1、（interstitial lung disease , ILD）山東大學第二醫院呼吸內科山東大學第二醫院呼吸內科張華楠張華楠大綱要求大綱要求一、了解彌漫性肺間質疾病的概念。二、熟悉彌漫性肺間質疾病的分類，常見病因及其X線表現特點及肺功能特點。三、熟悉特發性肺纖維化的臨床表現及處理措施與預后。現代呼吸系統疾病四大疾病譜現代呼吸系統疾病四大疾病譜感染性疾病(包括結核)、支氣-肺腫瘤性疾病、氣流阻塞性疾病(包括COPD和哮喘)和肺間質性疾病(ILDILD)。前三者的臨床診斷已基本解決，而ILD在診斷與治療方面尚存在問題，該類疾病有很強的致纖維化傾向，貽誤早期診斷，常可致不可逆后果。 間質性肺疾病的

2、概念間質性肺疾病的概念肺間質肺泡間及終末氣道上皮以外的支持組織，包括血管及淋巴管組織。成分：細胞及細胞外基質。肺實質各級支氣管和肺泡結構。ILD的病變已非解剖學的肺間質，還包括肺泡上皮細胞、血管內皮細胞等肺實質。ILD病變不僅限于肺泡壁，也可波及細支氣管領域，由于細支氣管和肺泡壁纖維化，使肺順應性，肺容量減少和限制性通氣功能障礙。細支氣管的炎癥及肺小血管閉塞引起通氣/血流比例失調和彌散功能降低，最終發生低氧血癥和呼吸衰竭。間質性肺疾病(ILD)是以彌漫性肺實質、肺泡炎癥和間質纖維化為病理基本病變，以活動性呼吸困難、X線胸片彌漫性浸潤陰影、限制性通氣障礙、彌散(DLCO)功能降低和低氧血癥為臨床

3、表現的不同種類疾病群構成的臨床-病理實體的總稱。 ILD ILD病因譜及分類病因譜及分類 ILD包括一大組病因各異，但臨床表現與X線征象相仿的異質性疾病群，在查找病因或明確病性質時，可按以下分類進行必要的病史和實驗室評價：環境或職業因素引起的環境或職業因素引起的ILDILD：如外源性肺泡炎、有機/無機粉塵、氣體/煙霧/蒸汽等。藥物或某些治療引起藥物或某些治療引起ILDILD：如抗生素、抗炎劑、抗腫瘤藥、心血管藥、口服降糖藥、氧療、放射治療及吸毒等。風濕病誘發風濕病誘發ILDILD：如風濕性關節炎、SLE、硬 皮病、多發性肌炎、皮肌炎、Sjgren綜合征等。ILDILD病因譜及分類病因譜及分類肺

4、泡充盈性疾病：肺泡充盈性疾病：彌漫性肺泡出血、Goodpasture綜合征、特發性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉積癥、嗜酸性肺炎等。肺血管病群肺血管病群ILDILD：Wegeners 肉芽腫、Churg-strans綜合征、過敏性血管炎、壞死性結節性肉芽腫等。遺傳性疾病：遺傳性疾病：家族性特發性肺纖維化、結節硬化癥、Gaucher病、Niemann-pick病等。原發性間質性肺疾病：原發性間質性肺疾病：IPF、UIP、DIP、結節病、BOOP、LIP、組織細胞病等。其他其他ILDILD病因譜及分類病因譜及分類間質性肺疾病(ILD)一般被分為原因不明和原因已明兩大類。前者除結節病、結締組織病肺疾

