1、血脂調整與腦卒中的預防血脂調整與腦卒中的預防復旦大學上海醫學院中山醫院神經內科汪 昕腦卒中在中國腦卒中在中國v MONICA 研究：我國患病率低于日本，芬蘭等高發區，研究：我國患病率低于日本，芬蘭等高發區， 而高于大多數工業化和發展中國家，位于前列。而高于大多數工業化和發展中國家，位于前列。v v 我國腦卒中的患病率、死亡率在疾病譜中一直處于前三位。我國腦卒中的患病率、死亡率在疾病譜中一直處于前三位。v 全國腦卒中年發病率約為全國腦卒中年發病率約為110180/10萬；萬； 年死亡率約為年死亡率約為 80120/10萬萬 ( (城市人口患病率約為城市人口患病率約為600700/10萬；農村人口

2、患病率約為萬；農村人口患病率約為300/10萬）萬）v 腦卒中是死亡的主要原因之一，超過腦卒中是死亡的主要原因之一，超過70% 70% 的幸存者伴不同的幸存者伴不同 程度的功能障礙程度的功能障礙( (殘疾殘疾) )。醫療衛生人員心血管病防治知識醫療衛生人員心血管病防治知識 陶壽淇，武陽豐主編陶壽淇，武陽豐主編研究背景研究背景腦卒中的年齡性別死亡率腦卒中的年齡性別死亡率(1999)(1999)來源：中國衛生統計提要來源：中國衛生統計提要 19991999研究背景研究背景北京25-74歲人群急性腦卒中標化發病率王文化，等，中華流行病學雜志王文化，等，中華流行病學雜志 2001(4)：269-271

3、研究背景研究背景隨訪時間（年）隨訪時間（年）發生事件患者的比例發生事件患者的比例安慰劑安慰劑藥物治療藥物治療*危險性下降危險性下降28% (95%的可信限的可信限 17-38%)P0.0001Reference: Lancet 2001; 358: 1033-410.200.150.100.050.001234研究背景研究背景顯著降低中風事件相對危險性降低相對危險性降低= 32% = 32% (44%-16%) (44%-16%) P0.001P6 mo一級預防一級預防二級預防二級預防心臟保護研究心臟保護研究4穩定穩定 CADMIRACLAFCAPS / TexCAPS/WOSCOPSDura

4、tion of follow-up: 15.0 years; 26.1 years; 35.4 years; 4 XXyears.Randomization:2496 hCARE1/LIPID2Randomization:CARE - 320 moLIPID - 336 moHPS設計設計 5年 N=20,536例患者(3,280例有腦血管疾病，17,256例患者有其他阻塞性動脈疾病或不合并腦血管疾病的糖尿病) 舒降之 40 mg，或相匹配的安慰劑治療 LDL膽固醇水平平均相差1.0 mmol/L (39 mg/dL) 參加參加HPSHPS病人的基線特點病人的基線特點 腦血管病 (3280)

5、非腦血管病 (17 256) 年齡 (歲) 65.5 63.7 男 2445 (75%) 13 009 (75%) 目前吸煙 534 (16%) 2379 (14%) 冠心病 既往 MI 896 (27%) 7614 (44%) 其他 CHD 564 (17%) 4312 (25%) 無 1820 (55%) 5330 (31%) 高血壓 1655 (50%) 6802 (39%) 基線血脂基線血脂 (mmol/L) (mmol/L) 和載脂蛋白和載脂蛋白 (g/L) (g/L) 腦血管病 (3280) 非腦血管病 (17 256) 總膽固醇 5.9 5.8 LDL 3.4 3.4 HDL 1

6、.08 1.05 甘油三酯 2.1 2.1 Apo A1 1.21 1.20 Apo B 1.16 1.14 治療安排治療安排結結 果果(10269)(10267)辛伐他汀安慰劑RR & 95% CI他汀更好安慰劑更好類型290409缺血性5153出血性103134不明嚴重性96119致死性4251嚴重107155中度138189輕度6171不明(4.3%)(5.7%)25% SE 5減少444585(2P0.00001)所有卒中0.40.60.81.01.21.4HPS: HPS: 卒中發病率卒中發病率結果結果1辛伐他汀安慰劑RR & 95% CI他汀更好安慰劑更好基礎特征(

