1、.wd口服固體制劑生產工藝過程風險評估文件編碼：STP/ZL/FX/002/00口服固體制劑生產工藝過程風險評估1 目的本風險評估的目的即為對口服固體制劑生產工藝過程可能影響到最終產品質量的風險因素進展確定、評估和控制，保證最終的產品質量，指導公司躲避質量事故或藥害事件的發生，科學躲避風險，保護患者的切身利益，并通過風險評估確定驗證活動的范圍及深度。 本風險評估涉及到的劑型包括糖漿劑、合劑口服液、酊劑等。2 范圍 本評估包括口服固體制劑生產工藝過程所涉及的工藝設備、控制系統及生產工藝等。據此，驗證總方案范圍確定如下：2.1口服固體制劑生產所需的工藝設備包括其相關控制系統，主要包括：配料罐、洗瓶

2、機、滅菌隧道烘箱、灌裝機、軋蓋機、燈檢機以及包裝設備等。2.2口服固體制劑所涉及的生產工藝，包括配制、灌裝、軋蓋、燈檢、外包裝等。3質量風險管理流程圖4 風險評估小組的成立根據口服固體制劑生產工藝過程風險評估工程，我們成立了相應的風險評估小組，明確了各自責任與分工，具體分工如下表：表1 口服固體制劑生產工藝過程風險評估小組成員及責任與分工表姓 名部 門小組職務責任與分工質量受權人小組長負責風險評估方案和風險評估報告的審核和批準，并提供技術支持；負責人生產部副組長指定人員起草風險評估方案及風險評估報告的編制，審核方案并組織實施；負責人質量部副組長日常質量風險管理的組織、協調、監視、管理工作，并對

3、產品質量回憶、召回、供給商審計、過程控制等潛在的產品質量風險進展控制與管理。質量部組 員負責風險評估方案和風險評估報告的審核，并負責組織控制措施的評審；QA質量部組 員負責控制措施的評審管理；QC質量部組 員負責產品取樣、質量控制方面對產品的質量風險控制；負責人制劑車間組 員負責參與起草風險評估方案起草及風險評估報告的編制，并實施控制措施；動力車間組 員負責生產設備管理對產品的質量風險控制及設備維修過程中對產品質量的風險控制；動力車間組 員負責生產設備管理對產品的質量風險控制及設備維修過程中對產品質量的風險控制；5 風險評估采用方法本風險評估所用的方法遵循失效模式與影響分析FMEA技術，它包括

4、以下幾點：5.1 風險識別：識別可能影響產品質量、產量、工藝操作或數據完整性的風險。5.2 風險鑒定：包括評估先前識別風險的后果，其根基建設在嚴重程度、可能性及可檢測性上。5.3 風險評價：風險評價是指根據預先確定的風險標準對已經識別并分析的風險進展評價，即通過評價風險的嚴重性、可能性和可檢測性從而確認風險的等級。5.3.1 嚴重程度S：測定風險的潛在后果，主要對可能危害產品質量、患者安康及數據完整性的影響。嚴重程度分為4個等級，如下：表2 嚴重程度的4分制嚴重程度S描 述得分關鍵直接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產品不能使用。直接影響GMP原那么，危

5、害生產廠區活動。4高直接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產品召回或退回。未能符合一些GMP原那么，可能引起檢查或審計中產生偏差。3中盡管不存在對產品或數據的相關影響，但仍間接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可能造成資源的極度浪費或對企業形象產生較壞影響。2低盡管此類風險不對產品或數據產生最終影響，但對產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產生較小影響。15.3.2 可能性程度P：測定風險產生的可能性。根據積累的經歷、工藝/操作復雜性知識或小組提供的其他目標數據，可獲得可能性的數值。為建設統一基線，建設以

6、下等級：表3 可能性程度的4分制可能性P描 述得 分極高極易發生，如：復雜手工操作中的人為失誤4高偶爾發生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤3中很少發生，如：需要初始配置或調整的自動化操作失敗2低發生可能性極低，如：標準設備進展的自動化操作失敗15.3.3 可檢測性D：在潛在風險造成危害前，檢測發現的可能性，定義如下：表4 可檢測性的4分制可檢測性D描 述得分極低不存在能夠檢測到錯誤的機制4低通過周期性手動控制可檢測到錯誤3中通過應用于每批的常規手動控制或分析可檢測到錯誤2高自動控制裝置到位，監測錯誤例：警報或錯誤明顯例：錯誤導致不能繼續進人下一階段工藝15.3.4RPN(風險優先級數)