5、病外，特發性肺纖維化(IPF)是較為常見的一種疾病。后者中有矽肺、外源性過敏性肺炎等。 病理分類病理分類傳統舊分類傳統舊分類IIPIIP分為：分為： 普通型間質型肺炎普通型間質型肺炎UIPUIP 脫屑型間質性肺炎脫屑型間質性肺炎DIPDIP 閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BIPBIP或或BOOPBOOP） 淋巴樣間質性肺炎（淋巴樣間質性肺炎（LIPLIP）-免疫有關的淋巴增殖免疫有關的淋巴增殖性性 疾病疾病 巨噬細胞型間質性肺炎（巨噬細胞型間質性肺炎（GIPGIP）-重金屬有關重金屬有關 影像影像-病理病理-臨床診斷臨床診斷 特發性肺纖維化特發性肺纖維化/隱源性纖

6、維性肺泡炎隱源性纖維性肺泡炎UIP/IPF 急性間質性肺炎急性間質性肺炎AIP 脫屑性間質性肺炎脫屑性間質性肺炎 DIP 呼吸性細支氣管炎間質性肺疾病呼吸性細支氣管炎間質性肺疾病RBILD 非特異性間質性肺炎非特異性間質性肺炎 NSIP 淋巴性間質性肺炎淋巴性間質性肺炎 LIP 隱源性機化性肺炎隱源性機化性肺炎 BOOP/COP2002年年ERS/ATS新分類新分類IIP：組織學類型組織學類型尋常型間質性肺炎尋常型間質性肺炎彌漫性肺泡損傷彌漫性肺泡損傷脫屑性間質性肺炎脫屑性間質性肺炎呼吸性細支氣管炎呼吸性細支氣管炎非特異性間質性肺炎非特異性間質性肺炎淋巴性間質性肺炎淋巴性間質性肺炎機化性肺炎機

7、化性肺炎ILD已知病因(環境 IIPS 肉芽腫類(結節病等) 其他(LAM/PLCH等)/藥物/膠原血管病等) IPF 非IPFDIP RBILDAIP COPNSIP LIP2000年年ATS和和ERS認為認為IPF（歐洲稱隱源性纖維性肺泡炎（歐洲稱隱源性纖維性肺泡炎cryptogenic fibrosing alveolitis,CFA)僅指原僅指原因不明的病理學形態為因不明的病理學形態為 尋常型間質性肺炎尋常型間質性肺炎（UIP），即），即IPF或或CFA病理形態等同于病理形態等同于UIP。診診 斷斷（掌握）（掌握）病史：病史：職業，用藥史，發病經過，伴隨癥狀，治療經過職業，用藥史，發病

8、經過，伴隨癥狀，治療經過肺部影像學肺部影像學： 結節狀，網狀，線（網）狀結節狀，網狀，線（網）狀 彌漫磨砂玻璃，囊性改變，蜂窩肺彌漫磨砂玻璃，囊性改變，蜂窩肺 HRCTHRCT早期改變易發現，蜂窩肺典型早期改變易發現，蜂窩肺典型肺功能肺功能： 限制性，限制性，DLCODLCO，低氧血癥，低碳酸血癥，低氧血癥，低碳酸血癥支氣管肺泡灌洗支氣管肺泡灌洗： 細胞比例，病原菌，腫瘤細胞細胞比例，病原菌，腫瘤細胞 具有排除性意義具有排除性意義彌漫性肺間質疾病的診斷思路彌漫性肺間質疾病的診斷思路ILD病史職業性？（吸入性）風濕病病因不明藥物性其他檢查影像學線索病因仍不明BALF特點明確證實實驗室線索IIPI

9、IPIPF/UIP DIP RBILD AIP NSIP COP LIP 肺活檢 ILD ILD影像學征象影像學征象應拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(HRCT)。主要征象：v磨玻璃影：為模糊的密度增高影，反映肺泡滲出，浸潤、為病變早期或急性階段，屬可逆性改變。v網狀影：雙肺底部網狀形、提示間質水腫或纖維化，隨病情發展，出現粗網狀影，至病變晚期可出現環狀條紋影。v結節影：結節大小、形狀和邊緣可各不相同，為肺內肉芽腫和肺血管炎。v網狀結節影v大片彌漫性或節段性浸潤和實變多見于嗜酸性肺炎和Boop等。男性67歲，特發性間質纖維化，顯示雙肺中下葉細網格狀影。 女性32歲，結節病，顯示為間質性網

