1、p藥品藥品GMP的國際化、標準化及動態管理成為藥品的國際化、標準化及動態管理成為藥品GMP管管理的必然趨勢理的必然趨勢l國際化國際化: :現實施現實施GMPGMP的國家和地區已有近百個；的國家和地區已有近百個；l標準化標準化:GMP:GMP規范呈現向國際規范標準靠攏、等同或直接采用的趨規范呈現向國際規范標準靠攏、等同或直接采用的趨勢勢, ,并與并與ISOISO的質量管理思想銜接的質量管理思想銜接, ,歐盟歐盟20082008年年3 3月將月將ICH Q9ICH Q9作為附作為附錄錄2020發布執行發布執行l動態管理動態管理: :體現體現GMPGMP規范向全面質量管理深入發展。在實施規范向全面質

2、量管理深入發展。在實施GMPGMP的的過程中確保持續的驗證狀態，在偏差處理、變更控制、過程中確保持續的驗證狀態，在偏差處理、變更控制、CAPACAPA、產、產品質量回顧分析等基礎上，不斷完善建立與產品關鍵質量特性相品質量回顧分析等基礎上，不斷完善建立與產品關鍵質量特性相關聯的關聯的GMPGMP動態管理體系。動態管理體系。p國際國際GMP發展的發展的40多年中，管理理念不斷提升多年中，管理理念不斷提升經典的經典的GMP理念理念最新的最新的GMP理念理念管理體系管理體系工藝控制工藝控制管理體系管理體系工藝控制工藝控制操作文件化操作文件化文件規范化文件規范化QA質量監控質量監控嚴格監督檢查嚴格監督檢

3、查關鍵的設備、工關鍵的設備、工藝步驟、參數和檢藝步驟、參數和檢測方法的確認和驗測方法的確認和驗證證過程監控檢測過程監控檢測質量源于設計（質量源于設計（QBD）質量風險管理質量風險管理藥品生命周期質藥品生命周期質量管理體系量管理體系設計空間設計空間工藝分析技術工藝分析技術(PAT)實時控制實時控制 特點：重視標準制定、嚴謹、特點：重視標準制定、嚴謹、 略死板略死板特點：風險意識、個性、靈活、鼓勵創特點：風險意識、個性、靈活、鼓勵創新、持續改進新、持續改進檢查員掌握檢查員掌握GMP規范，考察執行情況規范，考察執行情況檢查員還應有風險評估和產品研發知識檢查員還應有風險評估和產品研發知識p國際國際GM

4、P的最新關注：的最新關注：ICH Q8，Q9和和Q10 質量風險管理質量風險管理(Q9)目標狀態目標狀態質量源于設計質量源于設計( Q8/QbD)質量體系質量體系( Q10/PQS)20082008年年2 2月月1414日，歐盟已日，歐盟已將將ICH Q9ICH Q9納入納入GMPGMP附錄附錄2020，并將風險管理并將風險管理作為作為GMPGMP體系體系的基本要素。的基本要素。p中國中國GMP僅有僅有20余年發展歷程余年發展歷程l第一個第一個10年年19881988年衛生部發布第一版年衛生部發布第一版GMPGMP19921992年發布修訂版，要求制藥企業執行年發布修訂版，要求制藥企業執行l第

5、二個第二個10年年19981998年年SFDASFDA發布其成立后的發布其成立后的GMPGMP20022002年要求企業按劑型分階段實施年要求企業按劑型分階段實施GMPGMP認證認證20072007年發布修訂的年發布修訂的GMPGMP檢查條款檢查條款l第三個第三個10年年20112011年年2 2月月1212日衛生部日衛生部7979號令發布號令發布20102010修訂修訂GMPGMP2 2月月2424日國家藥品監督管理局發布無菌藥品等日國家藥品監督管理局發布無菌藥品等5 5個附錄作為配套個附錄作為配套文件，自文件，自20112011年年3 3月月1 1日起施行。日起施行。p我國藥品我國藥品GM

6、PGMP認證制度認證制度l我國藥品我國藥品GMP認證制度是法律性的強制要求，是藥品生產企業的認證制度是法律性的強制要求，是藥品生產企業的基本要求和生存的基礎基本要求和生存的基礎l至今已有至今已有4800多家原料藥及制劑企業通過藥品多家原料藥及制劑企業通過藥品GMP認證認證p我國我國GMP標準和法規存在問題標準和法規存在問題l缺乏配套的缺乏配套的GMP指南文件，很多內容缺少明確要求和操作指南指南文件，很多內容缺少明確要求和操作指南l藥品藥品“注冊批準注冊批準”的界定不清的界定不清l質量保證體系的職責分工要求不夠清晰質量保證體系的職責分工要求不夠清晰l藥品管理法和配套法規尚有不足，如技術轉讓、委托

7、加工等情形藥品管理法和配套法規尚有不足，如技術轉讓、委托加工等情形下各方職責規定，原料藥供應商必須接受現場審計的規定等下各方職責規定，原料藥供應商必須接受現場審計的規定等 p制藥行業質量管理理論與實踐水平落后于其它行業制藥行業質量管理理論與實踐水平落后于其它行業l沒有在產品設計中考慮質量沒有在產品設計中考慮質量l歷史性發明和改進受到限制歷史性發明和改進受到限制l缺乏靈活性法規環境缺乏靈活性法規環境l關注符合性，不是科學的和基于風險的方法關注符合性，不是科學的和基于風險的方法l行業利潤無法提供變更的動力行業利潤無法提供變更的動力lGMP沒有提供沒有提供“完全現代的完全現代的”質量體系質量體系始于

