1、第七章 真核細胞內(nèi)膜系統(tǒng)，蛋白質(zhì)分選與膜泡運輸?shù)谝还?jié) 細胞質(zhì)基質(zhì)的涵義與功能第二節(jié) 細胞內(nèi)膜系統(tǒng)及其功能 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 高爾基復(fù)合體 溶酶體與過氧化物酶體第三節(jié) 細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的分選與膜泡運輸本章內(nèi)容提要細胞內(nèi)的區(qū)室化 (compartmentation)三類結(jié)構(gòu)：1. 細胞質(zhì)基質(zhì)(cytoplasmic matrix)2. 細胞內(nèi)膜系統(tǒng)(endomembrane system)3. 其他由膜包被的細胞器(如線粒體，葉綠體，過氧化物酶體和細胞核)Intracellular compartment % of total cell volumeCytomatrix/Cytosol 54Mitochondr

2、ia 22Rough ER cisternae 9Smooth ER cisternae plus Golgi cisternae 6Nucleus 6Peroxisome 1Lysosomes 1Endosomes 1Relative volumes occupied by the major intracellular compartments in Liver Cell細胞質(zhì)基質(zhì)(cytomatrix, cytosol) 細胞液、透明質(zhì)、胞質(zhì)溶膠、基質(zhì) 1、涵義：在細胞質(zhì)中，除去可辨認細胞器以外的膠狀 物質(zhì)。 （蛋白2030） 2、功能： 許多代謝過程的場所（糖酵解、糖原合成）； 與細胞

3、骨架的選擇性結(jié)合（細胞內(nèi)功能的區(qū)域化）； 蛋白質(zhì)修飾（糖基化、去/磷酸化、酰基化、甲基化、共價結(jié)合）； 控制蛋白質(zhì)的壽命（由N端第一個氨基酸決定穩(wěn)定性，泛素水解）； 降解變性和錯誤折疊的蛋白質(zhì)； 幫助變性和錯誤折疊的蛋白質(zhì)重新折疊，形成正確的分子構(gòu)象。細胞質(zhì)基質(zhì)的涵義與功能細胞質(zhì)基質(zhì)(cytomatrix, cytosol) 細胞液、透明質(zhì)、胞質(zhì)溶膠、基質(zhì) 1、涵義：在細胞質(zhì)中，除去可辨認細胞器以外的膠狀 物質(zhì)。 （蛋白2030） 2、功能： 許多代謝過程的場所（糖酵解、糖原合成）； 與細胞骨架的選擇性結(jié)合（細胞內(nèi)功能的區(qū)域化）； 蛋白質(zhì)修飾（糖基化、去/磷酸化、酰基化、甲基化、共價結(jié)合）；

4、控制蛋白質(zhì)的壽命（由N端第一個氨基酸決定穩(wěn)定性，泛素水解）； 降解變性和錯誤折疊的蛋白質(zhì)； 幫助變性和錯誤折疊的蛋白質(zhì)重新折疊，形成正確的分子構(gòu)象。細胞質(zhì)基質(zhì)的涵義與功能容易降解的蛋白質(zhì)的特征容易降解的蛋白質(zhì)的特征： 決定蛋白質(zhì)壽命的信號是N端第一個氨基酸殘基。若N-端的第一個氨基酸為Met，Thr，Ser，Val，Gly，Pro，Ala，Cys，則穩(wěn)定；除此之外的12種氨基酸，則是不穩(wěn)定的。真核細胞中，蛋白質(zhì)降解途徑有兩條： 一是不依賴于ATP的溶酶體途徑； 二是依賴ATP的泛素途徑降解短壽命蛋白。依賴泛素化降解蛋白質(zhì)途徑，在20世紀70年80年代由美國、以色列三位科學(xué)家提出，2004年這三

5、位科學(xué)家獲得諾貝爾化學(xué)獎。Aaron Ciechanover Avram Hershko Irwin Rose The Nobel Prize in Chemistry 2004for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradationnCiechanover, A., Hod, Y., and Hershko, A. (1978). A heat-stable polypeptide component of an ATP-dependent proteolytic system from reticulocytes. Bioche