7、10269)(10267)年齡 (歲) 65164195(3.3%)(4.0%) 65 70110154(4.5%)(6.3%) 70170236(5.8%)(8.2%)性別男331453(4.3%)(5.9%)女113132(4.4%)(5.2%)所有病人444585(4.3%)(5.7%)25% SE 5減少(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4HPS: HPS: 按年齡、性別的卒中發病率按年齡、性別的卒中發病率結果結果2辛伐他汀安慰劑RR & 95% CI 他汀更好安慰劑更好基礎特點(10269)(10267)既往 冠心病是265347(4.0%)(5.2%)

8、否179238(5.0%)(6.7%)既往腦血管病是169170(10.3%)(10.4%)否275415(3.2%)(4.8%)既往糖尿病是149193(5.0%)(6.5%)否295392(4.0%)(5.4%)所有病人444585(4.3%)(5.7%)25% SE 5減少(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4HPS: HPS: 按既往疾病的卒中發病率按既往疾病的卒中發病率結果結果3辛伐他汀安慰劑RR & 95% CI他汀更好安慰劑更好基線特征(10269)(10267)既往冠心病是175237(2.6%)(3.5%)否115172(3.2%)(4.8%)既往

9、腦血管病是100122(6.1%)(7.5%)否190287(2.2%)(3.3%)既往糖尿病是102140(3.4%)(4.7%)否188269(2.6%)(3.7%)所有病人290409(2.8%)(4.0%)30% SE 6減少(2P0.00001w4)0.40.60.81.01.21.4HPS: HPS: 按既往疾病的按既往疾病的 缺血性卒中缺血性卒中結果結果4辛伐他汀安慰劑RR & 95% CI他汀更好安慰劑更好基線特點(10269)(10267)既往冠心病是14591841(21.8%)(27.5%)否574744(16.1%)(20.8%)既往腦血管病是406488(24

10、.7%)(29.8%)否16272097(18.9%)(24.3%)既往糖尿病是601748(20.2%)(25.1%)否14321837(19.6%)(25.2%)所有病人20332585(19.8%)(25.2%)24% SE 3減少(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4HPS: HPS: 按既往疾病的主要血管事件按既往疾病的主要血管事件結果結果5主要血管事件的絕對效果以及按既往腦血管病的卒中SSPPYes No 既往腦血管病既往腦血管病主要血管事件主要血管事件 (%)相對減少相對減少 (SE):絕對比例絕對比例/1000P-value20% (6)58 (18)p=0

11、.00125% (3) 60 (7)p0.0001其他事件卒中結果結果6辛伐他汀安慰劑RR & 95% CI他汀更好安慰劑更好基線特點(10269)(10267)LDL 膽固醇 (mmol/L) 3.0137194(4.0%)(5.7%) 3.0 3.5199236(4.6%)(5.4%)HDL 膽固醇 (mmol/L) 0.9170199(4.7%)(5.6%) 0.9 1.1159220(4.1%)(5.7%)所有病人444585(4.3%)(5.7%)25% SE 5減少(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4HPS: HPS: 按基線血脂的卒中發病率按基線血脂

12、的卒中發病率結果結果7辛伐他汀辛伐他汀安慰劑安慰劑RR & 95% CI他汀更好他汀更好安慰劑更好安慰劑更好基線基線特點特點(10269)(10267)舒張壓舒張壓 (mmHg) 80176239(3.9%)(5.2%) 80 90131185(4.0%)(5.8%) 90137160(5.6%)(6.5%)收縮壓收縮壓 (mmHg) 140162189(3.6%)(4.2%) 140 160121169(3.9%)(5.3%) 160161226(6.1%)(8.8%)所有病人所有病人444585(4.3%)(5.7%)25% SE 5減少減少(2P0.00001)0.40.60.8

13、1.01.21.4HPS: HPS: 按基線血壓的卒中發病率按基線血壓的卒中發病率結果結果8辛伐他汀安慰劑RR & 95% CI他汀更好安慰劑更好基線特點(10269)(10267)高血壓治療是223274(5.3%)(6.5%)否221311(3.6%)(5.2%)阿斯匹林是286378(4.4%)(5.8%)否158207(4.2%)(5.5%)所有病人444585(4.3%)(5.7%)25% SE 5減少(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4HPS: HPS: 按高血壓治療和使用阿斯匹林卒中按高血壓治療和使用阿斯匹林卒中發病率發病率結果結果9辛伐他汀安慰劑R