8、始于1970年代，僅增加了一些內容年代，僅增加了一些內容沒有將沒有將ISO質量管理思想納入質量管理思想納入需要完善需要完善p質量管理部門的地位在我國藥企對未得到充分認識質量管理部門的地位在我國藥企對未得到充分認識l很多企業高管層未充分認識到質量管理部門的地位和作用很多企業高管層未充分認識到質量管理部門的地位和作用l認為藥品生產質量責任是質量管理部門的事認為藥品生產質量責任是質量管理部門的事l對企業質量方針、目標和職責既無清楚認識又未擔當責任對企業質量方針、目標和職責既無清楚認識又未擔當責任l更多的企業領導心目中質量管理部門的地位遠低于生產部門、營更多的企業領導心目中質量管理部門的地位遠低于生產

9、部門、營銷部門銷部門l對質量管理體系完善與否、運行有效與否的重要性無深刻認識，對質量管理體系完善與否、運行有效與否的重要性無深刻認識，導致質量保證職責嚴重不到位導致質量保證職責嚴重不到位p質量管理部門的地位在我國藥企對未得到充分認識質量管理部門的地位在我國藥企對未得到充分認識l不少企業把不少企業把GMP規范作為質量管理的最高標準，而不是最低標準，規范作為質量管理的最高標準，而不是最低標準，沒有把藥品沒有把藥品GMP思想、理念、做法植根于日常生產和質量管理之思想、理念、做法植根于日常生產和質量管理之中中l有些企業甚至有些企業甚至“把拿到把拿到GMP證書當成唯一目的證書當成唯一目的”，從而造成，從

10、而造成GMP認證后的認證后的“反彈反彈”或或“回潮回潮” l由于缺少對藥品質量負有最終責任的質量受權人，企業在違反由于缺少對藥品質量負有最終責任的質量受權人，企業在違反GMP或出現質量事故時難以確定最終責任或出現質量事故時難以確定最終責任l質量管理人員素質及培訓未達到要求，人員頻繁更換并流失嚴重、質量管理人員素質及培訓未達到要求，人員頻繁更換并流失嚴重、數量不足數量不足 p修訂目的修訂目的p適應國際藥品適應國際藥品GMP發展趨勢發展趨勢l促進我國醫藥產業結構調整，利于產業長遠健康發展促進我國醫藥產業結構調整，利于產業長遠健康發展l增強藥品生產企業的國際競爭能力，加快我國醫藥產品進入增強藥品生產

11、企業的國際競爭能力，加快我國醫藥產品進入國際市場國際市場p藥品安全自身的要求藥品安全自身的要求p新版藥品新版藥品GMP貫徹質量風險管理和藥品生產全過程管理的貫徹質量風險管理和藥品生產全過程管理的理念，更加注重科學性，強調指導性和可操作性，達到了理念，更加注重科學性，強調指導性和可操作性，達到了與世界衛生組織藥品與世界衛生組織藥品GMP的一致性的一致性p引入質量管理體系的新理念引入質量管理體系的新理念l強調全員參與質量強調全員參與質量l樹立樹立“企業是藥品質量第一責任人企業是藥品質量第一責任人”宗旨宗旨l特別強調企業負責人，包括質量管理負責人、質量受權人等高層特別強調企業負責人，包括質量管理負責

12、人、質量受權人等高層管理人員的質量職責管理人員的質量職責l細化了對構建實用、有效質量管理體系的要求細化了對構建實用、有效質量管理體系的要求l強化藥品生產關鍵環節的控制和管理強化藥品生產關鍵環節的控制和管理l促使生產企業及時發現影響藥品質量的不安全因素，主動防范質促使生產企業及時發現影響藥品質量的不安全因素，主動防范質量事故的發生量事故的發生p引入質量風險管理的理念引入質量風險管理的理念p增加了一系列新制度，如：增加了一系列新制度，如：l持續穩定性考察持續穩定性考察l變更控制變更控制l偏差管理偏差管理l糾正和預防措施（糾正和預防措施（CAPA）l供應商的評估和批準供應商的評估和批準l產品質量回顧

13、分析等產品質量回顧分析等p建立現代有效的質量管理體系建立現代有效的質量管理體系l20032003年年7 7月布魯塞爾月布魯塞爾ICHICH會議提出制定一個可協調的藥品質量管理會議提出制定一個可協調的藥品質量管理體系指南用于藥品整個生命周期，以強調將質量風險管理和科研體系指南用于藥品整個生命周期，以強調將質量風險管理和科研一體化一體化該藥品質量體系指南（該藥品質量體系指南（Q10Q10）的指導思想是融合）的指導思想是融合ISOISO質量管理制度的概質量管理制度的概念，補充現有念，補充現有GMPGMP法規的不足法規的不足在現有在現有GMPGMP和和ISOISO概念的基礎上建立一個完整的適用藥品整個

14、生命周期概念的基礎上建立一個完整的適用藥品整個生命周期的質量管理制度的質量管理制度促進企業從原來較為單一的促進企業從原來較為單一的GMPGMP生產管理階段向一個綜合的藥品質量生產管理階段向一個綜合的藥品質量管理范疇轉移管理范疇轉移確保來自企業、管理當局以及病人等各方的質量需求能得到充分的體確保來自企業、管理當局以及病人等各方的質量需求能得到充分的體現和滿足現和滿足 p質量保證系統質量保證系統l國外國外GMP歸納為四大要素：歸納為四大要素：保證所有食物、藥物和醫療設備是純凈，安全和有效的保證所有食物、藥物和醫療設備是純凈，安全和有效的(To ensure (To ensure that all