6、m. Biophys. Res. Commun. 81, 11001105.nHershko, A., Ciechanover, A., and Rose, I. A. (1979) Resolution of the ATP-dependent proteolytic system from reticulocytes: a component that interacts with ATP. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 76, 31073110UbiquitinLysine 27Lysine 6Lysine 29Lysine 33Lysine 1176

7、amino acids7 Lysines: K6, K11, K27, K29, K33, K48,K63E1E2E1E2E3Ubiquitin-Proteasome PathwaySubstrateSubstrate26SProteasomeSUbUbUbSUbUbUbUbUbUbUbUbE3 determines the specificity of protein degradationE1: 1E2: 20E3: 400Classes of E3 ligasesRING family Ubiquitin Ligases contain a RING (Really Interestin

8、g New Gene) finger domain in which Cys & His residues are ligands to 2 Zn+ ions. A RING finger is not inherently catalytic. It stabilizes a characteristic globular domain conformation that serves as a molecular scaffold for residues that interact with E2. N-end Rule E3 Skp/Cullin/F-box (SCF) Ana

9、phase Promoting Complex (APC) U-Box family Ubiquitin ligases contain a U-box domain, which is a modified RING motif without the full complement of Zn+ binding ligands.HECT family Ubiquitin ligases have a HECT (Homologous to E6-associated protein C-Terminus) domain containing a conserved Cys residue

10、that participates in transfer of activated ubiquitin from E2 to a target protein. ITCH Nedd4 SmurfDifferent mechanisms between HECT and Ring-fingerDomainMechanismStepsHECTSequentialUb is transferred from Ub-E2 to the Cys of HECT site target proteinRING-fingerConcertedComplex with Ub-E2 Ub directly t

11、ransferred to target proteinDeubiquitination Thiol proteases Ubiquitin processing (UBP) enzymes Removes Ub from polyubiquinated proteins Ubiquitin carboxy terminal hydrolases (UBH) Regenerates monomeric UbEukaryotic Proteasome 26S (200 kD) complex 20S (673 kD) proteasome or multicatalytic protease c

12、omplex (MCP) as the key proteolytic component 19S complex containing several ATPases and a binding site for ubiquitin chains. 19S particle caps each extremity of the 20S proteasome Unfolds the protein substrates Controls entry into the 20S proteasome Stimulates proteolytic activity In yeast, only 3

13、out of 7 subunits are proteolytically activeThe proteasome Alfred Goldberg & Martin Rechsteiner in 1980s Similar in structure to GroEL chaperone Unfolding and proteolysisMo P et al., JBC 2010第一節(jié) 細胞質(zhì)基質(zhì)的涵義與功能第二節(jié) 細胞內(nèi)膜系統(tǒng)及其功能 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 高爾基復(fù)合體 溶酶體與過氧化物酶體第三節(jié) 細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的分選與膜泡運輸本章內(nèi)容提要細胞內(nèi)膜系統(tǒng)： 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)1、糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（rER） 多扁平囊狀，

14、膜表面有大量核糖體附著2、光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（sER） 常為分支管狀，形成較為復(fù)雜的立體結(jié)構(gòu)，表面沒有核糖體附著一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的類型粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上有20種以上蛋白與光滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不同（占細胞膜系統(tǒng)的一半，細胞體積的10）糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 蛋白質(zhì)合成 (糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))； 脂質(zhì)合成 (光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))； 蛋白質(zhì)的修飾加工； 新生多肽的折疊與裝配； 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的其他功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能 蛋白質(zhì)合成： 蛋白質(zhì)合成始于細胞質(zhì)基質(zhì)，但部分蛋白在合成起始后很快轉(zhuǎn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成的蛋白質(zhì)包括：1、向細胞外分泌的蛋白質(zhì)2、膜整合蛋白 3、構(gòu)成細胞器中的可溶性駐留蛋白4、需要進行修飾的蛋白質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能 脂