10、結影，分布于中軸支氣管血管束、小葉核心和周圍間質，肺血管影模糊或不規則。女性51歲，肺泡蛋白沉積癥，雙肺地圖樣分布的大片狀碎石路樣陰影 女性42歲，外源性過敏性肺泡炎，顯示為肺泡性結節影，邊緣模糊，彌漫分布，肺血管影清晰 肺功能檢查肺功能檢查肺功能以限制性通氣功能障礙為主，肺活量減少，殘氣量隨病情進展而減少，隨之肺容量也減少。最明顯改變為一秒率(FEVI/FVC%)出現高值，如已達90%對支持ILD診斷最可靠。殘氣量降低情況下發生MEFV(最大呼吸流速容量曲線)為最大峰值和V50、V25增大對ILD診斷也有用。彌散功能障礙： DLCODLCO動態觀察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、P

11、aCO2的變化對ILD預后有意義。影響生存率的指標：VC在80%以下、FEV1.0% 90%以上、DLco 50%以下及PaO2在60mmHg以下。支氣管肺泡灌洗液（支氣管肺泡灌洗液（BAL）BAL對某些種類的ILD診斷有意義。對病因不明的許多ILD診斷意義不大。但BALF中淋巴細胞增多者，預期對糖皮質激素有良好反應；而PMN、EOS顯著增多者單純激素療效不佳。肺泡灌洗液細胞計數：非吸煙健康者肺泡灌洗液細胞計數：非吸煙健康者細胞總數：細胞總數：51051010106 6個個/ /mlml，巨噬細胞巨噬細胞8590%8590%，淋巴細胞淋巴細胞1015%1015%，中性及嗜酸性占中性及嗜酸性占1

12、%1%以下以下 分類：分類：中性粒細胞型中性粒細胞型： 中性粒細胞中性粒細胞 ，巨噬細胞稍，巨噬細胞稍 IPF、家族性肺纖維化，膠原血管病伴肺間質病變、家族性肺纖維化，膠原血管病伴肺間質病變、石棉肺、組織細胞增多石棉肺、組織細胞增多癥癥X淋巴細胞型淋巴細胞型：淋巴細胞淋巴細胞 ，巨噬細胞稍，巨噬細胞稍 肺結節病，過敏性肺炎，鈹中毒，肺泡蛋白沉積肺結節病，過敏性肺炎，鈹中毒，肺泡蛋白沉積癥，藥物性肺病癥，藥物性肺病 肺活檢肺活檢 BALF TBLB 有一定排除意義有一定排除意義開胸肺活檢開胸肺活檢OLB 進一步確診進一步確診胸腔鏡肺活檢胸腔鏡肺活檢TGLB肺間質疾病具有下列特征應考慮肺間質疾病具

13、有下列特征應考慮開胸肺活檢開胸肺活檢相對年輕者相對年輕者6565歲歲發熱、體重發熱、體重 、盜汗、咯血者、盜汗、咯血者有明確肺間質病家族史有明確肺間質病家族史外周血管炎的相關癥狀，體征外周血管炎的相關癥狀，體征氣胸病史氣胸病史( (尤其是反復發作者尤其是反復發作者) )非典型的非典型的IPFIPF放射學特征放射學特征難以解釋的胸外表現難以解釋的胸外表現迅速進展的病變迅速進展的病變X X線影像長期穩定的肺間質病者，出現病情迅速線影像長期穩定的肺間質病者，出現病情迅速惡化和惡化和/ /或新癥狀伴胸片出現新的異常或新癥狀伴胸片出現新的異常 協和醫院許文兵對協和醫院許文兵對24例肺間質疾病的開胸活檢回