15、foods, drugs, and medical devices are pure, safe that all foods, drugs, and medical devices are pure, safe and effective )and effective )做你（文件）所說的，記錄你所做的！做你（文件）所說的，記錄你所做的！(Do what you say, document (Do what you say, document what you do !)what you do !)做到整個過程的可追溯，從原材料到最終產品運輸做到整個過程的可追溯，從原材料到最終產品運輸(Co

16、mplete (Complete traceability for entire process, from incoming raw material traceability for entire process, from incoming raw material to the shipping of final product )to the shipping of final product )QAQA質量保證系統作為一個過濾器來幫助消除產品污染、混淆和差錯質量保證系統作為一個過濾器來幫助消除產品污染、混淆和差錯(QA system acts as a filter to help

17、 eliminate product (QA system acts as a filter to help eliminate product contamination, mix-ups, and errors )contamination, mix-ups, and errors )p質量管理部門的地位和重要作用質量管理部門的地位和重要作用l最重要的理念：質量應該是有機地結合在產品中的，而測試不是最重要的理念：質量應該是有機地結合在產品中的，而測試不是唯一保證產品質量的手段；產品質量是從對每一個生產步驟的控唯一保證產品質量的手段；產品質量是從對每一個生產步驟的控制中來保證的；產品最后的測

18、試只是驗證經過質量控制，是否達制中來保證的；產品最后的測試只是驗證經過質量控制，是否達到產品預期的質量實驗論證到產品預期的質量實驗論證l質量管理質量管理 部門部門:是最關鍵的職能部門，從職能上講，企業能否達到是最關鍵的職能部門，從職能上講，企業能否達到GMP要求就要看質量管理部門能否適當和有效地發揮它的作用要求就要看質量管理部門能否適當和有效地發揮它的作用;建建立一個有效的質量管理部門會給產品質量帶來長期的穩定的一致立一個有效的質量管理部門會給產品質量帶來長期的穩定的一致的保證的保證;給企業帶來的收益將會遠遠大于最初的投入給企業帶來的收益將會遠遠大于最初的投入p質量管理部門的地位和重要作用質量

19、管理部門的地位和重要作用 是整個企業是否能達到是整個企業是否能達到GMP要求的基礎和根本要求的基礎和根本 必須對其的責任和權力予必須對其的責任和權力予以充分說明和明確規定，因為以充分說明和明確規定，因為無論怎樣強調質量管理部門的無論怎樣強調質量管理部門的地位和作用都不過分地位和作用都不過分 從從GMP現場檢查范圍上講，現場檢查范圍上講，質量管理部門也是重中之重質量管理部門也是重中之重 系統系統現狀現狀改進措施改進措施質質量量保保證證未建立系統的未建立系統的QA工作流程工作流程未建立未建立質量信息系統質量信息系統未建立未建立CAPA機制機制QA職能、職責及人員有欠缺職能、職責及人員有欠缺建立建立

20、關鍵流程關鍵流程建立質量信息數據庫建立質量信息數據庫建立建立CAPA機制機制制定全面的制定全面的QA職能、職責職能、職責QA人員的補充與培訓人員的補充與培訓質量質量控制控制實驗實驗室室取樣管理嚴謹性不夠取樣管理嚴謹性不夠未實施檢驗方法驗證、確認未實施檢驗方法驗證、確認OOS沒有有效實施沒有有效實施穩定性實驗管理有效性不夠穩定性實驗管理有效性不夠完善取樣管理完善取樣管理進行方法學驗證進行方法學驗證進行進行OOS管理管理穩定性試驗加強分析、總結穩定性試驗加強分析、總結人員人員風險意識和手段缺乏風險意識和手段缺乏質量體系意識缺乏質量體系意識缺乏培訓培訓質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理 新版新版G

21、MP對質量控制實驗室提出了全面的、詳細的管理要求對質量控制實驗室提出了全面的、詳細的管理要求p原則原則l質量控制實驗室人員、設施、設備與產品性質、生產規模相適應質量控制實驗室人員、設施、設備與產品性質、生產規模相適應實驗室人員數量和能力是否滿足需要是諸多企業面臨的大問題實驗室人員數量和能力是否滿足需要是諸多企業面臨的大問題p人員要求人員要求l質量控制實驗室負責人質量控制實驗室負責人足夠的管理資質和經驗足夠的管理資質和經驗l檢驗人員檢驗人員學歷相關專業中專以上或高中學歷相關專業中專以上或高中培訓經歷：實踐培訓與考核培訓經歷：實踐培訓與考核p工具要求工具要求l藥典、標準圖譜藥典、標準圖譜l標準品、

22、對照品等相關標準物質標準品、對照品等相關標準物質質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p文件應在新版文件應在新版GMP明確要求的必要的七方面基礎上編制詳細文件明確要求的必要的七方面基礎上編制詳細文件l質量標準質量標準l取樣、留樣操作規程和記錄取樣、留樣操作規程和記錄l檢驗操作規程和記錄檢驗操作規程和記錄l檢驗報告書檢驗報告書l環境監測操作規程和記錄環境監測操作規程和記錄l制藥用水監測操作規程和記錄制藥用水監測操作規程和記錄l檢驗方法驗證報告和記錄檢驗方法驗證報告和記錄l儀器校準和設備使用、清潔、維護的操作規程和記錄儀器校準和設備使用、清潔、維護的操作規程和記錄l試劑、試藥、培養基、標準品試劑、試