15、質(zhì)合成 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成構(gòu)成細胞所需要的包括磷脂和膽固醇在內(nèi)的全部膜脂。 合成的磷脂由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向其它膜轉(zhuǎn)運方式：a, 通過出芽方式轉(zhuǎn)運到高爾基體，溶酶體和細胞膜上; b, 通過水溶性載體蛋白磷脂轉(zhuǎn)換蛋白(phospholipid exhange protein, PEP)在膜之間轉(zhuǎn)移磷脂。從磷脂合成部位轉(zhuǎn)移到線粒體或過氧化物酶體膜上。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的腔面，寡糖鏈連接在插入膜內(nèi)的磷酸多萜醇上，當與糖基化有關(guān)的氨基酸殘基出現(xiàn)后，通過膜上的糖基轉(zhuǎn)移酶，將寡糖基由磷酸多萜醇轉(zhuǎn)移到相應(yīng)的天冬酰胺殘基上。糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的N-連接的糖基化蛋白質(zhì)的修飾加工：進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的蛋白質(zhì)發(fā)生的主要化學(xué)修飾作用有：糖基化

16、、羥基化、酰基化、二硫鍵形成。糖基化是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中最常見的蛋白修飾。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能N-連接的糖基化： 糖: N-乙酰葡萄糖胺 氨基酸：天冬酰胺 發(fā)生部位：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(rER)O-連接的糖基化： 糖：N-乙酰半乳糖胺 氨基酸：絲氨酸、蘇氨酸、羥賴氨酸、羥脯氨酸 發(fā)生部位：高爾基體（主要）細胞質(zhì)基質(zhì)中只發(fā)現(xiàn)少數(shù)幾種簡單的糖基化。蛋白質(zhì)的糖基化新生多肽的折疊與裝配: 主動機制1、蛋白二硫鍵異構(gòu)酶(protein disulfide isomerase, PDI)：切斷二硫鍵，幫助其重新形成二硫鍵，并處于正確的狀態(tài)。2、結(jié)合蛋白(binding protein, Bip)：能識別不正確 的蛋白或未裝配好的蛋白亞

17、單位，并促進其重新折疊與組裝。3、四肽信號：滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)的信號(-Lys-Asp-Glu-Leu-COO, KDEL或HDEL)。如 蛋白二硫鍵異構(gòu)酶 和 結(jié)合蛋白(Bip)都有四肽信號保證它們滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，并維持很高的濃度。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能新生多肽的折疊與裝配折疊錯誤、畸形肽鏈、未裝配等胞質(zhì)通過Sec61p復(fù)合體離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔被蛋白酶體降解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的其他功能1）合成脂蛋白（外輸性）：肝細胞中的sER2）解毒功能 ：肝細胞中的sER 如：細胞色素P450家族酶系（又稱加單氧酶系、羥化酶系） 由一些氧化還原酶構(gòu)成，是電子傳遞系統(tǒng)，但不與 ATP合成相藕連。 不溶于水的廢物、代謝產(chǎn)

18、物 由細胞色素P450家族酶系 羥基化而完全溶于水，并由尿液排出。3）合成固醇類激素：睪丸間質(zhì)細胞的sER4）儲存Ca2+：肌細胞中的sER5）為細胞質(zhì)基質(zhì)中的Pr、酶提供附著點6）儲存、運輸物質(zhì)，能量與信息傳遞，細胞的支持和運動 等作用。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能高爾基復(fù)合體(Golgi apparatus)一、形態(tài)結(jié)構(gòu)：1，一般由48個扁平膜囊堆疊成，中間窄，周緣呈泡狀。2，有極性：形成面(forming face)或順面(cis face) 成熟面(mature face)或反面(trans face) 順面膜囊；中間膜囊；反面膜囊；囊泡細胞內(nèi)膜系統(tǒng)：高爾基復(fù)合體高爾基體的三個功能區(qū)域 順面膜囊(f

19、orming face, cis Golgi)和順面管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(cis Golgi network, CGN): 接受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新合成的物質(zhì)，分類后轉(zhuǎn)入中間膜囊，小部分返回內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (駐留蛋白)。CGN區(qū)域其它活性：絲氨酸O-連接的糖基化，跨膜蛋白胞質(zhì)一側(cè)結(jié)構(gòu)域的酰基化。 中間膜囊(medial Golgi): 多數(shù)糖基化修飾，膜脂的形成，多糖合成。 反面膜囊(trans Golgi)和反面管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(trans Golgi network, TGN): 管網(wǎng)狀，連接囊泡。參與蛋白質(zhì)的分類與包裝，最后輸出。囊泡運輸 。高爾基體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體的功能高爾基體的主要功能: 是將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的蛋白質(zhì)進行加工