7、計算及風險評定5.3.4.1 風險優先級數RPN=嚴重性S×可能性(P)×可測定性(D)5.3.4.2 失效模式與影響分析矩陣表5 失效模式與影響分析矩陣風險水平行 動RPN高此為不可承受風險。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。驗證應首先集中于確認已采用控制措施且持續執行。由嚴重程度為4導致的高風險水平，必須將其RPN降低至不大于8。RPN>16或嚴重程度S =4中此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規程或技術措施，但均應經過驗證。16RPN8低此風險

8、水平為可承受，無需采用額外的控制措施。RPN76 風險評估及風險控制6.1中藥提取與濃縮風險評估及風險控制6.1.1中藥提取與濃縮等生產工藝流程圖溶 劑中藥飲片配 料粉 碎提 取過 濾濃 縮精 制D級干凈區濃 縮收揮發油收 膏減壓枯燥滅菌枯燥粉碎過篩處 理質量檢查NOYES冷庫或凈料庫6.1.2中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制應用失效模式與影響分析FMEA技術對中藥提取與濃縮工藝過程進展風險評估，識別潛在的失效模式，對風險的嚴重程度、發生的可能性及可檢測性進展評分，確定風險水平；在采取了相應的控制措施后，再次對其風險的嚴重程度、發生的可能性及可檢測性進展重新評估后，改良后的RPN降低到

9、了可承受水平，即通過全面的過程失效模式與影響分析后，對關鍵風險控制點進展了相應的控制，從而降低了整個過程的質量風險。具體結果見表6。表6 中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制編號步驟子步驟風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應失效模式的可能原因SPDRPN風險水平控制措施SPDRPN剩余風險等級驗證活動1備料中藥飲片領用錯誤產品成分錯誤沒有根據SOP要求操作4218高1、領料時嚴格核對生產指令，確保領用中藥飲片無誤。2、領料時嚴格執行復核制度，雙人檢查確認物料信息。4114可承受2領用中藥飲片質量不符合要求產品失效沒有按要求檢查領用中藥飲片質量4218高1、領用前確認中藥飲片已經檢驗

10、合格，有合格標識。2、不領用已過貯存期且未復驗的中藥飲片。3、確保稱量時所用的用具已經清潔。4、不領用其他存在質量風險的中藥飲片。4114可承受3領用中藥飲片數量與指令不符。產品成分比例錯誤沒有根據SOP要求操作2228低1、使用前確認計量器具已經檢定，且在有效期內，并按要求進展使用前的校準。2、領料稱量時須專人進展復核，確保領用數量無誤。2112可承受4稱量稱量的中藥飲片錯誤產品成分錯誤沒有根據SOP要求操作4218高1、稱量前再次核對生產指令，確保稱量中藥飲片無誤。2、稱量時嚴格執行復核制度，雙人檢查確認物料信息。4114可承受5錯誤的稱重產品成分比例錯誤沒有根據SOP要求操作42216高

11、1、使用前確認計量器具已經檢定，且在有效期內，并按要求進展使用前的校準。2、稱量過程須經獨立復核人按要求進展獨立復核。4114可承受6中藥飲片粉碎粗碎粉碎機選擇不當粉碎后的碎料或粗粉不能滿足提取工藝要求沒有根據要求選用粉碎機2214低1、根據相關SOP操作。2、根據工藝要求選用粉碎機。2214可承受1、設備確認DQ、IQ、OQ、PQ。2、生產工藝驗證。7粉碎機篩網選擇不當粉碎后的物料粒度不符合工藝要求，影響提取效果1、粉碎機篩網選擇不當；2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、根據相關SOP操作。2、根據工藝要求選用篩網。2214可承受表6 中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制續前1編號

12、步驟子步驟風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應失效模式的可能原因SPDRPN風險水平控制措施SPDRPN剩余風險等級驗證活動8中藥飲片粉碎粗碎設備、器具清潔不到位混藥、穿插污染1、粉碎機選擇不當。2、沒有根據SOP要求操作。33218高1、對制定的設備清潔SOP進展驗證，確保其可操作性。2、按相關SOP對設備、器具進展清潔。3216可承受1、生產工藝驗證。2、清潔驗證。9粉碎時進料速度等操作不當易致設備堵塞，燒毀電機沒有根據SOP要求操作2214低1、按相關SOP要求進展操作。2、按工藝要求控制進料速度。2214可承受10粉碎散劑用藥粉粒度不符合要求不能滿足制劑工藝要求沒有根據SOP要