23、藥、培養基、標準品/對照品管理規程和記錄對照品管理規程和記錄l毒劇化學品、檢定菌等管理規程和記錄毒劇化學品、檢定菌等管理規程和記錄l中藥標本、標準溶液管理規程和記錄中藥標本、標準溶液管理規程和記錄l長期穩定性試驗管理規程和記錄長期穩定性試驗管理規程和記錄l實驗動物管理規程和記錄實驗動物管理規程和記錄l檢驗結果超標管理規程和調查、處理記錄檢驗結果超標管理規程和調查、處理記錄質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p在文件編制中注意寫入新版在文件編制中注意寫入新版GMP的相關要求，同時要符合現行中國藥的相關要求，同時要符合現行中國藥典和相關法定技術標準的要求，如：典和相關法定技術標準的要求，如：l取樣

24、的基本要求和操作有詳細規定取樣的基本要求和操作有詳細規定方法應科學、合理、保證代表性方法應科學、合理、保證代表性樣品容器標簽除基本信息外，還應標明取自哪一包裝容器樣品容器標簽除基本信息外，還應標明取自哪一包裝容器注意無菌物料的取樣注意無菌物料的取樣l檢驗操作規程：依據、檢驗方法、使用的儀器和設備、計算方法檢驗操作規程：依據、檢驗方法、使用的儀器和設備、計算方法l新版新版GMP對留樣、成品留樣、物料留樣均提出了原則的和具體的要求對留樣、成品留樣、物料留樣均提出了原則的和具體的要求l檢驗記錄應按照規定的十項必要的內容設計和填寫檢驗記錄應按照規定的十項必要的內容設計和填寫l微生物檢驗方法、無菌檢驗方

25、法、細菌內毒素檢驗方法的驗證微生物檢驗方法、無菌檢驗方法、細菌內毒素檢驗方法的驗證p采用便于趨勢分析的方法保存數據，如：采用便于趨勢分析的方法保存數據，如：l檢驗數據檢驗數據l環境監測數據環境監測數據l制藥用水微生物檢測數據制藥用水微生物檢測數據質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p檢驗檢驗l確保按照注冊批準進行全項檢驗確保按照注冊批準進行全項檢驗l檢驗方法驗證檢驗方法驗證新的、變更的、藥典法定標準未收載的、法規規定的新的、變更的、藥典法定標準未收載的、法規規定的l檢驗方法確認檢驗方法確認不需要驗證的檢驗方法應進行確認，以確保檢驗數據準確、可靠不需要驗證的檢驗方法應進行確認，以確保檢驗數據準確

26、、可靠l嚴格按照檢驗操作規程操作并規范、真實記錄嚴格按照檢驗操作規程操作并規范、真實記錄中間控制（包括生產人員進行的控制）應按質量部批準的方法進行，中間控制（包括生產人員進行的控制）應按質量部批準的方法進行，檢驗應有記錄檢驗應有記錄l檢驗結果超標應嚴格執行相關的操作規程檢驗結果超標應嚴格執行相關的操作規程質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p留樣留樣l留樣目的留樣目的用于藥品質量追溯；用于藥品質量追溯；用于穩定性考察的樣品不屬于留樣用于穩定性考察的樣品不屬于留樣l留樣范圍：物料、成品留樣范圍：物料、成品l留樣基本要求留樣基本要求按操作規程對留樣進行管理按操作規程對留樣進行管理應具有代表性，應具

27、有代表性，l成品留樣成品留樣每批產品均需留樣；如分次包裝，每次至少留一個市售最小包裝每批產品均需留樣；如分次包裝，每次至少留一個市售最小包裝留樣量至少足夠兩次全檢量（不含無菌和熱原檢查）留樣量至少足夠兩次全檢量（不含無菌和熱原檢查）包裝形式與市售相同，原料藥可模擬包裝包裝形式與市售相同，原料藥可模擬包裝如不影響包裝完整性，每年至少目檢觀察一次，并做記錄如不影響包裝完整性，每年至少目檢觀察一次，并做記錄發現異常情況及時調查處理，必要時召回有效期內產品，做好記錄發現異常情況及時調查處理，必要時召回有效期內產品，做好記錄留樣儲存條件應符合注冊批準，保存期為有效期后一年留樣儲存條件應符合注冊批準，保存

28、期為有效期后一年如企業終止藥品生產，應將留樣移交受權單位如企業終止藥品生產，應將留樣移交受權單位 保存，并告知當地藥監部門保存，并告知當地藥監部門質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p留樣留樣l物料留樣物料留樣用于制劑生產的每批原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料都應留樣；用于制劑生產的每批原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料都應留樣；如成品留樣，與藥品直接接觸的包裝材料可不必單獨留樣如成品留樣，與藥品直接接觸的包裝材料可不必單獨留樣留樣量至少滿足鑒別需要留樣量至少滿足鑒別需要留樣時間至少保存至產品放行后兩年留樣時間至少保存至產品放行后兩年原輔料有效期短的、穩定性差的留樣時間可相應縮短原輔料有效期短的

29、、穩定性差的留樣時間可相應縮短儲存條件應符合規定，必要時包裝密封儲存條件應符合規定，必要時包裝密封質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p試劑、試液、培養基、檢定菌的管理要求試劑、試液、培養基、檢定菌的管理要求l試劑和培養基應當從可靠的供應商處采購，必要時對供應商進行評估試劑和培養基應當從可靠的供應商處采購，必要時對供應商進行評估l應當有接收的記錄，必要時，應當在容器上標注接收日期應當有接收的記錄，必要時，應當在容器上標注接收日期l應當按照相關規定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養基應當按照相關規定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養基l特殊情況下，在接收或使用前，應當對試劑進行鑒