20、、分類、與包裝，然后分門別類地送到細胞特定的部位或分泌到細胞外。1、參與細胞分泌活動; 2、蛋白質(zhì)的糖基化及其修飾;3、進行膜的轉(zhuǎn)化功能;4、將蛋白水解為活性物質(zhì);5、參與形成溶酶體;6、參與植物細胞壁的形成,合成植物細胞壁中的纖維素和果膠質(zhì)。 負責(zé)對細胞合成的蛋白質(zhì)進行加工，分類，并運出，其過程是: rER上合成蛋白質(zhì)進入ER腔COPII運輸泡 進入順面在medial Golgi中加工在反面形成運輸泡/囊泡囊泡運輸，囊泡與質(zhì)膜融合、排出。 高爾基體對蛋白質(zhì)的分類，依據(jù)的是蛋白質(zhì)上的信號肽或信號斑。 分選：每一類蛋白質(zhì)都有特異的標識（溶酶體中的酶帶有M6P, 甘露糖- 6-磷酸）。 高爾基體對

21、各種蛋白自身所攜帶的分選信號的識別，進而對其分類，包裝與運送的機制，目前還不很清楚。高爾基體的功能:參與細胞分泌活動參與細胞分泌活動高爾基體的功能:參與細胞分泌活動參與細胞分泌活動高爾基體的功能:蛋白質(zhì)的糖基化及其修飾在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中發(fā)生的蛋白質(zhì)的糖基化主要有兩種：1. N-連接的糖基化（N-linked glycosylation）: N-連接的糖鏈合成起始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，完成于高爾基體。發(fā)生在天冬酰胺(Asn)殘基上。通常第一個連接上去的糖單元是N-乙酰葡糖胺。2. O-連接的糖基化（O-linked glycosylation）: O-連接的糖基化主要在高爾基體中進行。發(fā)生在絲氨酸(Ser

22、), 蘇氨酸(Thr), 羥賴氨酸或羥脯氨酸殘基上。通常第一個連接上去的糖單元是N-乙酰半乳糖胺。其過程尚不完全了解 許多糖蛋白同時具有N-連接的糖鏈和O-連接的糖鏈。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中與糖基化和寡糖加工有關(guān)的酶都是整合膜蛋白。它們固定在細胞的不同間隔中。復(fù)雜的N-連接寡糖在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中的加工過程N-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺甘露糖甘露糖葡萄糖葡萄糖半乳糖半乳糖N-乙酰神經(jīng)氨酸乙酰神經(jīng)氨酸葡糖苷酶葡糖苷酶I葡糖苷酶葡糖苷酶IIER甘露糖苷酶甘露糖苷酶Golgi甘露糖苷酶甘露糖苷酶IN-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶Golgi甘露糖苷酶甘露糖苷酶II天冬酰胺天冬酰胺高甘露糖高甘露糖N-連接寡

23、糖連接寡糖復(fù)雜復(fù)雜寡糖寡糖N-連接寡糖的核心糖基是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝的， N-連接寡糖的進一步修飾在Golgi體中完成。蛋白質(zhì)的糖基化的功能和生物學(xué)意義蛋白質(zhì)糖基化的作用：1. 糖基化的結(jié)果使不同的蛋白質(zhì)打上不同的標記，以利于高爾基體的分類和包裝；2. 有助于蛋白質(zhì)在成熟過程中折疊成正確的構(gòu)象，增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性；3. 寡糖鏈具有一定剛性，限制了其他大分子接近細胞表面的膜蛋白，使蛋白質(zhì)能夠抵抗消化酶的作用；4. 賦予蛋白質(zhì)傳導(dǎo)信號的功能。3、進行膜的轉(zhuǎn)化功能。 高爾基體的膜無論是厚度還是在化學(xué)組成上都處于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜之間，因此高爾基體在進行著膜轉(zhuǎn)化的功能，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成的新膜轉(zhuǎn)移至高爾基體后，經(jīng)過修

24、飾和加工，形成運輸泡與質(zhì)膜融合，使新形成的膜整合到質(zhì)膜上。4、將蛋白水解為活性物質(zhì)。 如將蛋白質(zhì)N端或C端切除，成為有活性的物質(zhì)（胰島素C端）或?qū)⒑卸鄠€相同氨基酸序列的前體水解為有活性的多肽，如神經(jīng)肽。5、參與形成溶酶體。6、參與植物細胞壁的形成,合成植物細胞壁中的纖維素和果膠質(zhì)。高爾基體的功能Lysosomes and DiseasesAutolysis: A break or leak in the membrane of lys releases digestive enzymes into the cell which damages the surrounding tissues