13、求操作33218高1、按驗證管理要求對粉碎設備進展確認，確認結果應符合設計要求； 2、按驗證管理要求對粉碎工藝進展驗證，并按驗證結果控制工藝參數。1、設備確認DQ、IQ、OQ、PQ。2、生產工藝驗證。11設備、器具清潔不到位混藥、穿插污染沒有根據SOP要求操作33218高1、對制定的設備清潔SOP進展驗證，確保其可操作性。2、按相關SOP對設備、器具進展清潔。3216可承受12粉碎時進料速度等操作不當易致設備堵塞，燒毀電機沒有根據SOP要求操作2214低1、按相關SOP要求進展操作。2、按工藝要求控制進料速度。2214可承受13提取煎煮溶劑參加量不準煎煮液量存在偏差，產品成分比例錯誤1、計量器

14、具水表失效。2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、提取前確認計量器具水表已經校驗，且在有效期內。2、專人對加溶劑過程進展復核。3、按相關SOP要求操作。2214可承受1、設備確認DQ、IQ、OQ、PQ； 2、計量器具校準； 3、生產工藝驗證。14蒸汽壓力控制不當有效成分不能被有效提出1、蒸汽壓力不夠。2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、蒸汽供給部門應確保蒸汽壓力能滿足提取要求。2、按工藝要求控制蒸汽壓力。3、按相關SOP要求操作。2214可承受15煎煮時間控制不當有效成分不能被有效提出1、煎煮時間未從水開場沸騰時開場計算。2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、煎煮時間從水開場沸騰

15、時開場計算。2、按工藝要求控制煎煮時間。3、按相關SOP要求操作。2214可承受16煎煮次數與工藝不符產品成分比例錯誤沒有根據SOP要求操作2112低嚴格按各品種工藝要求控制煎煮次數2112可承受17回流溶劑參加量不準回流液量存在偏差，產品成分比例錯誤1、溶劑濃度及參加量計算錯誤，或體積與重量換算錯誤。2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、提取前確認計量器具電子稱等已經校驗，且在有效期內。2、專人對溶劑配制及投料進展復核。3、按相關SOP要求操作。2214可承受1、設備確認DQ、IQ、OQ、PQ； 表6 中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制續前2編號步驟子步驟風險評估風險控制潛在的失效

16、模式可能的影響效應失效模式的可能原因SPDRPN風險水平控制措施SPDRPN剩余風險等級驗證活動18提取回流回流溫度不符合工藝要求有效成分不能被有效提出1、蒸汽壓力不夠。2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、蒸汽供給部門應確保蒸汽壓力能滿足提取要求。2、按工藝要求控制回流溫度。3、按相關SOP要求操作。2214可承受2、計量器具校準； 3、生產工藝驗證。19回流速度過快1、溶劑流失；2、回流效果不佳。1、蒸汽壓力過大。2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、按工藝要求控制蒸汽壓力。2、按相關SOP要求操作。2214可承受20回流時間控制不當有效成分不能被有效提出1、回流時間未從溶劑開場沸

17、騰時開場計算。2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、回流時間從溶劑開場沸騰時開場計算。2、按工藝要求控制回流時間。3、按相關SOP要求操作。2214可承受21回流次數與工藝不符產品成分比例錯誤沒有根據SOP要求操作2112低嚴格按各品種工藝要求控制回流次數2112可承受22回流液量低于工藝要求產品成分比例錯誤1、跑料。2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、加強生產工藝過程檢查，杜絕跑料。2、按相關SOP要求操作。2214可承受23滲漉藥粉粒度不符合工藝要求浸出效果差1、藥粉過細，易堵塞，吸附性增強。2、藥粉過粗，不易壓緊，減小粉粒與溶劑的接觸面。2214低1、按工藝要求控制藥粉粒度。2

18、、按相關SOP要求操作。2214可承受1、設備確認DQ、IQ、OQ、PQ；2、計量器具校準；3、生產工藝驗證。24溶劑參加量不準滲漉液量存在偏差，產品成分比例錯誤1、溶劑濃度及參加量計算錯誤，或體積與重量換算錯誤。2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、提取前確認計量器具電子稱等已經校驗，且在有效期內。2、專人對溶劑配制及投料進展復核。3、按相關SOP要求操作。2214可承受25飲片粗粉浸潤不充分藥粉在筒內膨脹，造成裝筒過緊，影響滲漉操作1溶劑用量偏少或浸潤時間太短。2、沒有根據SOP要求操作。2228低1、按工藝要求控制浸潤溶劑用量或浸潤時間。2、按相關SOP要求操作。2214可承受26裝

