1、外周T細胞淋巴瘤（非特指型）診療規范（征求意見稿）蘇州大學附屬第一醫院 血液科1. 概述外周T細胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma, PTCL）是一組起源于胸腺后成熟T淋巴細胞的淋巴系統惡性腫瘤。NCCN2014版明確指出PTCL包括4類亞型：外周T細胞淋巴瘤-非特指型（Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, PTCL-NOS），血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL），間變大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell

2、 lymphoma, ALCL）和腸病相關T細胞淋巴瘤（Enteropathy associated T-cell lymphoma, EATL）。外周T細胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）是PTCL中最常見的亞型。所謂“非特指型”，是強調這一亞型與已明確的各種獨立的成熟T細胞淋巴瘤均不符合，即PTCL-NOS其實是一大組不屬于已明確的任何一類獨特亞型的成熟T細胞淋巴瘤。PTCL-NOS是一類異質性疾病，在細胞形態學、遺傳學、分子生物學和臨床表現等方面均無特異性。本病屬于排除性診斷，即只有在排除其它獨立分型的T細胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的診斷。本病臨床表現為侵襲性病程，對化療不

3、敏感，易復發，5年生存率僅為2545%。2. 流行病學PTCL-NOS是最常見的T細胞淋巴瘤亞型。在西方國家，PTCL-NOS占所有NHL的7%10%，占PTCL發病的30%。而亞洲國家發病率更明顯高于歐美，占所有NHL的15%22%，占PTCL發病的50%。發病常見于中老年人，中位年齡55歲，兒童少見。男性多見，男女比例約為2:1。3. 病因及發病機制本病病因尚未明確，可能與EBV感染有一定關系，也可能與自身免疫功能降低或周圍環境影響有關。發病機制有待進一步研究。4. 臨床表現最常見的癥狀是無痛性淺表淋巴結腫大，常伴有B癥狀。淋巴結腫大以頸部和頜下淋巴結最常見，其次是腋窩和腹股溝。超過半數的

4、患者可累及全身其他部位，如骨髓、肝脾和結外組織，結外受累以皮膚和胃腸道多見，其次肺、唾液腺和中樞神經系統也容易受累。部分患者可出現明顯的皮膚瘙癢高和嗜酸性粒細胞增多。外周血象的改變相對較輕而少。少部分患者會伴有嗜血細胞綜合征，預后極差，中位生存時間僅40天，絕大多數患者在一年內死亡。多數患者在診斷時多為-期，病程具有侵襲性。5. 病理PTCL-NOS可能起源于成熟（外周）T細胞發育的各個分化階段。病理組織學顯示，多數發生在淋巴結，少數在結外器官或組織。瘤細胞呈彌漫分布，淋巴結結構破壞，常伴有炎性多形性背景。瘤細胞種類多樣且變化大，可以由小、中等或大細胞組成，多數為中到大細胞，胞核多形性，不規則

5、，染色質多或泡狀，核仁明顯，核分裂像多見。PTCL-NOS三種形態學變異亞型：淋巴上皮樣細胞淋巴瘤（又稱Lennert淋巴瘤）、T區變異型淋巴瘤和濾泡樣型淋巴瘤。免疫表型檢測常表達一種或多種T細胞相關抗原，如CD3、CD45RO、CD2、CD5等。部分病例丟失的一種或多種成熟T細胞抗原（CD5或CD7）； CD4+常見，少數病例CD4陰性、CD8陽性，兩者同時陽性的病例罕見。Ki-67陽性細胞超過70%與預后差相關；大部分大細胞型腫瘤細胞CD30陽性，但顆粒酶B、穿孔素及TIA-1多為陰性，據此與間變大細胞淋巴瘤鑒別。部分結外病變病例CD56陽性，并常伴細胞毒性T細胞表型，但EBV陰性。細胞和