14、顧性分析結果例肺間質疾病的開胸活檢回顧性分析結果UIP 7例例DPB2例例BOOP 3例例急性間質肺炎急性間質肺炎1例例結節病結節病 3例例機化性肺炎機化性肺炎1例例肺結核血行播散肺結核血行播散 2例例 雙肺炎性結節雙肺炎性結節 1例例RBILD 1例例多發性肺膿腫多發性肺膿腫1例例肺組織細胞增生癥肺組織細胞增生癥X 1例例 高分化肺癌高分化肺癌1例例結論：結論：開胸肺活檢作為一種診斷方法，能獲得足夠肺組織，具有很高開胸肺活檢作為一種診斷方法，能獲得足夠肺組織，具有很高的敏感性和特異性，能明確病變的部位和程度。對常規和纖支鏡未能的敏感性和特異性，能明確病變的部位和程度。對常規和纖支鏡未能確診的

15、病例，尤其是一些罕見病和不典型病例具有較大的價值。確診的病例，尤其是一些罕見病和不典型病例具有較大的價值。病人是否需要組織學檢查？病人是否需要組織學檢查？當患者的當患者的HRCTHRCT表現呈明顯的網格樣變，甚至峰表現呈明顯的網格樣變，甚至峰窩樣變時，結合適當的臨床表現足以診斷窩樣變時，結合適當的臨床表現足以診斷UIPUIP，這種肺活檢對病人臨床治療無實際價值。這種肺活檢對病人臨床治療無實際價值。年輕患者，臨床和影像學表現均非典型年輕患者，臨床和影像學表現均非典型UIPUIP時，時，考慮長期使用有潛在細胞毒性藥物的利弊，應考慮長期使用有潛在細胞毒性藥物的利弊，應爭取獲得組織學證據。爭取獲得組織

16、學證據。特特 發發 性性 纖纖 維維 化化（idiopathic pulmonary fibrosis , IPF）特發性肺間質纖維化特發性肺間質纖維化( (IPF)IPF)idiopathic pulmonary fibrosis , IPF:idiopathic pulmonary fibrosis , IPF:指特指特發性間質性肺炎（發性間質性肺炎（IIPIIP）中病理表現為普通型）中病理表現為普通型間質性肺炎的一種類型，是間質性肺炎的一種類型，是IIPIIP中最常見的，中最常見的，病變局限于肺部，引起彌漫性肺纖維化，導致病變局限于肺部，引起彌漫性肺纖維化，導致肺功能損害和呼吸困難。肺功

17、能損害和呼吸困難。本病雖較少見，但臨床時有發現，臨床診斷有一定難度。其病因未明，目前認為遺傳、感染(病毒感染)和免疫功能異常可能起一定致病作用。發病機制 慢性炎癥機制是IPF發病基礎。但炎癥和免疫效應性細胞究竟是怎樣損傷肺實質細胞，導致結締組織成分增生，最終引致肺纖維化仍未清楚。IPF發病進程可概括為肺泡炎、肺實質損傷和修復(或纖維化)三個重要環節。 一、肺泡炎一、肺泡炎 Am被激活：釋放多種酶類、細胞因子、補體成分等啟動或維持炎癥過程。釋放中性粒細胞氧化物質如LTB4、IL、血小板衍生生長因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)等吸引粒細胞進入肺泡腔加重肺泡炎癥。Am與粒細胞一起可釋放毒性

18、氧化物，氧自由基是肺實質尤其是上皮細胞的強損傷物質。Am還有直接釋放許多間質細胞的生長因子和纖維連接素(FN)、PDGF和胰島素樣生長因子。 除此外，中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞等都參與肺泡炎的發生。某些抗原類物質直接刺激，引起一系列免疫病理反應，一系列炎癥、損傷作用發生。肺泡炎發生有許多細胞參加，其中肺泡巨噬細胞(AM)起關鍵作用。 二、肺損傷二、肺損傷彌慢性肺間質炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發病中的重要環節1.毒性化合物是主要的致損傷物質。中性粒細胞和巨噬細胞均釋放而直接破壞肺組織2.蛋白酶類 中性粒細胞來源的膠原酶和其它蛋白溶解酶也能直接破壞肺組織3.細胞毒性