14、R & 95% CI他汀更好安慰劑更好隨訪年(10269)(10267)187106(0.8%)(1.0%)281132(0.8%)(1.3%)382111(0.8%)(1.2%)481111(0.9%)(1.2%)5+113125(1.2%)(1.4%)所有病人444585(4.3%)(5.7%)25% SE 5減少(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4HPS : HPS : 按年卒中的發病率按年卒中的發病率結果結果10隨訪年限隨訪年限安慰劑安慰劑辛伐他汀辛伐他汀效益/1000(SE)2(1)7(2)10(2)13(3)14(4)15(10)Logrank p0.

15、0001012345601234567卒中比例卒中比例HPS: HPS: 按年卒中按年卒中結果結果11結果結果12他汀安慰劑RR & 95% CISTATIN better PLACEBO better研究GREACE917(1.1%)(2.1%)AFCAPS/TexcAPS1417(0.4%)(0.5%)Post-CABG1816(2.7%)(2.4%)GISSI2019(0.9%)(0.9%)WOSCOPS4651(1.4%)(1.5%)CARE5276(2.5%)(3.7%)SSSS5676(2.5%)(3.4%)ASCOT89121(1.7%)(2.4%)PROSPER1351

16、31(4.7%)(4.5%)LIPID169204(3.7%)(4.5%)ALLHAT209231(4.0%)(4.5%)HPS444585(4.3%)(5.7%)所有病人12611544(3.0%)(3.6%)21% SE 4減少(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4主要他汀試驗的卒中影響主要他汀試驗的卒中影響Mechanisms of Action Lipid lowering is not the entire answer Benefits seen in patients with relatively normal levels Plaque stabiliza

17、tion Anticoagulant effects (fibrinogen, PAI-1) Reduces C-reactive protein Improves cerebral vasomotor reactivity Modulates brain nitric oxide system Possible neuro-protective effect in acute strokesHPS: HPS: 腦血管病人的結論腦血管病人的結論 LDL膽固醇降低膽固醇降低1 mmol/L (40 mg/dL) 減少減少5年缺血年缺血性卒中四分之一，不增加腦出血的機會性卒中四分之一，不增加腦出血

18、的機會 無論年齡、性別、血脂水平、血壓、使用其他藥物無論年齡、性別、血脂水平、血壓、使用其他藥物（包括阿斯匹林）他汀治療對卒中都有類似下降（包括阿斯匹林）他汀治療對卒中都有類似下降 無論有無冠心病，對既往有腦血管病的病人他汀可無論有無冠心病，對既往有腦血管病的病人他汀可以降低主要血管事件的危險性以降低主要血管事件的危險性腦血管病二級預防中的不足之處腦血管病二級預防中的不足之處循證醫學循證醫學教育不足病人的依從性商業利益保健品TCM醫療保險制度媒體誤導卒中二期預防的依附率卒中二期預防的依附率危險因素預防質量指征依附率(%)抗栓治療有TIA/卒中病人出院時抗栓治療53-80卒中單元收住卒中單元的比

19、例18高血壓接受治療86按照指南治療27-44高血脂接受降脂藥物42按照指南治療無資料心房纖顫接受合適抗栓藥物無資料頸動脈狹窄頸動脈內膜剝脫術無資料吸煙接受戒煙建議100接受戒煙文件67戒煙病人比例0糖尿病接受胰島素或口服降糖藥物76盡管治療血糖仍升高63-69卒中血脂干預：北京卒中血脂干預：北京UCLA Stroke PROTECT ProgramUCLA Stroke PROTECT Program 全新積極醫院質量改進項目，目的是通過改善全新積極醫院質量改進項目，目的是通過改善使用循證醫學證實的二級預防性治療措施，減使用循證醫學證實的二級預防性治療措施，減少卒中復發的機會少卒中復發的機會