6、分子遺傳學檢查：原位雜交檢測顯示EBV大多數情況下為陰性。基因重排檢測多數病例為TCR陽性、TCR陰性。遺傳學異常較常見，如+7q、+8q、+17q、+22q、5q-、10q-、12q-、13q-等，3號染色體三倍體在Lennert淋巴瘤多見。6. 診斷與分期PTCL-NOS在細胞形態學、免疫學、細胞核分子遺傳學以及臨床表現上無特異性，所以只有在排除其它獨立分型的T細胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的診斷。疾病分期采用Ann Arbor/Cotswords 分期系統（詳見DLBCL部分）。7. 預后評估PTCL-NOS總體預后比侵襲性B細胞淋巴瘤患者更差，5年生存率僅25%45%。臨床預后

7、因素包括IPI/aaIPI（詳見DLBCL部分）和 PTCL-NOS預后指數（prognostic index for PTCL-NOS，PIT）。PIT預后指數：預后因素 定義分值年齡 大于等于60歲1血清LDH水平   高于正常1PS(一般狀態) 評分 2-41骨髓是否受累 骨髓侵犯1危險度分組：0分 低危；1分 中低危；2分 中高危，3或4分 高危8. 治療8.1 治療前評估治療前必須進行以下檢查項目（1）病史包括B癥狀。（2）體格檢查：包括一般狀況、全身皮膚、淺表淋巴結（特別是韋氏環）、肝脾和腹部腫塊。（3）體能狀態。（4）實驗室檢查：血、尿、便常規，肝、腎功能，心

8、電圖（EKG），LDH，2-微球蛋白（2-MG）。（5）除常規檢查外，患者治療前都應該接受骨髓穿刺和活檢，以明確是否存在骨髓受侵犯。骨髓活檢樣本至少應在1.0 cm以上。（6）檢測HBV表面抗原/抗體和核心抗原/抗體、HBV DNA拷貝數以及HIV，對丙型肝炎指標的檢測只要求在高危個體中進行。（7）影像學檢查：所有患者應行頸部、胸部、腹部、盆腔CT 檢查；PET-CT已經在國際上廣泛地應用于淋巴瘤患者的精確診斷和療效評價，建議進行；心臟超聲影像；胃腸道受侵時行胃腸內鏡檢查；中樞神經系統（CNS）受侵時行腰椎穿刺以及磁共振成像（MRI）檢查。8.2 總體治療策略PTCL-NOS本身是一組異質性的

9、疾病，臨床表現復雜多變、診斷困難、缺乏隨機對照研究等原因，其最佳治療方案和治療策略尚存在爭議。目前治療主要借鑒于DLBCL，即以CHOP為基礎的化療方案。但采用CHOP治療的長期生存率僅為20%，而一些臨床研究顯示高強度聯合化療可能有生存優勢，故NCCN推薦本病患者選擇臨床試驗或大劑量化療。NCCN推薦的總體治療原則：對經年齡調整的IPI（age adjust IPI，aaIPI）低危或低中危的、期患者推薦臨床試驗（首選）或68個周期的聯合化療加受累野3040 Gy的放療.對于aaIPI高危或高中危的、期及、期患者首先推薦臨床試驗，或者68個周期的聯合化療加或不加局部放療。對于復發難治的PTC

10、L-NOS患者，則推薦臨床試驗、二線治療方案或姑息性放療。8.2 NCCN推薦的具體化療方案可供選擇的一線治療方案包括CHOP、CHOEP、EPOCH和HyperCVAD/MTX-AraC。適合大劑量化療患者的二線方案：DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE和MINE。不適合大劑量化療患者的二線方案：阿侖單抗（抗CD52mAb, alemtuzumab）、硼替佐米(bortezomib)、地尼白介素-白喉毒素連接物（denileukin diftitox）、普拉曲沙（Pralatrexate，商品名Folotyn）、羅米地辛(Romidepsin, depsipeptide)、吉西他