19、T細胞(CD+8)可能參與4.細胞粘附因子（或稱結合素）的作用： Am表面的2結合素和ICAM間相互作用可使粒細胞粘附于內皮細胞表面，從而穿過血管內皮細胞層到達炎癥病變區域，同時損傷內皮細胞功能，引起內皮通透性改變。三、修復和纖維化三、修復和纖維化與肺損傷同時，復雜的修復過程也在進行，包括間質細胞增殖、基質成分生成增多，膠原代謝異常、肺纖維化過程持續進展，以蜂窩肺告終。 綜上所述，可假設在某種持續存在的抗原性物質刺激下，肺內淋巴細胞聚集，免疫球蛋白產生，在某些細胞因子如-干擾素的作用下，同時還有免疫復合物一起使Am激活，活化的Am趨化白細胞形成肺泡炎，造成結締組織和上皮、內皮細胞的廣泛損傷。在

20、Am釋放生長因子的作用下，成纖維細胞增殖的成分不能拮抗，FB持續復制，纖維化不斷進展。伴有平滑肌細胞的增殖，肺內血管也被累及。正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。炎癥細胞炎癥細胞 實質細胞實質細胞肺纖維化肺纖維化O2 OH H2O2嗜酸性細胞肥大細胞巨噬細胞淋巴細胞上皮細胞內皮細胞成纖維細胞 IL-4 IL-4 FGF-2 TGF TNF IL-1 PDGF IGF-4 HB-EGF TGF- IL-4 IFNET-1 PDGF TGF TGF ET-1 PGE2FGFD 成纖維細胞生長因子成纖維細胞生長因子TGF 轉移生長因子轉移生長因子IGF-1 胰島素生長因子胰島素生

21、長因子HB-EGF 肝素結合表皮樣生長因子肝素結合表皮樣生長因子 IFN 干擾素干擾素PGE 前列腺素前列腺素E2ET-1內皮素內皮素-1 病病 理理同一視野內可看到各階段的病理變化，同一視野內可看到各階段的病理變化，肺泡炎，肺泡結構紊亂和蜂窩肺肺泡炎，肺泡結構紊亂和蜂窩肺。o模型組14天呈3級肺泡炎，肺泡隔明顯增寬，炎性細胞浸潤，以巨噬細胞為主，部分肺泡斷裂、融合、閉塞，肺泡結構破壞明顯（HE，400）o模型組28天肺泡閉塞、融合，肺間質膠原沉積明顯，呈3級纖維化表現（HE，400） 臨床表現臨床表現1. 癥狀：各年齡組均可罹病，以40-70歲較多v進行性加重的呼吸困難最主要癥狀，約占84-

22、100%，一般進入呼吸功能不全，影響活動多在1-3年，少數年長者也能保持多年相對穩定不變。v刺激性干咳、合并細菌感染時有咳痰v乏力、厭食、消瘦等，發熱較少見，有時有關節疼痛，但出現胸痛較少2. 體征：v 安靜時呼吸頻率稍增加，稍活動即出現明顯氣短。晚期安靜時，甚至吸氧情況下仍感明顯呼吸困難。半數病人吸氣時雙肺底可聞及連續、高調濕性羅音(velcro羅音)。v 重癥者發紺、低血癥、至終末期才合并高碳酸血癥v 杵狀指趾常見(64-90%)，但不伴有肺性骨關節病。 1.胸部X線：v早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性病變，隨病情進展，肺野內出現線性條狀紋理，如細網格樣，稱網狀陰影，在