25、(Silicosis). 背上開始脫皮核心速讀核心速讀昭通市水富縣向家壩鎮(zhèn)有3個偏僻的村寨，多年來，當?shù)卮迕褚恢边^著平靜的生活。但最近兩年，其中兩個村寨卻不再平靜。原來，當?shù)赜?0多名從安徽省滁州市鳳陽縣官溝鄉(xiāng)一砂石廠打工返鄉(xiāng)的男子，共同患上了一種“怪病”。在沒有任何征兆的情況下，僅兩年多的時間，三個村相繼死了12名青壯年男子。由于無錢醫(yī)治，目前村里還有30多個男子得了這種病。表表1. 神經(jīng)鞘脂神經(jīng)鞘脂貯積病積病疾病缺失酶類主要貯積底物后果GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥GM1-半乳糖苷酶神 經(jīng) 節(jié) 苷 脂GM1智力遲鈍，肝臟肥大，骨骼受累，2歲前死亡泰薩二氏病己糖胺酶A神 經(jīng) 節(jié) 苷 脂GM2智力遲鈍

26、，失明，3歲前死亡法布萊氏病-半乳糖苷酶A三己糖神經(jīng)酰胺皮疹，腎功能喪失，下肢疼痛山霍夫氏病己糖胺酶A和B神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和紅細胞糖苷酯與泰薩氏疾病癥狀相似，但發(fā)展更快高歇氏病葡糖腦苷酯酶葡糖腦苷脂肝臟和脾臟腫大，長骨腐蝕，只在嬰兒期發(fā)生智力遲鈍尼-皮二氏病鞘磷脂水解酶鞘磷脂肝臟和脾臟腫大，智力遲鈍Farbers 脂肪肉芽腫病神經(jīng)酰胺水解酶神經(jīng)酰胺疼痛性與退行性的關(guān)節(jié)變形，皮膚瘤，幾年內(nèi)死亡Krabbes 病半乳糖腦苷酯酶半乳糖腦苷脂髓磷脂缺失，智力遲鈍，2歲前死亡腦硫脂沉積芳基硫酸酯酶腦硫脂智力遲鈍，前十年死亡 Lysosomal storage diseases are due to th

27、e absence of one or more lysosomal enzymes, and resulting in accumulation of material in lysosomes as large inclusions表表1. 神經(jīng)鞘脂神經(jīng)鞘脂貯積病積病疾病缺失酶類主要貯積底物后果GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥GM1-半乳糖苷酶神 經(jīng) 節(jié) 苷 脂GM1智力遲鈍，肝臟肥大，骨骼受累，2歲前死亡泰薩二氏病己糖胺酶A神 經(jīng) 節(jié) 苷 脂GM2智力遲鈍，失明，3歲前死亡法布萊氏病-半乳糖苷酶A三己糖神經(jīng)酰胺皮疹，腎功能喪失，下肢疼痛山霍夫氏病己糖胺酶A和B神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和紅細胞糖苷酯與泰薩氏

28、疾病癥狀相似，但發(fā)展更快高歇氏病葡糖腦苷酯酶葡糖腦苷脂肝臟和脾臟腫大，長骨腐蝕，只在嬰兒期發(fā)生智力遲鈍尼-皮二氏病鞘磷脂水解酶鞘磷脂肝臟和脾臟腫大，智力遲鈍Farbers 脂肪肉芽腫病神經(jīng)酰胺水解酶神經(jīng)酰胺疼痛性與退行性的關(guān)節(jié)變形，皮膚瘤，幾年內(nèi)死亡Krabbes 病半乳糖腦苷酯酶半乳糖腦苷脂髓磷脂缺失，智力遲鈍，2歲前死亡腦硫脂沉積芳基硫酸酯酶腦硫脂智力遲鈍，前十年死亡疾病缺失酶類主要貯積底物后果GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥GM1-半乳糖苷酶神 經(jīng) 節(jié) 苷 脂GM1智力遲鈍，肝臟肥大，骨骼受累，2歲前死亡泰薩二氏病己糖胺酶A神 經(jīng) 節(jié) 苷 脂GM2智力遲鈍，失明，3歲前死亡法布萊氏病-半乳糖苷酶A