11、濱(Gemcitabine)和放射治療。對預后不良的年輕患者可以考慮自體或異基因造血干細胞移植。9. 療效評估與隨訪9.1 療效評估：中期療效評估存在一定的預后價值，可考慮在完成24 個療程的治療后進行，(具體療效標準參考DLBCL部分）。評估結果為CR的患者應繼續完成既定治療方案，評估結果為PR而腫瘤體積縮小程度較高的患者也可考慮繼續完成既定治療方案或加入針對局灶腫塊的RT，評估結果為PR但腫瘤體積縮小程度不理想的患者可考慮直接轉入二線治療，而評估結果為疾病穩定或進展的患者則應立即轉入二線治療。治療全部完成后的療效評估建議在治療完成后8 周進行。9.2 隨訪時間：完成治療后第1 年每3 個月

12、1 次；第2 年每6 個月1 次，3 年以上每年1 次。9.3 隨訪內容：血常規、肝腎功能、LDH、2-MG、EKG、腹部（肝臟、胰臟、腹膜后）B超、X線胸片（正側位）或CT，以及其他必要檢查。附錄：常用化療方案匯總（NCCN指南推薦）一線化療方案：CHOEP：CTX 750mg/m2/d, iv d1阿霉素（ADM） 50mg/m2/d, iv d1VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d，iv d1VP16 100mg/m2/d, iv, d1-3強的松（Pred） 100mg/d ,po d1-5（可改用DEX靜滴）CHOP-14/CHOP-21：CTX 750mg/m2/d, iv

13、d1阿霉素（ADM） 50mg/m2/d, iv d1VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d，iv d1強的松（Pred） 100mg/d ,po d1-5（可改用DEX靜滴）DA-EPOCH：VP16 50mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hrVCR 0.4mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hrADM 10mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hrCTX 750mg/m2/d, iv, d5Pred 60mg/m2/d, iv, d1-5Hyper CVAD/MTX+AraC:Cycles 1，3，5，7CTX 300mg/m2/Q12h, iv d1-3

14、; Mesna解救 600mg/m2，iv d1-3阿霉素（ADM） 50mg/m2/d, iv d4VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d， iv d4，11DEX 40mg/d ,po/iv d1-4，11-14Cycles 2，4，6，8MTX 200mg/m2 iv(2h) d1MTX 800mg/m2 iv(22h) d1四氫葉酸(THFA) 首次50mg，隨后15mg iv Q6h MTX后12小時，至MTX血藥水平<0.1umol/LAraC 3g/m2 (年齡60歲，1g/m2) iv，Q12h d2，3甲強龍(methylprednisolone; MP) 50mg

15、 iv，Q12h d1-3一線鞏固方案：高劑量化療+干細胞移植（自體或異基因）二線治療：擬干細胞移植者：DHAP：順鉑(cisplatin) 0.1g/m2/d, iv d1，維持24hrAra-C 2g/m2/12h，iv d2DEX 20mg/q12h, iv or po d1-4ESHAP：VP-16 60mg/m2/d, iv d1-4甲強龍(MP) 500mg/d, iv d1-4順鉑(cisplatin) 25mg/m2/d , iv d1-4（維持24hr）Ara-c 2g/m2/d, iv d5DA-EPOCH：VP16 50mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hrV

16、CR 0.4mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hrADM 10mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hrCTX 750mg/m2/d, iv, d5Pred 60mg/m2/d, iv, d1-5GDP：吉西他濱(Gemcitabine; GEM) 1000mg/m2 /d, iv d1, 8Dex 40mg，iv d1-4順鉑(cisplatin) 75 mg/m2 /d iv d1GemOx吉西他濱（GEM）1 000 mg/m2，iv，d1, 8；奧沙利鉑（L-OHP）130 mg/m2，iv，d1； ICE：異環磷酰胺（IFO）1g/m2，iv，d1-3；Mesna解救400mg，iv q8h，d1-3；卡鉑（CBP），AUC=5，max 800mg， iv，d2；依托泊苷（VP-16）100mg/m2，iv，d1-3MINE：IFOS 1.33g/m2/d，iv，d1-3MIT 8mg/m2，iv，d1VP-16 65mg/m2/d，iv，d1-3普拉曲沙注射劑（Pralatrexate, Folotyn）葉酸模擬代謝抑制劑；中國未上市羅米地辛 (Romidepsin,depsipeptide) 組蛋白去乙酰