30、別或其他檢驗特殊情況下，在接收或使用前，應當對試劑進行鑒別或其他檢驗l試液和已配制的培養基應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制試液和已配制的培養基應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制 （包括滅菌）記錄（包括滅菌）記錄l不穩定的試劑、試液和培養基應當標注有效期及特殊貯存條件不穩定的試劑、試液和培養基應當標注有效期及特殊貯存條件l標準液、滴定液應當標注最后一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄標準液、滴定液應當標注最后一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄l配制的培養基應當進行適用性檢查，并有相關記錄。應當有培養基使用記錄配制的培養基應當進行適用性檢查，并有相關記錄。應

31、當有培養基使用記錄l應有檢驗所需各種檢定菌，建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的規程和相應記錄應有檢驗所需各種檢定菌，建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的規程和相應記錄l檢定菌應有適當標識，至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人檢定菌應有適當標識，至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人l檢定菌應按規定條件貯存，貯存方式和時間不應對檢定菌的生長特性有不利影響。檢定菌應按規定條件貯存，貯存方式和時間不應對檢定菌的生長特性有不利影響。 p標準品或對照品的管理要求標準品或對照品的管理要求l標準品或對照品應當按照規定貯存和使用標準品或對照品應當按照規定貯存和使用l標準品或對照品應當有

32、適當的標識，內容至少包括名稱、批號、標準品或對照品應當有適當的標識，內容至少包括名稱、批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件價、貯存條件l自制工作標準品或對照品的要求自制工作標準品或對照品的要求應當建立工作標準品或對照品的質量標準應當建立工作標準品或對照品的質量標準建立制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規程建立制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規程每批工作標準品或對照品應當用法定標準品或對照品進行標化每批工作標準品或對照品應當用法定標準品或對照品進行標化每批工作標準品或對照品應當確定有效期每批工作標準品

33、或對照品應當確定有效期應當通過定期標化證明工作標準品或對照品的效價或含量在有效期內應當通過定期標化證明工作標準品或對照品的效價或含量在有效期內保持穩定保持穩定標化的過程和結果應當有相應的記錄。標化的過程和結果應當有相應的記錄。 質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p檢驗結果超標處理檢驗結果超標處理lOOS記錄和報告記錄和報告填寫填寫OOS調查表調查表“超標詳細情況超標詳細情況”部分，交部分，交QC負責人負責人應對超標或異常結果及有關情況如實完成原始記錄應對超標或異常結果及有關情況如實完成原始記錄盡可能保持儀器、樣品等的狀況，以備調查盡可能保持儀器、樣品等的狀況，以備調查l調查調查需在需在QC負

34、責人指導或參與下完成負責人指導或參與下完成以盡量明確其原因為原則以盡量明確其原因為原則l調查內容調查內容檢驗操作人員的培訓及實際操作能力檢驗操作人員的培訓及實際操作能力樣品的取樣、分析方法是否得到正確應用樣品的取樣、分析方法是否得到正確應用確認原始數據（色譜圖、光譜圖、計算過程）確認原始數據（色譜圖、光譜圖、計算過程） 質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理確認所用儀器的性能（系統適用性）和校驗有效期確認所用儀器的性能（系統適用性）和校驗有效期確認所用的標準品、溶劑、試劑、標準溶液等是否符合標準確認所用的標準品、溶劑、試劑、標準溶液等是否符合標準試劑生產廠家是否改變試劑生產廠家是否改變供試樣品的

35、取樣代表性和樣品的保管環境等供試樣品的取樣代表性和樣品的保管環境等l可能存在非取樣原因的實驗室偏差可能存在非取樣原因的實驗室偏差保留原數據、結果保留原數據、結果兩位分析員使用原樣品測平行樣兩位分析員使用原樣品測平行樣如均合格，則做出出合格結論如均合格，則做出出合格結論實驗室偏差成立，需偏差處理、實驗室偏差成立，需偏差處理、CAPA有一人測出不合格，則做出不合格結論有一人測出不合格，則做出不合格結論實驗室偏差不成立實驗室偏差不成立質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p重新取樣重新取樣l一般不能依靠重新取樣來放行產品，若需重新取樣，應符合以下條件之一一般不能依靠重新取樣來放行產品，若需重新取樣，應

36、符合以下條件之一藥典或其它相關標準要求藥典或其它相關標準要求調查有證據表明先前的樣品不具有代表性調查有證據表明先前的樣品不具有代表性樣品被全部消耗或不夠重新測試使用等樣品被全部消耗或不夠重新測試使用等l如果對物料重新取樣如果對物料重新取樣則所有的放行測試項目都必須使用新的樣品則所有的放行測試項目都必須使用新的樣品不能僅僅只對先前不合格的項目進行測試不能僅僅只對先前不合格的項目進行測試l重新取樣操作本身必須采用原取樣方法進行并做好取樣記錄重新取樣操作本身必須采用原取樣方法進行并做好取樣記錄 lQC負責人應能說明首次取樣的樣品和重新取樣樣品不一致性（例如，取負責人應能說明首次取樣的樣品和重新取樣樣

37、品不一致性（例如，取樣的方法，還是樣品的配制不同）樣的方法，還是樣品的配制不同）lQA必須審核和批準這樣的解釋。相關的預防措施必須制訂成文。若原取必須審核和批準這樣的解釋。相關的預防措施必須制訂成文。若原取樣方法不適合，新的取樣方法應建立、確認和書面成文樣方法不適合，新的取樣方法應建立、確認和書面成文物料和產品放行物料和產品放行p物料放行物料放行l質量部授權專人負責審核放行質量部授權專人負責審核放行l審核內容審核內容是否來源于批準的供應商是否來源于批準的供應商是否有生產商的檢驗合格報告是否有生產商的檢驗合格報告運輸是否符合要求，尤其是有特殊儲藏要求的物料運輸是否符合要求，尤其是有特殊儲藏要求的

