1、一類用于治療類風濕性關節炎的JAK抑制劑的新藥研究進展目錄一、治療類風濕性關節炎的藥物二、JAK抑制劑類藥物（Baricitinib）三、研究展望一、治療類風濕性關節炎的藥物1、類風濕性關節炎美國FDI總結影響人體健康的五大類疾病：心血管病關節炎病阿爾茨海默病癌癥艾滋病 類風濕性關節炎(RA)是一種常見的以慢性多關節炎癥為主要表現的全身性自身免疫性疾病 。主要侵犯關節滑膜 ,同時心、肺、腎、動脈、神經及眼等臟器也可能受到影響。 病理變化為滑膜細胞增生、擴張、充血,血管壁肥厚 ,炎細胞浸潤 , 纖維組織增生、透明、變性等。左邊為病變關節，右邊為正常關節左邊為病變關節，右邊為正常關節2、發病機理

2、發病機理尚未完全明確 ,可能是遺傳、感染、免疫調節和自身免疫等因素 ,導致滑膜增殖和炎癥反應,引起骨和軟骨的破壞 ,或體液免疫失常產生類風濕因子、免疫復合物造成透明軟骨和纖維的破壞。3、治療類風濕性關節炎的藥物13.1環氧化酶-2 特異性抑制劑OHNSOOCH3尼美舒利SNNHOOCH3OHONSCH3美洛昔康 環氧化酶-2(COX-2)特異性抑制劑屬于非甾體類抗炎藥(NSAIDs),該類藥物能有效減輕急性關節炎的癥狀 ,主要通過抑制環氧化酶(COX),以減少花生四烯酸轉化成前列腺素(PG)等炎癥介質, 從而改善關節滑膜的充血 、滲出等炎癥現象, 達到控制關節腫 、痛的目的。OOSOOCH3R

3、ofecoxibNOSOONH2CH3ValdecoxibNNH3CClSOOH3CEtoricoxib該系列藥物副作用越來越小，而且藥物的半衰期逐漸延長，藥效逐漸增強。NNCH3SF3COOCH3Celecoxib3.2乳清酸脫氫酶抑制劑 來氟米特還被認為是自90年代10余年來開發的第一種專用于治療類風濕性關節炎并能緩解病情的藥物。 體外試驗顯示：它作用于細胞的二氫乳清酸去氫酶，使核內的尿嘧啶核苷單磷酸(rUMP)的合成受抑,低水平的rUMP使細胞漿內P53進入細胞核并造成核的損傷,使活化的T淋巴細胞生長受抑,降低自身免疫反應,對RA有一定的療效。NHONH3CF3CO來氟米特總結： 環氧化

4、酶-2特異性抑制劑和乳清酸脫氫酶抑制劑類藥物需長期服用，而且可能會導致產生各類重大的毒副作用，如嚴重感染、肥胖、高血壓、心臟病、性腺抑制等，且病人依從性差。 此外，對于國內制藥行業和患者而言，生物制品的生產成本和治療費用是公認的不可承受之重。二、JAK抑制劑類藥物1、JAK2 Janus 激酶是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，Janus激酶（JAK）家族在牽涉免疫應答細胞增殖因子依賴性調節中起著一定的作用3. 目前，有四種已知的哺乳動物JAK家族成員：JAK1（亦稱Janus激酶-1），JAK2（亦稱Janus激酶-2），JAK3（亦稱Janus激酶，白細胞；JAK：L-JAK和Janus激酶-3

5、）和TYK2（亦稱蛋白質-酪氨酸激酶2）。該JAK蛋白質的尺寸范圍為120-140kDa，包括其中保留性JAK同源性（JH）結構域；其中之一是催化激酶結構域，另一個潛在地發揮調節功能和/或用作STAT的停泊位點的假激酶結構域。2、JAK抑制劑3 在JAK激酶水平下的阻斷信號轉導為炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和人類癌癥（僅舉幾個例子）的治療方法的開發提供了前景。JAK激酶的抑制也預見到在患有皮膚免疫疾病如銀屑病和皮膚敏化的患者中具有治療效益。3、目前研究的JAK抑制劑類藥物4、Baricitinib Baricitinib由Lilly公司與 Incyte 公司聯合開發，是一種可口服的小分

6、子JAK 抑制劑，主要用于治療RA、銀屑病和糖尿病性腎病，同時也有治療癌癥、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、關節固定性脊柱炎、銀屑病性關節炎和反應性關節炎（萊特爾綜合征）等疾病的潛在功效。NNHNNNNNCSOOEt4.1Baricitinib全合成OClPhCHNH2PhMeOH10%Na2CO3CH2Cl2BoC2OH2,Pd/CCH3H3CCH3ONOTEMPO,KBr,NaHCO3NaClO(有效氯10-13%)OH1.1eqTHFPOOEtEtOCNt-BuOK,-10,3hCH3H3CCH3ONOCH3H3CCH3ONOCNEtNi-Pri-Pr,0-51.5eq,EtSO2ClONSOO

