各主要生產操作間壓差，在操作過程中每隔2小

18、時記錄一次壓差；（02） 評價標準：潔凈區對一般生產區始終保持大于10帕的正壓，產塵量大的操作間與潔凈走廊保持大于5帕的負壓；（03） 評價記錄：見下表房間名稱對應房間記錄時間壓差記錄時間壓差記錄時間壓差收膏間偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日（四） 生產區域及設備的清場清潔情況確認（1） 評價方法：在每批產品生產操作前，檢查相應生產崗位、設備、容器具等的清場、清潔情況；（2） 評價標準：所有相關的生產崗位、設備、容器具應清潔干凈；確認崗上有清場合格證，無上批生產遺留物，無與本批生產無關的物料，無與本批生產無關的生產文件；（3） 評價記錄：見下表崗位清潔及清場檢

19、查表房間名稱房間編號批號清潔時間清場合格證是否在效期內檢查結果煎煮濃縮間收膏間偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日設備清潔檢查表設備名稱所在崗位批號清潔時間檢查結果提取罐煎煮雙效濃縮蒸發器濃縮醇沉罐冷藏高速管式離心機離心煉蜜罐煉蜜偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日（五） 凈藥材的質量確認（1） 評價方法：確認健兒消食口服液使用的藥材質量符合要求，有檢驗報告單；（2） 評價標準：符合項下藥材質量要求，有合格檢驗報告單。（3） 評價記錄：物料名稱物料代碼批號檢驗報告單號確認放行黃芪100915是口 否口白術（麩炒）101747是口 否口

20、陳皮100005是口 否口麥冬100916是口 否口黃芩100011是口 否口山楂（炒）100824是口 否口萊菔子（炒）100914是口 否口蜂蜜101749是口 否口偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日（六） 生產指令的正確性確認（一） 評價方法：審核批生產指令和批包裝指令的內容，以保證其執行過程不會引起偏差或影響產品質量；（二） 評價標準：指令內容明確、正確、不易引起誤操作；（A） 批生產指令的生產批號、生產日期、批量等內容：明確投料用各種原輔料的品名、用量，以便領料員及時備料。正確指導各崗位操作人員投料。（B） 批包裝指令：明確內包裝材料的品名、規格、用量

21、。明確各類外包裝材料的品名、規格、用量等內容，以便領料員及時備料：明確產品的生產批號、生產日期、有效期等內容，便于指導包裝崗位操作人員正確噴印產品信息。（三） 評價記錄：見下表批生產指令檢查結果明確產品品名、批號、生產日期等內容明確投料用藥材的名稱、批號、用量，正確指導各崗位操作人員投料，不會引起誤操作根據批生產指令計算的收率符合工藝規程要求結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日8.2 提取工藝驗證8.2.1 批量：本次工藝驗證批次為3批，批量為：600kg；8.2.2 前處理工序驗證8.2.2.1 工藝簡介（一） 投料：分別稱取黃芪、白術（麩炒）、陳皮、麥冬、黃芩、山楂（炒）、萊菔子（

22、炒）等七味凈藥材至煎煮暫存區，復核藥材品名、批號、代號、數量、待投料罐號等，確認準確無誤后投入提取罐中（其中黃芩沸后投入）。8.2.2.2 驗證指標（1） 投料監控記錄批號藥材名稱提取罐（編號： ）提取罐（編號： ）提取罐（編號： ）藥材批號投料量操作人藥材批號投料量操作人藥材批號投料量操作人黃芪白術（麩炒）陳皮麥冬黃芩山楂（炒）萊菔子（炒）（一） 結論偏差異常情況及處理方法結論QA日期年 月 日檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日8.2.3 煎煮工序驗證8.2.3.1 工藝簡介投料前，先啟動空氣壓縮機組，待空氣壓力符合多能提取罐所需壓力要求時，關閉多能提取罐下料口，打開多能提取罐加料口，