38、物料包裝、密封是否完好包裝、密封是否完好標識信息是否完整、清晰、正確標識信息是否完整、清晰、正確是否用檢驗或核對等適當方式確認每一包裝內的原輔料正確無誤是否用檢驗或核對等適當方式確認每一包裝內的原輔料正確無誤儲存和相關管理是否符合要求儲存和相關管理是否符合要求取樣是否符合取樣操作規程要求取樣是否符合取樣操作規程要求檢驗是否符合標準要求檢驗是否符合標準要求相關記錄是否齊全、規范相關記錄是否齊全、規范物料和產品放行物料和產品放行p產品放行產品放行l質量受權人負責產品的審核放行質量受權人負責產品的審核放行l放行的原則放行的原則藥品及其生產符合注冊和藥品及其生產符合注冊和GMP要求要求l審核內容審核內

39、容生產工藝和檢驗方法符合注冊要求并經過驗證生產工藝和檢驗方法符合注冊要求并經過驗證完成了必須的檢查、檢驗，記錄真實、完整、規范完成了必須的檢查、檢驗，記錄真實、完整、規范生產條件和生產過程符合生產條件和生產過程符合GMP要求要求生產記錄、包裝記錄真實、完整、規范生產記錄、包裝記錄真實、完整、規范變更經過質量部門或藥監部門批準變更經過質量部門或藥監部門批準偏差經過調查，處理符合程序，處理方法適當偏差經過調查，處理符合程序，處理方法適當變更和偏差必要的取樣、檢查、檢驗、實驗、評價已完成，可確認產變更和偏差必要的取樣、檢查、檢驗、實驗、評價已完成，可確認產品質量品質量持續穩定性考察持續穩定性考察p考

40、察目的考察目的l是在有效期內監控已上市藥品的質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問是在有效期內監控已上市藥品的質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。件下，符合質量標準的各項要求。p持續穩定性考察計劃持續穩定性考察計劃l主要針對市售包裝藥品主要針對市售包裝藥品l兼顧需長期貯存的待包裝產品兼顧需長期貯存的待包裝產品l對貯存時間較長的中間產品進行考察對貯存時間較長的中間產品進行考察p考察批次考察批次l每種規格、每種內包裝形式的藥品，至少每年應考察一

41、個批次，除非當年每種規格、每種內包裝形式的藥品，至少每年應考察一個批次，除非當年沒有生產沒有生產l重大變更或有重大偏差、重新加工、返工或回收的批次，考察應增加批次重大變更或有重大偏差、重新加工、返工或回收的批次，考察應增加批次l考察批次數和檢驗頻次應當能夠獲得足夠的數據，以供趨勢分析考察批次數和檢驗頻次應當能夠獲得足夠的數據，以供趨勢分析p持續穩定性考察的時間持續穩定性考察的時間l應當涵蓋藥品有效期應當涵蓋藥品有效期持續穩定性考察持續穩定性考察p考察方案至少包括的內容考察方案至少包括的內容l每種規格、每個生產批量藥品的考察批次數每種規格、每個生產批量藥品的考察批次數l相關的物理、化學、微生物和

42、生物學檢驗方法，可考慮采用穩定相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮采用穩定性考察專屬的檢驗方法性考察專屬的檢驗方法l檢驗方法依據檢驗方法依據l合格標準合格標準l容器密封系統的描述容器密封系統的描述l試驗間隔時間（測試時間點）試驗間隔時間（測試時間點）l貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的中華人民共中華人民共和國藥典和國藥典規定的長期穩定性試驗標準條件）規定的長期穩定性試驗標準條件）l如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目，應當說明理由如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目，應當說明理由持續穩定性考察持續穩定性考察p考察職責考察職責

43、l質量控制實驗室指定人員進行質量控制實驗室指定人員進行l關鍵人員，尤其是質量受權人，應當了解持續穩定性考察的結果關鍵人員，尤其是質量受權人，應當了解持續穩定性考察的結果l當持續穩定性考察不在待包裝產品和成品的生產企業進行時，則相關各方當持續穩定性考察不在待包裝產品和成品的生產企業進行時，則相關各方之間應當有書面協議，且均應當保存持續穩定性考察的結果以供藥品監督之間應當有書面協議，且均應當保存持續穩定性考察的結果以供藥品監督管理部門審查。管理部門審查。p異常情況處理異常情況處理l不符合質量標準的結果或重要的異常趨勢應進行調查不符合質量標準的結果或重要的異常趨勢應進行調查l已確認不符合質量標準或重

44、大不良趨勢，必要時應當實施召回已確認不符合質量標準或重大不良趨勢，必要時應當實施召回l調查結果以及采取的措施應當報告當地藥品監督管理部門調查結果以及采取的措施應當報告當地藥品監督管理部門p考察報告考察報告l應按考察方案執行，并根據所獲得的全部數據資料或階段性數據、結論，應按考察方案執行，并根據所獲得的全部數據資料或階段性數據、結論，形成有分析、有評價的總結報告形成有分析、有評價的總結報告l應當定期審核總結報告應當定期審核總結報告p穩定性考察資料應當長期保存穩定性考察資料應當長期保存p 變更控制變更控制概念概念l是指對藥品生產、質量控制中對已批準的任何管理制度和操作程是指對藥品生產、質量控制中對

45、已批準的任何管理制度和操作程序的變化，包括對產品注冊文件、生產工藝、操作規程，物料、序的變化，包括對產品注冊文件、生產工藝、操作規程，物料、 廠房設施、設備和實驗室測試廠房設施、設備和實驗室測試( (質量標準、檢驗方法質量標準、檢驗方法) )、計算機軟、計算機軟件等發生變化時的管理件等發生變化時的管理p目的目的l ICH Q10:ICH Q10:變更管理應保證質量持續改進的措施能及時有效地得到變更管理應保證質量持續改進的措施能及時有效地得到實施，并避免帶來負面的影響實施，并避免帶來負面的影響l確保質量控制體系不斷完善確保質量控制體系不斷完善l鼓勵通過技術創新提高產品工藝和質量水平，而新技術和新