19、筒時藥粉裝得過松或過緊影響浸出效果1、裝筒操作不當。2、沒有根據SOP要求操作。23212中1、按工藝要求控制裝筒松緊度。2、按相關SOP要求操作。2214可承受27滲漉液量超出工藝要求范圍產品成分比例錯誤1、滲漉速度未按要求進展控制。2、沒有根據SOP要求操作。2228低1、按工藝要求控制滲漉速度和滲漉液量。2、按相關SOP要求操作。2214可承受28滲漉液質量不符合要求產品失效1、飲片質量存在差異。2、投料錯誤。3、沒有根據SOP要求操作。42216高1、確保投入的中藥飲片質量合格。2、按相關SOP要求操作，并嚴格執行復核制度。4218可承受表6 中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制續

20、前3編號步驟子步驟風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應失效模式的可能原因SPDRPN風險水平控制措施SPDRPN剩余風險等級驗證活動29提取水蒸氣蒸 餾蒸餾蒸汽壓力控制不當不能有效蒸餾出需用揮發油，產品成分比例錯誤1、蒸汽壓力不夠。2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、蒸汽供給部門應確保蒸汽壓力能滿足提取要求。2、按工藝要求控制蒸餾蒸汽壓力。3、按相關SOP要求操作。2214可承受1、設備確認DQ、IQ、OQ、PQ；2、計量器具校準；3、生產工藝驗證。30蒸餾時間控制不當收集的揮發油量存在差異，產品成分比例錯誤沒有根據SOP要求操作。2214低1、按驗證管理要求對蒸餾工藝進展驗證，

21、并按驗證結果對蒸餾時間進展控制；2、嚴格按有關SOP操作。2214可承受31提取的揮發油量達不到工藝要求產品成分比例錯誤1、飲片質量存在差異。2、設備性能不能滿足工藝要求。3、沒有根據SOP要求操作。32212中1、確保投入的中藥飲片質量合格。2、根據工藝要求制定有關設備URS，根據URS選用或定制所需設備，并按要求對設備進展確認及再確認，符合要求后才能投入使用。3、嚴格按驗證管理要求對揮發油提取工藝進展驗證。4、嚴格按相關SOP要求操作及工藝參數控制。3216可承受32揮發油收集環境不當收集的揮發油發生污染，產品失效沒有根據SOP要求操作。3216低1、揮發油收集應在干凈環境下進展。2、嚴格

22、按有關SOP操作。3216可承受33收集的揮發油質量不符合要求產品失效1、對溜出液未按要求重蒸餾。2、重蒸餾次數過多。3、沒有根據SOP要求操作。42216高1、按要求對溜出液進展重蒸餾，以提高溜出液的濃度或純度。2、按要求控制重蒸餾次數，以免揮發油中某些成分氧化或分解。3、嚴格按驗證管理要求對揮發油提取工藝進展驗證及再驗證。4、按相關SOP要求操作。4218可承受34減壓濃縮水提液濃縮或乙醇提取液乙醇回收及濃縮真空度控制不當1、真空度偏低，致濃縮效率降低。2、真空度太高，易致跑料。設備或配套設施性能不當2214低1、真空系統應經歷證并符合要求；2、按設備設施預防性維護保養有關規定進展維護；3

23、、及時修復故障，確保真空系統運行正常。2214可承受1、設備確認DQ、IQ、OQ、PQ；2、計量器具校準；3、生產工藝驗證。4、對設備及有關管道進展清潔驗證。35蒸汽壓力控制不當1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質的質量。未按要求對蒸汽壓力進展控制2214低1、按工藝要求對濃縮時蒸汽壓力進展控制，確保濃縮正常進展。2、按相關SOP要求操作。2214可承受36冷凝水過小或無冷凝水停水影響濃縮時的真空度，致影響濃縮效率供水故障2214低1、修復供水管道或其他設施。2、一旦出現供水故障即應停頓濃縮，待供水正常后再進展濃縮。2214可承受37進料速度未按要求進展控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸膏

24、最終質量。沒有根據SOP要求操作2214低1、嚴格按工藝要求控制進料速度。2、按相關SOP要求操作。2214可承受表6 中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制續前4編號步驟子步驟風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應失效模式的可能原因SPDRPN風險水平控制措施SPDRPN剩余風險等級驗證活動38減壓濃縮收膏乙醇回收率超出工藝要求范圍1、產生生產偏差；2、造成生產本錢偏高。1、乙醇回收時蒸汽壓力過高，致冷凝效果不佳，乙醇蒸汽溢出。2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、按驗證管理要求對乙醇回收設備進展確認，確認結果應符合設計要求；2、嚴格按工藝要求控制乙醇回收時蒸汽壓力。3、按相關S

25、OP要求操作。2214可承受同前39收集的浸膏量超出工藝要求范圍1、收膏量偏少或偏多，致制劑生產時浸膏投入量缺乏或剩余，即產品成分比例錯誤。2、假設浸膏需作枯燥處理，那么枯燥時間將受影響。1、濃縮時蒸汽壓力過高，致冷凝效果不佳而發生跑料現象。2、浸膏密度偏低，致收膏量偏多。3、沒有根據SOP要求操作。32212中1、嚴格按工藝要求控制濃縮時蒸汽壓力。2、按工藝要求制定并控制浸膏密度。3、對有關品種乙醇回收及濃縮工藝按驗證管理要求進展驗證。4、按相關SOP要求操作。3216可承受40容器具、管道清潔、消毒不當微生物污染未按要求對容器具、管道進展清潔、消毒43224高1、操作人員上崗前資格認證。2

26、、嚴格按相關SOP做好容器具、管道等的清潔、消毒工作。4218可承受41收膏環境不當收集的浸膏發生污染，產品失效空調凈化系統運行不正常3216低按要求做好空調凈化系統日常維護保養工作，并正常開啟；定期對干凈環境進展監測，確保生產環境符合GMP要求3216可承受42濃縮液(浸膏)密度不符合工藝要求產品成分比例錯誤1、未經檢測濃縮液密度即出料。2、沒有根據SOP要求操作。3216低1、出料前須按要求檢測濃縮液密度，符合要求后才可以出料。2、對有關品種濃縮工藝按驗證管理要求進展驗證及再驗證。3、按相關SOP要求操作。3216可承受43濃縮液浸膏含量低于內控標準要求產品失效1、飲片質量存在差異。2、投

27、料錯誤。3、浸膏密度偏低。4、沒有根據SOP要求操作。42216高1、確保投入的中藥飲片質量合格。2、按要求對浸膏密度進展控制。3、按相關SOP要求操作，并嚴格執行復核制度。4218可承受44精制水提醇沉或醇提水沉醇沉時濃縮液密度不符合工藝要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。2、密度偏大，致醇沉時局部有效成分被包裹，造成成分損失。1、濃縮時未按要求控制濃縮液密度。2、沒有根據SOP要求操作。3216低1、濃縮時嚴格按工藝要求控制濃縮液密度。2、按相關SOP要求操作。3216可承受1、設備確認DQ、IQ、OQ；2、計量器具校準；3、生產工藝驗證。45醇沉時轉溶溶劑參加量不準產品成分比例錯誤或產品失

28、效1、溶劑濃度及參加量計算錯誤，或體積與重量換算錯誤。2、沒有根據SOP要求操作。3319中1、提取前確認計量器具電子稱等已經校驗，且在有效期內。2、專人對溶劑配制及投料進展復核。3、按相關SOP要求操作。3216可承受表6 中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制續前5編號步驟子步驟風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應失效模式的可能原因SPDRPN風險水平控制措施SPDRPN剩余風險等級驗證活動46精制水提醇沉或醇提水沉精制時靜置或冷藏溫度不符合工藝要求精制效果不佳，致產品成分比例錯誤1、冷藏設施設備性能不佳。2、未按要求對靜置環境進展溫度控制。3、沒有根據SOP要求操作。2214低

29、1、按要求做好冷藏設施的維護保養工作，確保運行正常。2、按工藝要求制定并控制精制時溫度。3、按相關SOP要求操作。2214可承受同前47精制時靜置時間與工藝不符精制效果不佳，致產品成分比例錯誤沒有根據SOP要求操作2214低嚴格按各品種工藝要求控制靜置時間2214可承受48乙醇回收率超出工藝要求范圍1、產生生產偏差；2、造成生產本錢偏高。1、乙醇回收時蒸汽壓力過高，致冷凝效果不佳，乙醇蒸汽溢出。2、沒有根據SOP要求操作。2214低1、嚴格按工藝要求控制乙醇回收時蒸汽壓力。2、按相關SOP要求操作。2214可承受49減壓枯燥浸膏枯燥裝量超出最大裝量枯燥時起泡溢出盤外，污染枯燥器，浪費物料沒有根