23、網狀陰影上同時出現多數15mm大小結節，則為網狀結節狀陰影。v病情晚期肺體積因纖維化而縮小，纖維條索影間可見環形小囊性透亮區稱蜂窩肺，為纖維化伴終末細支氣管擴張成腔所致。v95%以上的肺間質病變可經胸部平片發現，50歲2. 隱襲起病或無法解釋的呼吸困難3. 病程3個月4.雙肺聽到吸氣性帛裂音(velcro羅音)臨床符合以上4條主要標準和3次要標準可考慮診斷IFP確診確診-外科手術活檢外科手術活檢 治療治療一、一般IPF患者中僅15-50%有較好反應 1. 腎上腺皮質激素：Prednison 1-1.5mg/kg/d。維持3個月，減至0.5mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。 2. 環磷酰胺

24、：1-2mg/kg/d(不超過200mg/d)口服，或200mg 一周2次或 1000mg一周一次，靜滴。 3. 硫唑嘌呤：3mg/kg/d 4. 氨甲嘌呤：可用100mg每周一次口服方案 5.D-青霉胺：先予125-250mg/d，如無反應漸加至75-100mg/d 6. 秋水仙堿二、肺移植三、對癥治療：氧療目前主要治療措施為腎上腺皮質激素和免疫抑制劑，對炎癥滲出病變有一定效果。確立診斷、判定病癥活動進展強的松11.5mg/kgd，口服3個月如惡化繼續強的松同時環磷酰胺12mg/kgd口服3個月如進步或穩定逐漸減至0.5mg/kgd，3個月如進步或穩定逐漸減至0.25mg/kgd ，持續約一

25、年如惡化增加劑量至1mg/kgd或再加環磷酰胺12mg/ kgd 3個月繼續環磷酰胺漸減強的松至0.5mg/kg d 3個月如惡化如惡化如改善或穩定此后靜脈給甲強龍+環磷酰胺35天排除其它疾病合并可能考慮肺移植如改善或穩定繼續環磷酰胺漸減強的松至0.25 mg/kgd 一年 治療新進展治療新進展目前認為肺內炎癥效應細胞釋放的因子、炎性介質刺激肺內成纖維細胞增殖，膠原和細胞外基質合成增多、沉積，導致肺泡壁及間質發生纖維化。因此，抗細胞因子作用的細胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細胞及過度分泌膠原的抗纖維化藥物是治療肺纖維化的新途徑。1. 1. 秋水仙堿秋水仙堿 具抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和

26、纖維粘連蛋白和膠原的合成，可使多種酶恢復正常。 有作者統計23例患者，使用后22%臨床和肺功能改善，39%病情穩定無發展。 秋水仙堿劑量 0.6g/d，病人耐受性良好。2 2、紅霉素、紅霉素 具抗炎和免疫調節作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內聚集，減少其反應性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達到治療肺纖維化目的。一般主張紅霉素用小劑量(0.25g/d)口服。 北醫大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響：北醫大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響： 28只 BLM致肺纖維化 大鼠35只 7只健康對照組 結果：1. BLM組 1wk肺泡炎 4周肺間質纖維化 EM組 1wk肺泡炎 4周肺纖維化較對照組輕

27、2. 肺組織膠原蛋白測定 EM治療4WK流腺源蛋白合成較對照組少 3. AM TNF：EM治療組TNF mRNA表達 (53.8%)高于對照組(41.7%) 提示：EM能抑制PNM對趨化因子的反應，抑制PNM在肺上皮細胞的粘附，減少PNM肺泡內聚集，因而減輕肺損傷的發生。關于EM對AM TNF表達的影響目前仍有不同看法，有待研究。14只 EM治療組14只 治療對照組 3 3、細胞因子拮抗劑、細胞因子拮抗劑目前主要集中在AM所釋放的細胞因子上，如TGF-，TNF，PDGF、胰島素樣生長因子(IGF-1)、IL1和IL8等。中國醫大趙亞濱等通過實驗將肺AM培養上清液與成纖維細胞株共同孵育，并加入不