46、標準鼓勵通過技術創新提高產品工藝和質量水平，而新技術和新標準的實施應通過嚴格的變更控制程序進行管理的實施應通過嚴格的變更控制程序進行管理p變更的產生和原因變更的產生和原因 l藥品生產和質量管理活動中的變更不可避免藥品生產和質量管理活動中的變更不可避免l法定質量標準的提升法定質量標準的提升l廠房、設備、設施的改變廠房、設備、設施的改變l反復出現偏差或質量偏離反復出現偏差或質量偏離l新材料、新技術、新工藝、新設備的出現新材料、新技術、新工藝、新設備的出現l通過調查研究發現更好的監控程序或控制標準通過調查研究發現更好的監控程序或控制標準p變更的管理與批準變更的管理與批準l建立變更控制系統，制定變更控

47、制程序建立變更控制系統，制定變更控制程序l質量部門應指定專人負責質量部門應指定專人負責l質量管理部門擁有對變更的控制、監管和批準或上報的權力質量管理部門擁有對變更的控制、監管和批準或上報的權力p變更的原則變更的原則l實施任何變更都必須按照變更控制程序，通過研究、驗證等方式，評實施任何變更都必須按照變更控制程序，通過研究、驗證等方式，評價其對藥品質量、安全、有效性的影響以及相關法律法規的符合性價其對藥品質量、安全、有效性的影響以及相關法律法規的符合性l正式批準前不準許擅自進行任何變更正式批準前不準許擅自進行任何變更p變更控制程序變更控制程序l 提出變更申請提出變更申請l 變更分類評估變更分類評估

48、l 制定實施計劃制定實施計劃 明確實施職責明確實施職責進行信息收集、研究、驗證、穩定性試驗等工作進行信息收集、研究、驗證、穩定性試驗等工作 l 評估、審核評估、審核信息資料、方案、記錄、數據、報告等信息資料、方案、記錄、數據、報告等l 批準變更申請批準變更申請 變變更的文件應履行文件修訂程序，納入更的文件應履行文件修訂程序，納入GMP文件管理文件管理對員工進行項目變更和修訂后文件的培訓對員工進行項目變更和修訂后文件的培訓 l 變更后進行跟蹤檢查變更后進行跟蹤檢查對變更后三批或更多的產品進行長期穩定性考察對變更后三批或更多的產品進行長期穩定性考察l 變更項目轉入常態變更項目轉入常態 l 變更系統

49、回顧變更系統回顧p 對于注冊批準內容的變更應按照法規要求進行藥品注冊的補充申請對于注冊批準內容的變更應按照法規要求進行藥品注冊的補充申請p變更控制文件變更控制文件l制定變更管理程序制定變更管理程序應包括對私自改變已批準的工藝規程、控制限度、操作程序等行為的懲罰性應包括對私自改變已批準的工藝規程、控制限度、操作程序等行為的懲罰性條款條款l對照批準的注冊申報文件考察所有產品對照批準的注冊申報文件考察所有產品考察是否存在違反注冊批準的情況考察是否存在違反注冊批準的情況l有規范格式的變更申請單，其中包含：有規范格式的變更申請單，其中包含：變更對象的名稱：物料、設備、工藝、產品等變更對象的名稱：物料、設

50、備、工藝、產品等變更的內容變更的內容變更所涉及的文件編碼變更所涉及的文件編碼變更的理由及可行性變更的理由及可行性申請人、部門；批準人、部門申請人、部門；批準人、部門l變更管理的檔案應完整，包括變更申請、分類審核、實施計劃、研究數據圖表、變更管理的檔案應完整，包括變更申請、分類審核、實施計劃、研究數據圖表、驗證方案、驗證報告和相關記錄、跟蹤調查和評估報告驗證方案、驗證報告和相關記錄、跟蹤調查和評估報告p變更資料應長期保存變更資料應長期保存p什么是偏差什么是偏差l任何偏離預定生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、任何偏離預定生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應有記

51、錄操作規程等的情況均應有記錄,并立即報告主管人員及質量部門并立即報告主管人員及質量部門l偏差是指對批準的程序、標準、指令、標準的偏離偏差是指對批準的程序、標準、指令、標準的偏離p偏差處理的職責偏差處理的職責l重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查并有調查報告重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查并有調查報告l偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字l質量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄質量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄p防止偏差的產生防止偏差的產生l各部門負

52、責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程和操作規程l企業還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發生企業還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發生p偏差處理程序偏差處理程序l出現偏差應立即報告，不得隱瞞出現偏差應立即報告，不得隱瞞l相關部門組織具有適當資質的人員進行調查相關部門組織具有適當資質的人員進行調查l現場現場QA必須參與調查必須參與調查l分析可能引起偏差的根本原因分析可能引起偏差的根本原因l偏差進行風險評估，可采用風險失效模式偏差進行風險評估，可采用風險失效模式l根據偏差的性質、范圍、對產品質量