23、投入黃芪、白術（麩炒）、陳皮、麥冬、黃芩、山楂（炒）、萊菔子（炒）等七味藥，加7倍量的水煎煮，浸潤30分鐘，加熱煮沸，保持微沸2小時，過濾，濾液泵入貯液罐中，備用；第二次加入5倍量的水，加熱煮沸，保持微沸2小時，過濾，濾液與第一次藥液合并備用，藥渣運走。8.2.3.2 驗證參數及記錄批號：項目參數數值加水量/煎煮時間工藝要求過濾后藥液量來源操作人第一次水提加水前表數健兒消食口服液清膏提取工藝規程加水前表數沸騰開始時間時 分沸騰結束時間時 分第二次水提加水前表數加水前表數沸騰開始時間時 分沸騰結束時間時 分藥液的性狀偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日批號：項目參數

24、數值加水量/煎煮時間工藝要求過濾后藥液量來源操作人第一次水提加水前表數健兒消食口服液清膏提取工藝規程加水前表數沸騰開始時間時 分沸騰結束時間時 分第二次水提加水前表數加水前表數沸騰開始時間時 分沸騰結束時間時 分藥液的性狀偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日批號：項目參數數值加水量/煎煮時間工藝要求過濾后藥液量來源操作人第一次水提加水前表數健兒消食口服液清膏提取工藝規程加水前表數沸騰開始時間時 分沸騰結束時間時 分第二次水提加水前表數加水前表數沸騰開始時間時 分沸騰結束時間時 分藥液的性狀偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日8.2.4

25、 雙效濃縮工序驗證8.2.4.1 根據煎煮液貯罐編號核對煎煮液的品名、批號。8.2.4.2 檢查電源、管線、蒸汽和水是否正常，各處閥門已處于正確位置。8.2.4.3 啟動雙效濃縮真空泵，將上述煎煮液抽至雙效濃縮蒸發器，打開蒸汽閥加熱濃縮，同時打開冷卻水，控制濃縮溫度控制在80以下，真空度控制在負0.040.06MPa以內。濃縮到一定的時候，用比重計測量濃縮液的相對密度，同時記錄測量時候的溫度。待濃縮液的相對密度在1.011.05（60測）范圍內時打開排空閥，關閉真空和循環水系統，通過閥組連接將濃縮液泵入冷藏罐中并計算濃縮液的體積。8.2.4.4 驗證指標檢測項合格指標來源性狀棕紅色到棕褐色液體

26、自擬相對密度1.051.10（70）工藝規程8.2.4.5 取樣計劃（1） 取樣方法：待雙效濃縮結束后，從濃縮器取樣口處取樣500ml，用于濃縮液相關質量的檢查。（2） 檢驗方法：檢測項檢測方法來源性狀目測自擬相對密度比重法藥典方法8.2.4.6 檢驗結果記錄檢測項批號性狀相對密度體積偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日8.2.5 冷藏過濾收膏工序驗證：將濃縮液泵入潔凈的冷藏罐中，開啟冷卻水及攪拌槳，待冷藏溫度達到工藝規程規定的冷藏溫度時計時，靜置冷藏至48小時后，藥液經離心過濾，濾液裝于潔凈的塑料桶中，掛物料狀態標志，備用。（一） 驗證參數參數名稱來源冷藏溫度10工藝規程冷藏時間48小時（二） 驗證指標驗證參數合格指標來源冷藏溫度10工藝規程冷藏時間48小時含量（黃苓苷）健兒消食口服液清膏質量標準（三） 檢驗方法項目合格指標檢驗方法冷藏溫度10留點溫度計實測冷藏時間48小時查看記錄（四） 工藝參數確認記錄參數名稱批號冷藏溫度重量kg性狀含量（黃苓苷）1234（五） 驗證結論偏差異常情況及處理方法結論檢查人日期年 月 日復核人日期年 月 日九、 產品質量評價按健兒消食口服液濃縮液質量標準、健兒消食口服液濃縮液檢驗標準操作規程檢測，各項指標檢測結果符合預定目的（詳細結果見健兒消食口服液濃縮液檢驗報告書）