28、同劑量TGF-1單克隆抗體，用3H胸腺嘧啶摻入法觀察成纖維細胞增殖及膠原合成的影響。結果：抗TGF-1單克隆抗體能抑制AM條件上清液引起的FB增殖，在一定劑量范圍內（10g/ml）呈劑量-效應關系。抑制作用在10g/ml時達到最大并使FB培養上清IV型膠原合成減少32%。結論：提示抗TGF-1單克隆抗體的應用可能為肺纖維化的治療提供潛在的新途徑。4. 抗氧化劑對肺纖維化治療作用 目前認為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機制之一，IPF中AM及PMN釋放大量活性氧自由基。 體內抗氧化劑包括酶類和非酶類氧自由基。 酶類抗氧化劑有超氧化物岐化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GS

29、H-PX)及輔酶等。 非酶類抗氧化劑有胡蘿卜素類、抗壞血酸、含硫化物如N-乙酰半胱胺酸(N-acetylcystein，NAC)及植物類化合物。5. 血漿置換、肺移植：是IPF終末期患者治療方法之一。 N-acetylcystein, NAC 60年代起本藥作為化痰藥被廣泛應用于臨床，近年來NAC用作抗氧化劑已逐步被重視，NAC經去乙酰化形成半胱氨酸，而半胱氨酸正是細胞合成GSH的前體，在體內轉化為GSH，還原型谷胱甘肽(GSH)及其還原酶構成肺內主要抗氧化系統。通過穩定性保護機制對肺損傷具有治療保護作用。 NAC用于干預肺纖維化治療一般推薦劑量600mg 3次/d，口服，可明顯提高肺內NAC

30、水平。GSHGSH過氧化酶過氧化酶GSH過氧化酶過氧化酶G6PD6GPD6磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖O2 H2O2 SODFe+ 離子離子OH 氫氧自由基氫氧自由基HOCL低氯酸低氯酸-中國醫大通過實驗觀察幾種治療對大鼠肺氧化中國醫大通過實驗觀察幾種治療對大鼠肺氧化-還原狀態的干預作用還原狀態的干預作用 1.BLM組 25只 2.NAC處理組 25只大鼠125只 3.EM處理組 25只 4.NAC+EM處理組 25只 5.鹽水對照組 25只NS 0.20.3cc NS 0.20.3cc 分別測各組 BALF GSH和MDA 肺組織 HYP（羥脯氨酸）結果：結果： BALF GSH：NAC能顯著提高B

31、ALF中GSH水平，并使其保持在較高水平，EM對其無明顯影響，NAC+EM則可明顯提高GSH水平。 BALF MDA：NAC能顯著降低BALF中MDA水平，7天即可使BALF MDA水平恢復正常，EM對BALF中MDA無顯著影響，NAC+EM與單獨用NAC相似。 肺組織HYP：NAC組肺組織HYP的變化趨勢與BLM組相同，但HYP水平略高于BLM組，但兩組間無顯著差異，單用EM及EM+NAC可顯著減少肺臟HYP含量。氣管內注入BLM5mg/kg溶于分別于分別于1,3,7,14,28天處天處死動物死動物IFIGENIA-大劑量NAC對特發性肺纖維化的治療作用 (Demedts M 2000)雙盲

32、、隨機、對照 病人 150名 18-75歲(IPF，除外其它間質性肺疾病)標準用藥: 1. 強的松 0.5mg/kg.d在第4-6個月漸減至10mg/d 以后維持至12個月 2. 硫唑嘌呤 2mg/kg/dNAC用藥: 600mg tid (或安慰劑)指標: 胸片、HRCT、肺功能(彌散功能)、運動實驗、肺泡灌洗液、生活質量(QoL)、臨床-影相-生理功能綜合評分(CRP score)在氧化在氧化/ /抗氧化反應過程中大量抗氧化劑抗氧化反應過程中大量抗氧化劑( (包括包括GSH)GSH)被消耗，肺通過損失被消耗，肺通過損失GSHGSH氧化損傷而保護自身。氧化損傷而保護自身。NACNAC可直接與