53、潛在影響的程度將偏差分類（如重大、根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差）次要偏差）l根據評估結果對偏差嚴重程度作出分析判斷根據評估結果對偏差嚴重程度作出分析判斷l提出處理程序和糾正措施提出處理程序和糾正措施必要時增加檢驗項目必要時增加檢驗項目進行加速穩定性試驗進行加速穩定性試驗l完成偏差調查記錄完成偏差調查記錄l如果屬于重大偏差應報告質量管理部調查處理如果屬于重大偏差應報告質量管理部調查處理p追蹤糾正與預防措施的落實情況追蹤糾正與預防措施的落實情況p偏差產品的放行和質量跟蹤偏差產品的放行和質量跟蹤l首要目標是調查偏差首要目標是調查偏差“特定的特定的”或或“

54、潛在的潛在的”根本原因，并制定根本原因，并制定相應的預防措施，只有在對根本原因的調查完成后，才能進行風相應的預防措施，只有在對根本原因的調查完成后，才能進行風險評估，最后作出是否放行的決定。險評估，最后作出是否放行的決定。l偏差產品的批放行應為偏差產品的批放行應為QA的獨立決定，不得受到干擾的獨立決定，不得受到干擾l重大偏差的產品不應放行，次要偏差的產品放行應充分權衡利弊，重大偏差的產品不應放行，次要偏差的產品放行應充分權衡利弊，如放行應進行跟蹤如放行應進行跟蹤l所有的偏差集中起來進行綜合評估，并考察發現的偏差是否也影所有的偏差集中起來進行綜合評估，并考察發現的偏差是否也影響到其他批次的產品。

55、響到其他批次的產品。l如果對偏差產品進行了再加工或返工，應進行額外的監控和穩定如果對偏差產品進行了再加工或返工，應進行額外的監控和穩定性考察性考察 p糾正與預防措施糾正與預防措施 CAPA CAPA：質量持續改進來源質量持續改進來源（Q10Q10） 環境監測環境監測維修維修 校驗校驗/維護維護穩定性數據穩定性數據偏差處理偏差處理物料平衡物料平衡/收率收率 審計審計 年度回顧年度回顧CAPA糾正與預防措施糾正與預防措施投訴投訴/退貨退貨p糾正與預防措施的概念糾正與預防措施的概念l糾正措施是立即或短時間內采取的措施，用以排除或減小潛在問糾正措施是立即或短時間內采取的措施，用以排除或減小潛在問題的影

56、響，或避免問題的再次發生題的影響，或避免問題的再次發生l預防措施是為完善質量體系而制定的規劃，是為了確保問題不再預防措施是為完善質量體系而制定的規劃，是為了確保問題不再出現而采取的措施。預防措施是根據問題的根本原因而指定的，出現而采取的措施。預防措施是根據問題的根本原因而指定的，遠比糾正措施更為重要遠比糾正措施更為重要p實施糾正和預防措施的職責實施糾正和預防措施的職責l質量部門負責糾正與預防措施的制定和監督實施質量部門負責糾正與預防措施的制定和監督實施l落實糾正措施和預防問題再次發生的直接負責人落實糾正措施和預防問題再次發生的直接負責人l質量受權人等高層管理人員應對相關信息及糾正與預防措施進行

57、質量受權人等高層管理人員應對相關信息及糾正與預防措施進行評審評審l文件與記錄應由質量管理部門保存文件與記錄應由質量管理部門保存p建立實施糾正和預防措施的操作規程建立實施糾正和預防措施的操作規程l對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢以及其他來源的質量數據進行分析，確定已有和潛在的質測趨勢以及其他來源的質量數據進行分析，確定已有和潛在的質量問題。必要時，應當采用適當的統計學方法量問題。必要時，應當采用適當的統計學方法l調查與產品、工藝和質量保證系統有關的原因調查與產品、工藝和質量保證系統有關的原因l確定所需采取的糾正

58、和預防措施，防止問題的再次發生確定所需采取的糾正和預防措施，防止問題的再次發生l評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性l對實施糾正和預防措施過程中所有發生的變更應當予以記錄對實施糾正和預防措施過程中所有發生的變更應當予以記錄l確保相關信息已傳遞到質量受權人和預防問題再次發生的直接負確保相關信息已傳遞到質量受權人和預防問題再次發生的直接負責人責人l確保相關信息及其糾正和預防措施已通過高層管理人員的評審確保相關信息及其糾正和預防措施已通過高層管理人員的評審供應商的評估和批準供應商的評估和批準p職責職責l質量部門指定專人負責物料供應商質量評估和現場質量審

59、計，分質量部門指定專人負責物料供應商質量評估和現場質量審計，分發經批準的合格供應商名單發經批準的合格供應商名單l現場審計可會同物料、生產、研發等相關部門進行現場審計可會同物料、生產、研發等相關部門進行l企業法定代表人、企業負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙企業法定代表人、企業負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質量管理部門對物料供應商獨立作出質量評估質量管理部門對物料供應商獨立作出質量評估 p評估范圍評估范圍l所有生產用物料所有生產用物料l主要物料應進行現場審計，主要物料的確定：主要物料應進行現場審計，主要物料的確定：應考慮藥品質量風險應考慮藥品質量風險物料用量物料用量物料對藥品質量的影響程

60、度等因素物料對藥品質量的影響程度等因素l現場審計建議至少每兩年一次現場審計建議至少每兩年一次供應商的評估和批準供應商的評估和批準p建立物料供應商評估和批準的操作規程建立物料供應商評估和批準的操作規程l明確供應商的資質和選擇的原則明確供應商的資質和選擇的原則l質量評估方式質量評估方式l評估標準評估標準l物料供應商批準的程序物料供應商批準的程序p現場質量審計現場質量審計l明確審計內容、周期明確審計內容、周期l審計人員的組成及資質審計人員的組成及資質l形成現場質量審計報告形成現場質量審計報告p需采用樣品小批量試生產需采用樣品小批量試生產l應當明確生產批量應當明確生產批量l生產工藝生產工藝l產品質量標