30、據SOP要求操作。32212中1、按工藝要求對每次枯燥裝量進展控制。2、按相關SOP要求操作。3216可承受1、設備確認DQ、IQ、OQ、PQ；2、計量器具校準；3、生產工藝驗證。4、對設備及有關管道進展清潔驗證。50枯燥溫度不當枯燥時間過長或易致產品烤焦，產品失效。1、設備性能/工藝參數不當。2、沒有根據SOP要求操作。43224高1、根據工藝要求制定有關設備URS，根據URS選用或定制所需設備，并按要求對設備進展確認及再確認，符合要求后才能投入使用。2、嚴格按驗證管理要求對真空枯燥工藝進展驗證及再驗證。3、嚴格按相關SOP要求操作及工藝參數控制。4218可承受51枯燥時真空度控制不當枯燥溫

31、度不能受控，枯燥時間延長或產品失效。沒有根據SOP要求操作。3216低3216可承受52出箱前未對干膏進展水分檢測即出箱產品水分超標沒有根據SOP要求操作。3216低1、出箱前對干膏進展水分檢測，確保水分符合要求后再出箱。2、按相關SOP要求操作。3216可承受53設備、容器具清潔、消毒不當微生物污染未按要求對容器具、管道進展清潔、消毒43224高1、操作人員上崗前資格認證。2、嚴格按相關SOP做好設備、容器具、管道等的清潔、消毒工作。4218可承受54干凈環境不符合GMP要求微生物污染沒有根據SOP要求操作。32212中按要求做好空調凈化系統日常維護保養工作，并正常開啟；定期對干凈環境進展監

32、測，確保生產環境符合GMP要求3216可承受表6 中藥提取與濃縮工藝過程風險評估及風險控制續前6編號步驟子步驟風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應失效模式的可能原因SPDRPN風險水平控制措施SPDRPN剩余風險等級驗證活動55滅菌中藥粉滅菌滅菌溫度不當或滅菌溫度波動大于預期值滅菌效果不佳，產品失效1、設備性能/工藝參數不當。2、沒有根據SOP要求操作。33218高1、按驗證管理要求對滅菌柜進展確認，確認結果應符合設計要求；2、按設備設施預防性維護保養有關規定進展維護保養；3、及時修復故障，確保冷庫運行正常；4、嚴格按相關SOP要求操作及工藝參數控制。2214可承受1、設備確認DQ、I

33、Q、OQ、PQ；2、計量器具校準；3、生產工藝驗證。4、對設備及有關管道進展清潔驗證。56滅菌壓力不當滅菌效果不佳，產品失效1、設備性能/工藝參數不當。2、沒有根據SOP要求操作。33218高3216可承受57滅菌時間不當滅菌效果不佳，產品失效沒有根據SOP要求操作。32212中3113可承受58枯燥溫度、真空度不當被滅菌物上水冷凝或殘留潮氣不能完全去除，微生物滋生1、設備性能/工藝參數不當。2、沒有根據SOP要求操作。32212中3216可承受59容器具清潔、消毒不當微生物污染未按要求對容器具、管道進展清潔、消毒43224高1、操作人員上崗前資格認證。2、嚴格按相關SOP做好容器具等的清潔、

34、消毒工作。4218可承受60粉碎過篩干膏或滅菌粉粉 碎過 篩粉碎機篩網或過篩篩網選擇不當藥粉粒度不符合要求沒有根據SOP要求操作。32212中1、粉碎前檢查確認篩網目數，應與工藝要求一致。2、過篩前檢查確認篩網目數，應與工藝要求一致。3216可承受1、設備確認DQ、IQ、OQ、PQ；2、計量器具校準；3、生產工藝驗證。4、對設備、容器具進展清潔驗證。61粉碎后的藥粉未經過篩處理或篩網破藥粉粒度不均勻，影響制劑質量沒有根據SOP要求操作。33212中1、嚴格按工藝要求對粉碎后藥粉進展過篩處理。2、過篩前、后確認篩網的完好性，及時更換破損的篩網，并將藥粉進展重新過篩處理。4218可承受62設備、容