33、可直接與H H2 2O O2 2、OHOH和和HoclHocl作用，使其失去毒性，作用，使其失去毒性，因此提高機體組織內因此提高機體組織內GSHGSH濃度，改善細胞氧化濃度，改善細胞氧化- -還還原狀態是減輕氧自由基引起肺損傷的關鍵所在。原狀態是減輕氧自由基引起肺損傷的關鍵所在。推測在肺泡炎階段，推測在肺泡炎階段，NACNAC對清除氧自由基保護肺臟、對清除氧自由基保護肺臟、防止膠原沉積有一定作用。防止膠原沉積有一定作用。 結結 論論在常規免疫治療基礎上給予NAC(600mg tid)三個月，可改善IFP肺內抗氧化功能(GSH、Metco)并改善了肺功能(肺容積及彌散)，因而大劑量NAC可作為I

34、FP的輔助治療手段。實驗也證明川芎嗪、丹參可減少前膠原1(I)PCmRNA的表達，對肺纖維化有一定的治療作用；抗白細胞粘附分子即白細胞分化抗原（CD11B、CD18、CD54）的單克隆抗體、可抑制成纖維細胞增殖和膠原分泌，可能在肺纖維化的治療中具有潛在的應用價值。這些抗體的聯合應用較單獨使用的抑制作用更明顯。預預 后后IPF病因未明，治療措施尚未能改變其自然病程及轉歸。少數患者可自然緩解或病情持續穩定。大多數患者存活時間在3-5年之內。復習題有關特發性肺間質纖維化，不正確的是A 起病隱匿，B 逐漸加重的勞力性呼吸困難C 肺功能主要表現為限制性通氣功能障礙D 嚴重時發展為I型呼吸衰竭E 激素治療

35、效果好結結 節節 病病( Sarcoidosis )概概 述述多系統器官受累的肉芽腫性疾病；多系統器官受累的肉芽腫性疾病；常侵犯肺，雙側肺門淋巴結，其次皮膚，眼；常侵犯肺，雙側肺門淋巴結，其次皮膚，眼；自限性疾病；自限性疾病；預后良好預后良好 病病 理理 （組織形態學無特異性）（組織形態學無特異性） 上皮樣細胞的聚集，無干酪病變上皮樣細胞的聚集，無干酪病變 單核細胞，巨噬細胞淋巴細胞浸潤的肺泡炎單核細胞，巨噬細胞淋巴細胞浸潤的肺泡炎 成纖維細胞膠原化，玻璃改變成纖維細胞膠原化，玻璃改變 非特異纖維化非特異纖維化臨臨 床床 表表 現現（熟悉）（熟悉）與累及的臟器有關與累及的臟器有關胸內結節病胸內

36、結節病：早期無明顯癥狀，體征，后期肺間質纖維化。早期無明顯癥狀，體征，后期肺間質纖維化。皮膚皮膚：多種形態：多種形態：結節性紅斑常見結節性紅斑常見。眼部眼部：虹膜睫狀體炎，角膜結膜炎，急性色素層炎。虹膜睫狀體炎，角膜結膜炎，急性色素層炎。肝脾大肝脾大：肝功能受損肝功能受損。關節；骨骼；肌肉；神經系統；心肌關節；骨骼；肌肉；神經系統；心肌。鈣代謝鈣代謝血血Ca2+，尿，尿Ca2+實實 驗驗 室室血液血液：無特異無特異WBC ，Hb ，ESR ，球蛋白，球蛋白 SACE診斷參考意義診斷參考意義 IL-2R，SIL-2R較重要意義較重要意義 1-AT，SL，2-MG，ADA，Fn參考。參考。PPD ：+ -我國陽性率為我國陽性率為1228%Kveim 試驗試驗：活體組織檢查活體組織檢查：皮膚，淋巴結，肌肉。皮膚，淋巴結，肌肉。 支氣管鏡肺泡灌洗支氣管鏡肺泡灌洗： CD4+ ，CD4+/CD8+ IgG, IgA 淋巴細胞淋巴細胞/效應