20、設計設計 聚焦于在病人出院前所有頸腦動脈粥樣硬化血栓的聚焦于在病人出院前所有頸腦動脈粥樣硬化血栓的病人取得病人取得4個行為學目標個行為學目標 + 4 個藥物目標個藥物目標使用項目工具，包括預印醫囑、簡單指南和前瞻性使用項目工具，包括預印醫囑、簡單指南和前瞻性治療監測治療監測開始于開始于2002年，使用目前年，使用目前UCLA治療模版治療模版納入和排除納入和排除納入標準納入標準: 診斷缺血性卒中或短暫性腦缺血發作診斷缺血性卒中或短暫性腦缺血發作 參與的程度依賴于卒中的亞類和伴發的危參與的程度依賴于卒中的亞類和伴發的危險因素險因素 除外標準除外標準 : 腦出血腦出血 4 4個行為學目標個行為學目標

21、 + 4 + 4 個藥物目標個藥物目標l抗栓藥物抗栓藥物lACE I/ ARBl他汀他汀l硫氮類利尿劑硫氮類利尿劑l運動教育運動教育l飲食教育飲食教育l戒煙戒煙 l識別卒中預警癥狀識別卒中預警癥狀PROTECTPROTECT預試驗對出院治療的影響預試驗對出院治療的影響-Ovbiagele et al, Stroke 2003急于求成不行！急于求成不行！假說 醫院啟動循證醫學的卒中二級預防治療，使得出院時和長期隨訪中醫生遵循、病人依從的改善。他汀 基于HPS研究，FDA新標定 2003年4月17日 適應癥是“卒中或腦血管病證據”的病人所有動脈粥樣硬化病人，除非有禁忌癥，否則無論LDL水平，都應該

22、給于他汀類藥物辛伐他汀辛伐他汀: : 主要血管事件主要血管事件他汀安慰劑血管事件(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差總冠心病9141234總中風456613血管重建9261185以上任何一項2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低降低24%，標準誤2.6(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4危險性比值和95%可信區間辛伐他汀辛伐他汀: : 不同病因的中風不同病因的中風他汀安慰劑中風病因(10,269)(10,267)缺血性242376出血性4553蛛網膜下的1210未知69100不確定136146所有中風456613(4.4%)(6.0%)降低降低2

23、7%，標準誤5.3(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4危險性比值和95%可信區間他汀更好他汀更差 Statin agents are very successful for reducing all types of vascular events The efficacy of statin agents appears to be independent of lipid levels Most stroke patients should receive a statin agent Statins are very well tolerated in most c

24、asesHPSHPS試驗中辛伐他汀試驗中辛伐他汀: : 不同病因中風的減少不同病因中風的減少他汀安慰劑中風病因(10,269)(10,267)缺血性242376出血性4553蛛網膜下的1210未知69100不確定136146所有中風456613(4.4%)(6.0%)降低降低27%，標準誤5.3(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4危險性比值和95%可信區間他汀更好他汀更差頸動脈粥樣硬化者用他汀類藥物？頸動脈粥樣硬化者用他汀類藥物？ 頸動脈粥樣硬化是腦血管病重要的危險因素之一頸動脈粥樣硬化是腦血管病重要的危險因素之一 我國的發生率日益增加，腦血管病人頸動脈粥樣我國的發生率日

25、益增加，腦血管病人頸動脈粥樣硬化的發生率為硬化的發生率為63% 超聲可以測定血管內膜超聲可以測定血管內膜中膜厚度、斑塊的回聲中膜厚度、斑塊的回聲強度、斑塊表面結構、潰瘍及斑塊的運動特征強度、斑塊表面結構、潰瘍及斑塊的運動特征 有初步研究表明他汀類藥物可以減輕頸動脈粥樣有初步研究表明他汀類藥物可以減輕頸動脈粥樣硬化硬化25% RRR in strokesHPS亞組數據：卒中調脂治療預防卒中調脂治療預防卒中PrimarySecondaryRR P No.of Subjects0.998 .995 34210.603 .11 17410.926 .32 325500.756 .001 326840.828 .001 70396OtherDietNonstatinsStatinsTotalHeterogeneity Between Subgroups P=.15Relative Risk0.3 0.5 0.7 1.0 1.4降脂治療與卒中的相對危險降脂治療與卒中的相對危險Bilateral CI, 95% for Tria