35、器具清潔、消毒不當微生物污染未按要求對容器具、管道進展清潔、消毒43224高1、操作人員上崗前資格認證。2、嚴格按相關SOP做好設備、容器具、管道等的清潔、消毒工作。4218可承受63干凈環境不符合GMP要求微生物污染沒有根據SOP要求操作。32212中按要求做好空調凈化系統日常維護保養工作，并正常開啟；定期對干凈環境進展監測，確保生產環境符合GMP要求3216可承受64領用內包裝袋不當微生物污染沒有根據SOP要求操作。3216低1、確保采購符合食用標準要求的內包裝袋。2、按物料供給商有關管理規定對干凈內包裝袋供給商進展質量審計。3、確保領用經檢驗合格的內包裝袋。3216可承受6.2制劑生產工

36、藝過程風險評估及風險控制6.2.1 顆粒劑生產工藝流程圖原輔料配 料其他輔料混 合粘合劑或濕潤劑制軟材制 粒干 燥篩 分D 級干凈區總 混內包裝材料分 裝外包裝材料外包裝入 庫6.2.2膠囊劑生產工藝流程圖原輔料配 料其他輔料混 合粘合劑或濕潤劑制軟材制 粒干 燥D級干凈區整 粒總 混膠囊填充內包裝材料鋁塑包裝外包裝材料外包裝入 庫6.2.3散劑生產工藝流程圖 中藥材凈 制其他物料干 燥粉 碎處 理滅 菌D級干凈區粉碎、過篩總 混內包裝材料分 裝外包裝材料外包裝入 庫庫6.2.3固體制劑生產工藝過程風險評估及風險控制應用失效模式與影響分析FMEA技術對固體制劑工藝過程進展風險評估，識別潛在的失

37、效模式，對風險的嚴重程度、發生的可能性及可檢測性進展評分，確定風險水平；在采取了相應的控制措施后，再次對其風險的嚴重程度、發生的可能性及可檢測性進展重新評估后，改良后的RPN降低到了可承受水平，即通過全面的過程失效模式與影響分析后，對關鍵風險控制點進展了相應的控制，從而降低了整個過程的質量風險。具體結果見表7。表7 固體制劑生產工藝過程風險評估及風險控制編號步驟子步驟風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應失效模式的可能原因SPDRPN風險水平控制措施SPDRPN剩余風險等級驗證活動1人流進入車間干凈區未經授權人員進入車間干凈區廠房使用不當；產品污染1、進入控制設計不當。2、不符合SOP。

38、3、缺乏培訓。32212中1、人工控制；2、日志中記錄人員進入3216可承受檢查車間的進入控制及人流IQ2在未進展正確更衣或未在更衣室內進展更衣的情況下進入生產車間來自于外部環境或人員帶入的活粒子及非活性粒子。廠房污染1、不符合SOP。2、缺乏培訓。32212中1、設計上只有經過更衣室才能進入車間；2、SOP到位3216可承受1、檢查車間的進入控制及人流(IQ)。確認2、SOP(衛生及更衣)以及培訓記錄到位3在未進展更衣的情況下從一個生產區進入另一個不同干凈級別的生產區產品污染風險1、不符合SOP。2、缺乏培訓。32212中1、根據設計，要求經過更衣室進入不同區域；2、SOP到位；3、洗手及消

39、毒設施到位。3216可承受1、檢查車間的進入控制及人流IQ；2、確認SOP(衛生及更衣)以及培訓記錄到位IQ。4物流進入車間干凈區1、非預期物料進入車間干凈區；2、物料進入車間前的清潔缺乏物料包裝的污染導致廠房與產品污染1、進入控制設計不當不符合SOP。2、缺乏培訓。32212中1、物料進入控制SOP到位。2、根據SOP要求操作。3216可承受1、檢查車間的進入控制及物流IQ確認；2、檢查物料進入SOP以及培訓記錄到位IQ。5制水純化水制備純化水質量不當1、成品中有顆粒；2、成品中化學殘留設施污染2214低1、對此設施的周期性取樣；2、在線監測電導率2214可承受1、儀表校準IQ；2、檢查純化

40、水的質量OQ/PQ6過濾器質量問題微生物污染過濾器破損2214低過濾器完整性檢測2214可承受定期檢查過濾器完整性OQ/PQ7壓縮空氣壓縮空氣壓縮空氣質量不當1、存在顆粒；2、化學污染；3、微生物污染。1、設施污染；2、使用點過濾器損壞32212中1、對此設施的周期性取樣；2、按規程對過濾器進展完整性測試。3216可承受1、檢查壓縮空氣質量OQ；2、執行及記錄過濾器完整性測試的規程到位IQ表7 固體制劑生產工藝過程風險評估及風險控制續前1編號步驟子步驟風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應失效模式的可能原因SPDRPN風險水平控制措施SPDRPN剩余風險等級驗證活動8蔗糖粉碎蔗糖領用錯誤