29、三己糖神經(jīng)酰胺皮疹，腎功能喪失，下肢疼痛山霍夫氏病己糖胺酶A和B神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和紅細胞糖苷酯與泰薩氏疾病癥狀相似，但發(fā)展更快高歇氏病葡糖腦苷酯酶葡糖腦苷脂肝臟和脾臟腫大，長骨腐蝕，只在嬰兒期發(fā)生智力遲鈍尼-皮二氏病鞘磷脂水解酶鞘磷脂肝臟和脾臟腫大，智力遲鈍Farbers 脂肪肉芽腫病神經(jīng)酰胺水解酶神經(jīng)酰胺疼痛性與退行性的關(guān)節(jié)變形，皮膚瘤，幾年內(nèi)死亡Krabbes 病半乳糖腦苷酯酶半乳糖腦苷脂髓磷脂缺失，智力遲鈍，2歲前死亡腦硫脂沉積芳基硫酸酯酶腦硫脂智力遲鈍，前十年死亡疾病缺失酶類主要貯積底物后果GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥GM1-半乳糖苷酶神 經(jīng) 節(jié) 苷 脂GM1智力遲鈍，肝臟肥大，骨骼受累，2

30、歲前死亡泰薩二氏病己糖胺酶A神 經(jīng) 節(jié) 苷 脂GM2智力遲鈍，失明，3歲前死亡法布萊氏病-半乳糖苷酶A三己糖神經(jīng)酰胺皮疹，腎功能喪失，下肢疼痛山霍夫氏病己糖胺酶A和B神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和紅細胞糖苷酯與泰薩氏疾病癥狀相似，但發(fā)展更快高歇氏病葡糖腦苷酯酶葡糖腦苷脂肝臟和脾臟腫大，長骨腐蝕，只在嬰兒期發(fā)生智力遲鈍尼-皮二氏病鞘磷脂水解酶鞘磷脂肝臟和脾臟腫大，智力遲鈍Farbers 脂肪肉芽腫病神經(jīng)酰胺水解酶神經(jīng)酰胺疼痛性與退行性的關(guān)節(jié)變形，皮膚瘤，幾年內(nèi)死亡Krabbes 病半乳糖腦苷酯酶半乳糖腦苷脂髓磷脂缺失，智力遲鈍，2歲前死亡腦硫脂沉積芳基硫酸酯酶腦硫脂智力遲鈍，前十年死亡疾病缺失酶類主要貯積底

31、物后果GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥GM1-半乳糖苷酶神 經(jīng) 節(jié) 苷 脂GM1智力遲鈍，肝臟肥大，骨骼受累，2歲前死亡泰薩二氏病己糖胺酶A神 經(jīng) 節(jié) 苷 脂GM2智力遲鈍，失明，3歲前死亡法布萊氏病-半乳糖苷酶A三己糖神經(jīng)酰胺皮疹，腎功能喪失，下肢疼痛山霍夫氏病己糖胺酶A和B神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和紅細胞糖苷酯與泰薩氏疾病癥狀相似，但發(fā)展更快高歇氏病葡糖腦苷酯酶葡糖腦苷脂肝臟和脾臟腫大，長骨腐蝕，只在嬰兒期發(fā)生智力遲鈍尼-皮二氏病鞘磷脂水解酶鞘磷脂肝臟和脾臟腫大，智力遲鈍Farbers 脂肪肉芽腫病神經(jīng)酰胺水解酶神經(jīng)酰胺疼痛性與退行性的關(guān)節(jié)變形，皮膚瘤，幾年內(nèi)死亡Krabbes 病半乳糖腦苷酯酶半乳糖腦苷脂