7、EtCNNCHOHHClNCHOHHClNNNHClClOSiMe31.1eqNaH,DMACNNNOSiMe3NNNClOSiMe3K2CO3,Pd(PPh3)4,丁醇-水NNOBNNO3.44eq10%HClTHF-H2ONNNOSiMe3NHNNSOOEtCN,80,過夜CH3CN-H2O,10eqLiBF4NNNOSiMe3NNNCNSOO1.3eqH3PO4CH3CN-H2O,過夜攪拌NNNHNNNCNSOOH3PO44.2Baricitinib的活性及臨床研究(1)活性測試 Baricitinib 能優先抑制JAK1(IC50=5.9 nmolL-1)和JAK2(IC50=5.7

8、nmolL-1)，對JAK1和JAK2的選擇性較對TYK2高10倍及對JAK3高70倍，且其能在全血中抑制IL-6刺激的Stat3磷酸化(IC50=128nmolL-1）.(2)動物實驗 在佐劑性關節炎大鼠模型(AIA)中，Baricitinib(10mgkg-1，po) 能抑制JAK1/2信號轉導 (抑制率不低于50%)長達8h。 此外，本品(10 mgkg-1，po) 可使膠原蛋白誘導的小鼠關節炎模型(CIA)的關節損傷綜合評分降低47%，還可使膠原抗體誘導的小鼠關節炎模型(CAIA)的血管翳、骨損傷、軟骨損傷和炎癥信號分別減少74%、78%、43%和33%，疾病綜合評分降低53%，并對這

9、2個關節炎模型遲發型超敏反應的抑制率達48%。 4.3臨床研究 在評估本品長期安全性和有效性的b期臨床擴展研究中，201名患者接受長達1年、平均劑量為4mgd-1的本品治療，結果治療半年后,分別有74%、41% 和21%的受試者達到ACR20、ACR50 和ACR70，而1年后，此療效率分別為71%、49% 和27%。 雖然在期臨床試驗中,Baricitinib的ACR20療效較Tofacitinib差，且其還具有劑量限制性副作用,并會誘發貧血(對JAK2的抑制作用所致)，但其藥效非常明確。 2012年6月開展的一項為期52周的初始期臨床研究涉及全球多個國家的1280名中至重癥RA患者,考察了

10、Baricitinib(4mg,qd)與阿達木單抗和MTX聯用的安全性和有效性。5、已上市新藥Tofacitinib Tofacitinib(CP690550，商品名為Xeljanz，1)是由輝瑞制藥公司研發、于2012年11月6日獲美國 FDA批準用于治療RA的新型口服藥物，為成人中度至重度活動性RA患者在使用MTX標準治療無效或不能耐受時提供了一種新的治療選擇。NNNHNNOCN Tofacitinib是選擇性JAK3抑制劑，對JAK3的抑制活性(IC50=1 nmolL-1)是對 JAK2(IC50=20 nmolL-1)的 20倍及 JAK1(IC50=112 nmolL-1)的100

11、倍，而對TYK2幾乎無活性。 Tofacitinib的主要副作用有嚴重感染率和低密度脂蛋白水平提高，最常見的不良反應為上呼吸道感染、頭痛、腹瀉、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。 Tofacitinib最大優點就是具有新的作用機制且為口服制劑，與其他傳統 DMARD 藥物相比，它不僅可緩解癥狀，而且還能減緩或阻止疾病的損害進展。 但是，JAK/STAT信號通路是一個基礎的酪氨酸激酶傳導系統，可介導 60 多種細胞因子信號轉導，所以以JAK/STAT信號通路為靶標的Tofacitinib可能存在長期用藥的安全性問題，而且其嚴重不良反應也讓醫生們感到困擾。三、研究展望 以Tofacitinib為代表的JAK

12、抑制劑已經通過臨床研究證實了這類藥物在治療RA中的持續療效和較好的安全性，但是其長期安全性仍有待觀察。另外，亞型選擇性 JAK 抑制劑的臨床開發也在開展中。 JAK抑制劑除用于治療RA外，其他多種適應癥也被積極探索研究中，包括銀屑病、克羅恩病、骨關節炎、潰瘍性疾病和系統性紅斑狼瘡及非小細胞肺癌等。 此外，JAK 抑制劑與 MTX、抗TNF等生物藥物聯合用藥的多項臨床研究正在進行中，這些臨床治療方案開拓了新的治療視角，勢必為RA患者帶來新的選擇機會。JAK抑制劑或可成為治療RA發展史上的另一個重要里程碑。參考文獻1楊千姣,余金迪,潘德思,山松,李志斌,寧志強,魯先平. 治療類風濕關節炎選擇性JAK抑制劑的研究進展J. 中國新藥雜志,2015,01:39-45.