41、產品成分錯誤沒有根據SOP要求操作4218高1、領料時嚴格核對生產指令，確保領用物料無誤。2、領料時嚴格執行復核制度，雙人檢查確認物料信息。4114可承受9領用蔗糖質量不符合要求產品失效沒有按要求檢查領用物料質量4218高1、領用前確認物料已經檢驗合格，有合格標識。2、不領用已過貯存期且未復驗的蔗糖。3、確保稱量時所用的用具已經清潔。4、不領用其他存在質量風險的蔗糖。4114可承受10領用蔗糖數量與指令不符影響生產的正常進展沒有根據SOP要求操作2228低1、使用前確認計量器具已經檢定，且在有效期內，并按要求進展使用前的校準。2、領料稱量時須專人進展復核，確保領用數量無誤。2112可承受11蔗

42、糖溶化性不當產品溶化性與標準不符沒有對購進蔗糖進展溶化性檢查33218高1、對蔗糖增加溶化性檢測工程，確保投入使用的蔗糖溶化性符合工藝要求。2、不領用不適用于生產顆粒劑的蔗糖。2214可承受12設備或器具清潔不到位穿插污染和微生物污染沒有根據SOP要求操作33218高1、對設備、器具清潔SOP進展驗證，確認其有效性；2、設備、器具使用完畢后應及時嚴格按有關清潔SOP進展清潔消毒，并按要求進展生產前確認。3216可承受13制粒備料物料領用錯誤產品成分錯誤沒有根據SOP要求操作4218高1、領料時嚴格核對生產指令，確保領用物料無誤。2、領料時嚴格執行復核制度，雙人檢查確認物料信息。4114可承受1

43、4領用物料質量不符合要求產品失效沒有按要求檢查領用物料質量4218高1、領用前確認物料已經檢驗合格，有合格標識。2、不領用已過有效期或貯存期且未復驗的物料。3、確保稱量時所用的用具已經清潔。4、不領用其他存在質量風險的物料。4114可承受15領用物料數量與指令不符。影響生產的正常進展沒有根據SOP要求操作2228低1、使用前確認計量器具已經檢定，且在有效期內，并按要求進展使用前的校準。2、領料稱量時須專人進展復核，確保領用數量無誤。2112可承受表7 固體制劑生產工藝過程風險評估及風險控制續前2編號步驟子步驟風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應失效模式的可能原因SPDRPN風險水平控制

44、措施SPDRPN剩余風險等級驗證活動16制粒稱量稱量的物料錯誤產品成分錯誤沒有根據SOP要求操作4218高1、稱量前再次核對生產指令，確保稱量物料無誤。2、稱量時嚴格執行復核制度，雙人檢查確認物料信息。4114可承受17錯誤的稱重產品成分比例錯誤沒有根據SOP要求操作42216高1、使用前確認計量器具已經檢定，且在有效期內，并按要求進展使用前的校準。2、稱量過程須經獨立復核人按要求進展獨立復核。4114可承受18預混合制軟材預混合時間不當混合不均勻沒有根據SOP要求操作32212中1、按驗證管理要求對預混合、制軟材工藝進展驗證，并按驗證結果對預混合時間和制軟材操作進展控制；2、嚴格按有關SOP

45、操作。3216可承受1、設備確認DQ、IQ、OQ；2、計量器具校準；3、生產工藝驗證。4、清潔驗證。19操作不當致制成的軟材存在差異沒有根據SOP要求操作32212中3216可承受20制粒枯燥整粒或篩分制粒篩目選擇不當顆粒粒度存在差異沒有根據SOP要求操作3216低1、按驗證管理要求對制粒工藝進展驗證，并按驗證結果選用制粒篩目；2、嚴格按有關SOP操作。3216可承受21枯燥器進風溫度控制不當枯燥效果不佳或產品失效1、設備性能/工藝參數不當。2、沒有根據SOP要求操作。32212中1、按驗證管理要求對顆粒枯燥工藝進展驗證，并按驗證結果控制進風溫度；2、嚴格按有關SOP操作。3216可承受22枯燥器進風過濾器破損產品微生物污染沒有根據SOP要求對過濾器進展維護32212中1、按驗證管理要求對枯燥器進展確認，確保進風過濾器完整，性能符合要求；2、定期監測過濾器的完好性，及時更換破損的過濾