32、髓磷脂缺失，智力遲鈍，2歲前死亡腦硫脂沉積芳基硫酸酯酶腦硫脂智力遲鈍，前十年死亡細胞內(nèi)膜系統(tǒng)：溶酶體(Lysosome) 是單層膜圍繞、內(nèi)含60多種酸性水解酶類的囊泡狀細胞器，其主要功能是進行細胞內(nèi)消化。 具有異質(zhì)性，形態(tài)大小及內(nèi)含的水解酶種類都可能有很大的不同。酸性磷酸酶是標志酶。細胞內(nèi)膜系統(tǒng)：溶酶體溶酶體膜雖然與質(zhì)膜厚度相近，但成分不同，主要區(qū)別是：膜上有質(zhì)子泵,將H+泵入溶酶體，使其pH值降低;膜蛋白高度糖基化，可能有利于防止自身膜蛋白降解；具有多種載體蛋白用于將水解的產(chǎn)物向外轉(zhuǎn)運。根據(jù)完成其生理功能的不同階段可分為: 初級溶酶體（primary lysosome）， 次級溶酶體（sec

33、ondary lysosome）, 殘余體（residual body）。細胞內(nèi)膜系統(tǒng)：溶酶體1、初級溶酶體 直徑約0.20.5um，膜厚7.5nm，內(nèi)含物均一，無明顯顆粒，是高爾基體分泌形成的。 含有多種水解酶，但沒有活性，只有當溶酶體破裂，或其它物質(zhì)進入，才有酶活性。其水解酶包括蛋白酶，核酸酶、脂酶、磷酸酶、硫酸酯酶、磷脂酶類，已知60余種，這些酶均屬于酸性水解酶。細胞內(nèi)膜系統(tǒng)：溶酶體2、次級溶酶體 又稱消化泡，是正在進行或完成消化作用的溶酶體，內(nèi)含水解酶和相應(yīng)的底物，可分為異噬溶酶體（phagolysosome）和自噬溶酶體（autophagolysosome），前者消化的物質(zhì)來自外源，

34、后者消化的物質(zhì)來自細胞本身的各種組分。細胞內(nèi)膜系統(tǒng)：溶酶體3、殘體 又稱后溶酶體（post-lysosome）已失去酶活性，僅留未消化的殘渣故名，殘體可通過外排作用排出細胞，也可能留在細胞內(nèi)逐年增多，如肝細胞中的脂褐質(zhì)。細胞內(nèi)膜系統(tǒng)：溶酶體后溶酶體（溶酶體殘體）肝細胞脂褐質(zhì)Figure 13-35. Three pathways to degradation in lysosomes. (A) Each pathway leads to the intracellular digestion of materials derived from a different source. (B) A

35、n electron micrograph of an autophagosome containing a mitochondrion and a peroxisome. Lysosomes are involved in three major cell functions: phagocytosis; autophagy; endocytosisThe Functions of Lysosomes溶酶體的功能1. 自體吞噬：清除細胞中無用的生物大分子，衰老的細胞器以及衰老損傷和死亡的細胞等，如許多生物大分子的半衰期只有幾小時至幾天，肝細胞中線粒體的平均壽命約10天左右。2. 防御作用：如

36、巨噬細胞可吞入病原體，在溶酶體中將病原體殺死和降解。溶酶體的功能3.細胞內(nèi)消化為細胞提供營養(yǎng)：對高等動物而言細胞的營養(yǎng)物質(zhì)主要來源于血液中的水分子物質(zhì)，而一些大分子物質(zhì)通過內(nèi)吞作用進入細胞，如內(nèi)吞低密度脂蛋白獲得膽固醇，對一些單細胞真核生物，溶酶體的消化作用就更為重要。4.參與分泌過程的調(diào)節(jié)：如將甲狀腺球蛋白降解成有活性的甲狀腺素。5.細胞凋亡：個體發(fā)生過程中往往涉及組織或器官的改造或重建，如昆蟲和蛙類的變態(tài)發(fā)育等等。這一過程是在基因控制下實現(xiàn)的，稱為程序性細胞死亡，注定要消除的細胞以出芽的形式形成凋亡小體，被巨噬細胞吞噬并消化。6.形成精子的頂體：頂體相當于特化的溶酶體(化學(xué)鉆)，可溶穿卵子的皮層，使精子進入卵子。溶酶體水解酶都含有甘露糖甘露糖-6-磷酸磷酸(M6P)標記。溶酶體的發(fā)生 過氧化物酶體（peroxisome）又稱微體（microbody），由J. Rhodin（1954）首次在鼠腎小管上皮細胞中發(fā)現(xiàn)。